Quelles sont les indications des anti-TNF

dans la maladie de Crohn en 2014 ?

Pr Marc-André BIGARD (CHU de Nancy)

Symposium Abbvie Alger

13 décembre 2014

Pourquoi prescrire un anti-TNF

dans la maladie de Crohn?

Classe thérapeutique Induction rémission Maintien rémission

5-ASA - -

Corticoïdes + - Immunosuppresseurs - + Anti-TNF + +

Méta-analyse Stidham RW et al.

APT 2014;39:1349-62

• 506 études screenées, 10 études retenues

• 1771 patients en induction, 1690 en

maintien sous infliximab, adalimumab ou

certolizumab vs placebo

RR induction rémission: 1,66 (1,17-2,36)

RR induction réponse: 1,43 (1,17-1,73)

RR maintien rémission: 1,78 (1,51-2,09)

RR maintien réponse: 1,68 (1,46-1,93)

Méta-analyse Stidham RW et al.

APT 2014;39:1349-62

• Pas de différence d’efficacité entre

infliximab et adalimumab pour induction ou

pour maintien de rémission ou réponse

• Une étude face à face IFX vs ADA

nécessiterait 4780 malades pour l’essai

d’induction de rémission et 3076 malades

pour l’essai de maintien

Objectifs pédagogiques

• Connaître les indications d’un traitement

précoce par anti-TNF à la phase inaugurale de

la maladie de Crohn

• Connaître les critères d’échec dune

corticothérapie, d’une thérapie

immunosuppressive devant conduire à un

traitement par anti-TNF

• Connaître les manifestations extra-digestives

pouvant justifier un traitement par anti-TNF

Anti-TNF MC

fistulisante

MC luminale RCH

Infliximab

(Rémicade) + + +

Adalimumab

(Humira) + +

Golimumab

(Symponi) +

A.M.M. en France

AMM européennes de

l’adalimumab et de l’infliximab

• Maladie de Crohn (MC) :Traitement de la

maladie de Crohn active modérée à

sévère, chez les patients adultes qui n'ont

pas répondu malgré un traitement

approprié et bien conduit par un corticoïde

et/ou un immunosuppresseur; ou chez

lesquels ce traitement est contre-indiqué

ou mal toléré

Pas de lésion endoscopique, pas d’effet !

Colombel JF et al. New engl J Med 2010;362:1383-95

Qu’est-ce qu’une réponse inadéquate à

un traitement conventionnel: les

corticoïdes

• Dose et durée à prendre en compte:

• 40 mg par jour de prednisolone (oral)

– 2-4 semaines dans la MC

Papay et al. JCC 2013

Qu’est-ce qu’une réponse inadéquate à

un traitement conventionnel: les

immunosuppresseurs

• Dose et durée à prendre en compte:

• ≥ 2,5 mg/kg/j pour azathioprine

– intérêt 6-TGN ?

• 25 mg par semaine pour méthotrexate

• 3-6 mois

Papay et al. JCC 2013

Traiter au-delà des symptômes pour

cicatriser la muqueuse dans les MICI

• Taux de réponse/rémission plus élevés

• Taux de rechute plus bas

• Moins d’hospitalisations

• Moins de destruction de la paroi intestinale (fistules)

• Moindre recours à la chirurgie

• Diminution du risque de cancer colorectal

Peyrin-Biroulet et al. JCC 2011

La maladie de Crohn, une maladie

destructrice et invalidante

Azathioprine dans la maladie de Crohn

précoce: que conclure ?

Rémission profonde à 6 mois dans

l’essai SONIC**

AZA

(n=54)

IFX

(n=62)

IFX + AZA

(n=72)

P-value*

IFX + AZA

vs. AZA

P-value*

IFX vs.

AZA

P-value*

IFX + AZA

vs. IFX

CR

(N=188)

57.4%

(31/54)

75.8%

(47/62)

80.6%

(58/72) 0.006 0.047 0.534

CR + MH

(N=188)

20.4%

(11/54)

32.3%

(20/62)

56.9%

(41/72) <0.001 0.207 0.005

MH + CRPnorm

(N=118)

19.4%

(6/31)

30.2%

(13/43)

56.8%

(25/44) 0.002 0.419 0.017

CR + CRPnorm

(N=118)

29.0%

(9/31)

51.2%

(22/43)

63.6%

(28/44) 0.005 0.094 0.282

CR + MH +

CRPnorm

(N=118)

12.9%

(4/31)

25.6%

(11/43)

52.3%

(23/44) <0.001 0.245 0.015

*Fisher exact test (two-tailed)

**This analysis takes into account CR. Please note, however, that the primary endpoint of SONIC was

corticosteroid-free clinical remission at Week 26.

SONIC

Cibler les patients avec des facteurs de mauvais

pronostic

Zallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 Lésions endoscopiques sévères

Les manifestations extra-intestinales

contribuent au poids de la maladie et sont

fréquentes

Pyoderma gangrenosum

• 36 patients traités par infliximab et/ou

adalimumab pour un pyoderma

gangrenosum compliquant une MICI

• Taux de réponse clinique = 92 % (33/36)

Anti-TNF en remplacement des corticoïdes

et de la ciclosporine ?

Agarwal et al. APT 2013

Disparition d’au moins une

manifestation extra-intestinale

était notée dans 79 % des cas

Disparition complète de

l’ensemble des manifestations

extra-intestinales dans un cas

sur deux

5 points forts

• Les anti-TNF doivent être débutés en première ligne en cas de facteurs de

mauvais pronostic, de destruction de la paroi intestinale, de fistule ou abcès

ano-périnéal et/ou de forme sévère de maladie de Crohn

• La place du traitement précoce par l’azathioprine dans la maladie de Crohn

reste débattue ; il peut être tenté en cas de forme modérée, non compliquée

• Les anti-TNF sont le traitement de première ligne de la RCH cortico-

résistante et sont de plus en plus souvent utilisés en cas de

corticodépendance

• En cas d’échec (persistance de signes objectifs d’inflammation) des

corticoïdes et/ou des immunosuppresseurs, la règle est une escalade

thérapeutique rapide avec un recours fréquent aux anti-TNF

• Les manifestations extra-intestinales telles que le pyoderma gangrenosum

sont une nouvelle indication des anti-TNF dans les MICI

Echec au traitement bien conduit de la

maladie de Crohn par anti-TNF: quelle

attitude en pratique ?

Pr Marc-André BIGARD (CHU de Nancy)

Symposium Abbvie Alger

13 décembre 2014

Objectifs pédagogiques

• Connaître les limites des traitements par anti-

TNF dans la maladie de Crohn

• Savoir reconnaître une perte de réponse au

cours d’un traitement par anti-TNF et connaître

les pièges dans l’interprétation d’une perte

d’efficacité

• Savoir optimiser un traitement anti-TNF

• Connaître les options thérapeutiques en cas de

perte de réponse ou d’intolérance à un

traitement anti-TNF

Les limites des traitements par anti-TNF

dans la maladie de Crohn

• Environ 1/3 des patients n’ont pas de réponse primaire

et 2/3 n’ont pas de rémission de leur maladie

• Dans les essais contrôlés, environ 50% des malades

sont en perte de réponse après 1 an de traitement

• L’optimisation thérapeutique avec augmentation de la

posologie ou raccourcissement de l’intervalle permet de

retrouver une réponse dans 50 à 90% des cas

• Dans la littérature, la perte annuelle de réponse malgré

une optimisation est de 13% pour l’infliximab et de 20%

pour l’adalimumab

Savoir reconnaître une perte de réponse au

cours d’un traitement par anti-TNF et

connaître les pièges dans l’interprétation

d’une perte d’efficacité

Que faire en pratique en cas de perte

de réponse?

• Vérifier que la patient reçoit les injections!

• Vérifier l’activité de la maladie:

- Présentation clinique

- Marqueurs biologiques d’inflammation:

PCR, calprotectine fécale

- Endoscopie

- Imagerie

Que faire en pratique en cas de perte

de réponse?

• Des pièges à éviter

- Inflammation non liée au Crohn:

Infections: Clostridium difficile

Autre origine: vascularite, ischémie

- Complications

Sténoses, fistules/abcès

Cancers

-Autres: SII, intolérance médicamenteuse

(réactions à la perfusion, psoriasis)

Savoir optimiser un traitement

par anti-TNF

Connaître les options thérapeutiques

en cas de perte de réponse ou

d’intolérance à un traitement par anti-

TNF

Reprendre tout le dossier!

Passer en revue les options thérapeutiques:

• Chirurgie (résections segmentaires,

stricturoplasties)

• Corticothérapie courte

• Immunosuppresseurs

• Changement d’anti-TNF ou de biothérapie

(védolizumab, ustékinumab)

Physiopathologie des échecs

des anti-TNF • Cause pharmacocinétique: clairance

augmentée des anticorps monoclonaux

- Clairance immune (immunogénicité)

- Clairance non immune:

Charge inflammatoire

Exsudation digestive (colite aiguë grave)

• Cause immunologique: autres voies de

l’inflammation que le TNF

Utilisation des dosages des médicaments et

de leurs anticorps

Cas de l’infliximab

Anticorps

négatifs

Anticorps

permanents et

élevés

Anticorps bas

ou transitoires

TRI sous-

thérapeutiques

Optimisation IFX Switch vers

ADA

Optimisation ou

switch

TRI supra-

thérapeutiques

Changement de

classe

Changement

de classe

Changement de

classe

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Algorithme décisionnel en cas de perte

de réponse à l’adalumumab fondé sur

la pharmacocinétique

• Méthode

– Étude prospective monocentrique, patients (n = 82) sous adalimumab (ADA)

– Dosage adalimumabémie et anti-corps anti-adalimumab (AAA) lors de la rechute

– Optimisation à 40 mg/sem. pendant 4 mois puis switch vers l’infliximab (IFX)

en l’absence de réponse

• Résultats

51

➜ Les dosages sanguins de l’adalimumab semblent utiles en pratique

quotidienne

UEGW 2014 - D’après Roblin X et al., abstr. OP368, actualisé

Rechute sous ADA 40 mg/2 sem.

Adalimumabémie > 4,9 μg/mL

Switch vers une autre classe thérapeutique car non réponse

le plus souvent après optimisation de l’ADA

Adalimumabémie < 4,9 μg/mL AAA < 10 ng/mL

Optimisation ADA 40 mg/sem.

Adalimumabémie < 4,9 μg/mL AAA > 10 ng/mL

Switch vers l’infliximab

65 % des patients répondeurs

à 6 mois

80 % des patients répondeurs

à 6 mois

Utilisation des dosages des médicaments et

de leurs anticorps

Cas de l’adalimumab

Adalimumab bas

sans anticorps

Adalimumab bas

avec anticorps

Adalimumab

élevé

Optimisation ADA Switch infliximab Changement de

classe