Comment gérer une résistance aux anti-TNF-alpha

Pr Bruno Bonaz

Clinique Universitaire d’Hépato-GastroentérologieCHU de Grenoble, France

e-mail : BBonaz@chu-grenoble.fr

Vème journée des MICI du CHU de Marrakech sous l’égide de l’AGERT – 19 avril 2014

Mécanismes de la perte de réponse

Mécanismes non-inflammatoire

Syndrome de l’intestin irritableSténose fibreuseCancerIntolérance : lactose, fructose, glutenPullulation microbienne du grêle, diarrhée aux sels biliaires, amylose…

Mécanismes inflammatoire

Inflammation non-MICI - Infection- Colite ischémique- Vascularite

Inflammation MICI non-contrôlée (blocage inadéquate du TNF)- Perte activité anti-TNF par présence d’AC anti-drogue- Perte activité anti-TNF du à clairance non-immune da la drogue- Non-adhérence au traitement anti-TNF- Poussée TNF-médiée consommant l’anti-TNFInflammation MICI non-contrôlée (anti-TNF adéquate dans le sérum)- Exacerbation paradoxale par l’anti-TNF- Shift sur mécanisme non-TNF

Confirmation de l’activité inflammatoire de la MICI

• Biologie : – CRP

– Calprotectine fécale

• Imagerie : – IRM +++ : entéro-IRM, entéro-colo-IRM

– Echographie standard ou de contraste

– Scanner abdomino-pelvien

• Iléo-coloscopie : – Gold standard pour cicatrisation muqueuse, recherche de complications

(sténoses, fistules)

– Pas d’appréciation trans-pariétale (MC)

• Combinaison ++++

• Bonne corrélation de l’activité endoscopique avec CRP et calprotectine/lactofferine fécale mais pas avec CDAI chez patients avec MC (Jones J, 2008)

Jones J et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2008;6:1218–1224

Calprotectine fécale - SII - Crohn

Tibble J et al. Gut 2000; 47: 506-513

Fecal calprotectin is a surrogate marker for endoscopic lesions in IBD

Fecal calprotectin is a marker of inflammation in IBD. Since mucosal healing has become a goal of treatment in IBD we examined how reliably calprotectin levels reflect mucosal disease activity.Methods: In all, 126 IBD patients and 32 irritable bowel syndrome (IBS) patients needing colonoscopy delivered a sample of feces prior to the start of bowel cleansing. Besides collection of symptom scores and blood tests, experienced endoscopists recorded the Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) and the Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) in Crohn's disease (CD) patients and the Mayo endoscopic score in ulcerative colitis (UC) patients. Stool samples were shipped for central calprotectin PhiCal Assay (enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]). Correlation analysis was done with Pearson statistics.Results: The median (interquartile range [IQR]) fecal calprotectin levels were 175 (44-938) μg/g in CD, 465 (61-1128) μg/g in UC, and 54 (16-139) μg/g in IBS. Correlations were significant with endoscopic disease scores in both CD and in UC. Using ROC statistics, a cutoff value of 250 μg/g indicated the presence of large ulcers with a sensitivity of 60.4% and a specificity of 79.5% (positive predictive value [PPV] 78.4%, negative predictive value [NPV] 62.0%) in CD. Levels ≤ 250 μg/g predicted endoscopic remission (CDEIS ≤ 3) with 94.1% sensitivity and 62.2% specificity (PPV 48.5%, NPV 96.6%). In UC, a fecal calprotectin >250 μg/g gave a sensitivity of 71.0% and a specificity of 100.0% (PPV 100.0%, NPV 47.1%) for active mucosal disease activity (Mayo >0). Calprotectin levels significantly correlated with symptom scores in UC (r = 0.561, P < 0.001), but not in CD.Conclusions: Fecal calprotectin levels correlate significantly with endoscopic disease activity in IBD. The test appears useful in clinical practice for assessment of endoscopic activity and remission.

D’Haens G et al. Inflamm Bowel Disease 2012 Dec;18(12):2218-24

• Corrélation CRP et activité MC et rechute (Henriksen M, 2008)

• CRP élevée sous anti-TNF associée à l’absence de réponse et de cicatrisation (Jurgens M, 2011; Kiss LS, 2011)

• Endoscopie = gold standard pour apprécier inflammation, rechercher complications (sténose : responsable de symptômes en l’absence d’inflammation) et faire des biopsies

• Corrélation imagerie (IRM; MaRIA) et endoscopie (CDEIS) dans MC (Ordás I, 2014)

CRP et réponse à l’IFX

Jurgens M et al. CGH 2011; 9:412-427

Corrélation entre CDEIS et MaRIA

Ordás I et al. Gastroenterology 2014; 146:374-382

Non-réponse 1aire

• Pas de définition unanime de la non-réponse 1aire

• Ne pas parler de non-réponse 1aire avant 8-12 semaines (ALLEZ M, 2010)

• 10-20% non-réponse 1aire dans séries cliniques dans "vraie vie"

• Réponse 1aire dose-dépendante? Pas de différence entre 5 et 10 mg/kg dans ACT 1+2

• Facteurs prédisposant (Siegel CA, 2009; D’Haens GR, 2011) :– Durée de la maladie > 2 ans

– Élimination de la drogue, "drug binding" (fixation)

– Atteinte étendue du grêle

– Tabac

– CRP normale

– Mutations génétiques

Taux de non-réponse 1aire

Ben-Horin S et al. Autoimmunity Reviews 2014; 13: 24–30

Management de la non-réponse 1aire

• Arrêt du tabac avant début anti-TNF

• Y a-t ’il inflammation?

• Symptômes de causes non-inflammatoires incapables de répondre à anti-TNF

• Effet classe nécessitant switch sur un autre immunomodulateur ou autre anti-TNF peut-être efficace

• 50-60% des patients peuvent répondre à un autre anti-TNF après non réponse à un 1er ou 2ème anti-TNF (Allez M, 2010)

Les non répondeurs 1aires ont le plus souvent des taux d’IFX élevés

Ainsworth M et al. AJG 2008;103: 944-8

Perte fécale d’IFX et absence de réponse 1aire à IFX

• Hypothèse : perte d’IFX par voie digestive du fait de lésions sévères

• Recueil selles dans les 14 j après début de l’IFX, dosage IFX par Elisa

• Réponse clinique évaluée 3 mois après début IFX

• 9 MICI (3 MC, 6 RCH) : 5 RCH pancolique, 1 proctite, 2 MC Iléo-caecale, 1 MC colique avec IFX à 5 mg/kg à 0-2-6S.

• IFX mesuré dans les selles chez tous les patients, taux le plus élevé dans les 1er jours post-IFX

• Chez non-répondeurs (3/9) : IFX fécal significativement plus élevé (P= 0,024) que patients avec réponse clinique

Brandse JF et al. DDW 2013 (CO 157)

Est-ce que les non-répondeurs 1aires = problème pharmacocinétique?

• Probablement non pour la plupart des patients recevant dose d’induction standard

• Peut-être pour certains patients avec dose d’induction standard avec inflammation importante (RCH aigue sévère?)

• Peut-être pour patients sous ADA recevant des doses d’induction standard

Plus d’ADA plus grand succès d’induction

Watanabe M et al. JCC 2012; 6:160-173

Non-réponse 2aire

• Si la réponse clinique est de l’ordre de 60-70%, il y a un taux élevé de perte de réponse et de récidive de la maladie malgré le maintien du traitement (Gisbert JP, 2009; Rostholder P, 2012)

• Seulement 40% des patients sont en rémission ou maintiennent une réponse clinique à 1 an (Peyrin-Biroulet L, 2010)

– optimisation empirique de la dose d’IFX (de 5 à 10 mg/kg)

– et/ou raccourcissement des délais de perfusion (de 8S à 3-4S) - récupère 75% des patients

- risque de nouvelle perte d’efficacité dans 43%/année patient (par ATI)

- diminution dose possible chez 60%-70% (Schnitzler F, 2009)

• Les pourcentages de non-réponse 2aire ne sont pas différents entre les 3 anti-TNF

• "Switch" d’un anti-TNF, en cas d’échec, vers un autre (IFXADA), entraine une rémission soutenu dans 30% des cas environ :– réponse rapide (2-4 mois) dans 41-83% et

– rémission clinique à 12 mois de 19%-68% (Ma C, 2009)

Non-réponse 2aire

• Pas de définition consensuelle

• Eliminer – syndrome de l’intestin irritable : intérêt de la calprotectine fécale

– Infection

– Sténose fibreuse

– Diarrhée aux sels biliaires

– Pullulation microbienne du grêle

• Il a été suggéré que l’ADA et le CERTO offraient meilleure protection contre la perte de réponse par rapport à IFX

• En réalité, pas de différence significative entre ADA et IFX (Gisbert JP, 2009; Ben-Horin S, 2011; Billioud V, 2011)

• Anti-TNF programmé > épisodique (Lichteinstein GR, 2005; Colombel JF, 2007; Schnitzler F, 2009)

• Association anti-TNF + IS supérieure pour prévenir perte de réponse vs anti-TNF seul (Sokol H, 2010; van der Valk ME, 2012)

Faut-il associer un IS à un anti-TNF ?Méta-analyse des essais randomisés contrôlés par anti-TNF. Efficacité clinique à 6

mois avec combinaison thérapeutique (SONIC exclu)

CertolizumabAdalimumab Infliximab

OR : 0,93 (0,65-1,34)

0,1 0,3 1,0 3,0 10,0

En faveur IS

OR : 0,84 (0,55-1,27)

0,1 0,3 1,0 3,0 10,0

En faveur IS

OR : 1,79 (1,06-3,01)

0,1 0,3 1,0 3,0 10,0

En faveur IS

Jones J et al., Gastroenterology, 2013;144:S179

Cause la plus fréquente de perte de réponse 2aire à IFX

• Développement d’anticorps anti-IFX (ATI) (Colombel JF, 2012) qui peuvent altérer la pharmacocinétique et l’efficacité de IFX (Sethue S, 2012; Khanna R, 2013; Moss AC, 2013)

• Les ATI sont dirigés contre le fragment Fab de l’anticorps

• Toutefois, l’immunogénicité n’est pas le seul facteur affectant l’efficacité de l’IFX

• Formation d’ATI est associée à :

– taux sériques réduits d’IFX, (même problématique avec ADA, CERTO, golimumab)

– perte de réponse

• Effets des ATI :

– entravent liaison de l’IFX à cytokine

– accélèrent clairance de la drogue par le système réticulo-endothélial : clairance 30% plus élevée chez patients avec ATI

IFXémie indétectable pendant une perfusion chez patients avec ATI (Van Den Bemt BJ, 2011)

• Présence ATI perte de réponse dans 40 à 100% selon études

• Patients ATI + ont 3 fois plus de risque de perte de réponse que ATI - (méta-analyse de Nanda KS, 2013)

• Formation d’ATI peut précéder la perte de réponse de plusieurs mois (Unger B, 2014)

• ATI transitoires : faible titre et faible affinité, disparaissent pendant perfusions ultérieures, peu d’effet clinique

• ATI transitoires vs persistants : 13% vs 68% d’arrêt IFX (Vande Casteele et al, 2013)

• Augmentation dose IFX disparition des ATI dans 20% avec amélioration clinique dans 69%

• Réponse de 60% chez patients avec ATI après augmentation dose IFX (Pariente B, 2012)

ATADA

• 2,6% des patients sous ADA développent des "antibody to ADA" ou ATADA (Sandborn WJ, 2007); 29% des patients avec ATADA en rémission clinique à S52

• Arrêt ADA pour taux sériques bas, plus souvent détectés chez patients avec ATADA : 29% (Karmiris K, 2009)

ADAémie – ATADA - CRP élevée - MICI active

• Relation ATADA et efficacité ADA

• 52 MICI sous ADA : activité - CRP - ATADA - ADAémie

• ADAémie basse et ATADA élevés significativement associés à :

– CRP élevée (P=0,001 et P=0,002 respectivement)

– MICI active (P=0,01)

Velayos F et al. et al. DDW 2013 (CO 490)

"Therapeutic drug monitoring" : IFXémie-ATI

• IFXémie/ATI doit tenir compte du contexte clinique (activité maladie), technique utilisée, mécanismes variés qui affectent la pharmacocinétique de l’IFX et l’activité de la maladie. Difficulté de déterminer des "cut-off levels"

• Intérêt de mesurer IFXémie et ATI (Afif W, 2010) en cas de perte de réponse : seulement 18% de patients avec IFXémie basse et ATI élevés répondent à intensification dose vs 86% avec IFXémie basse et ATI élevés

• IFXémie entre 3 et 7 g/ml (Vande Casteele N, 2012 : TAXIT)

• Inversement, IFXémie élevée associée à rémission clinique soutenue (Maser EA, 2006; Steenholdt C, 2011)

• ATI > 9,1 g/ml prédit échec intensification dose

• Rôle des IS (AZA/6-MP ou MTX)

– Essais RCTs : 2-7% IS+ vs 10-20% IS- (Lichtenstein GR, 2009)

– SONIC : <1% ATI chez IFX+IS vs 15% IFX

– Introduction IS résolution ATI dans 20-100% (Ben Horin S, 2013)

– Effets secondaires IFX+AZA ne dépassent pas bénéfices (Siegel CA, 2012)

• ATI sous 5 mg/kg = 10 mg/kg : 6,7% vs 4,4% ACCENT 1 (Hanauer SB, 2004) mais chez patients sans IS 2 fois plus d’ATI sous 5 mg/kg vs 10 mg/kg

• IFXémie à S4 < 2,5 g/ml VPP de 86% pour développer taux élevé ATI (> 8 g/ml) ultérieurement (Vermeire S, 2007)

Ajouter un immunosuppresseur peut reverser l’immunité

Patient 1

Ben-Horin S et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:444-7

IFX

ATI

IFX

ATI

"Management" clinique basé sur le "therapeutic drug monitor" : dosages IFXémie et ATI

ATI absents ATI présents

IFXémie < taux seuil Augmenter dose IFX Introduction IS"Switch" vers autre anti-

TNF (ADA)

IFXémie > taux seuil Réévaluer la MICI (active? TFI? Autre?)

" Switch" vers autre agent non anti-TNF

(anti-molécule d’adhésion)

Indications actuelles du TDM

• Le TDM doit être réservé, pour l’instant, aux pertes de réponse sous IFX

• Evaluation de l’activité de la maladie (clinique, CRP, calprotectine, morphologique radio/endo) associé à IFXémie/ATI doit permettre une meilleure prise en charge de la perte de réponse:

– optimisation

– introduction IS

– "switch" sur autre anti-TNF

– "switch" sur molécule ciblant autre mécanisme (adhésion)

• Futur proche : adaptation de la posologie de l’IFX en fonction IFXémie (par analogie aux métabolites de l’imurel)

Traitement des échecs 2aires d’IFX dans la MC en se basant sur taux résiduel d’IFX (TRI) et les ATI

• Optimisation à 5 mg/kg vs modification selon un algorithme prenant en compte les TRI ("trough levels") et les ATI

• Recours à cet algorithme aussi efficace et moins couteux que optimisation avec rapprochement des perfusions (5 mg/kg toutes les 4 semaines)

Steenholdt C et al. Gut 2014 (in press)

Algorithme de management d’une perte de réponse aux anti-TNF

Suspicion de MICI active sous anti-TNF Evaluation :-Clinique-Psychologique (stress)-Biologique : CRP, plaquettes, leucocytes, albumine, calprotectine fécale-Radiologique : IRM (entéro/colo-IRM)-Endoscopique : iléo-coloscopie (gastroscopie)Ne pas sous-traiter ou sur-traiter +++

Non-MICI (SII, autres) MICI non inflammatoire (MC sténosante)

Traiter cause sous-jacente

MICI inflammatoire

Taux résiduel anti-TNF et AC anti-drogue

Taux résiduel détectable

Switch classe drogue

Taux résiduel indétectable

AC anti-drogue élevés AC anti-drogue bas

Switch drogue intra-classe Optimisation anti-TNF

Taux résiduel anti-TNF et AC anti-drogue

Non disponible

Optimisation "à l’aveugle"

"Take home" messages

• Les symptômes non-inflammatoires et la non-adhérence au traitement doivent être recherchés

• Les taux de drogues peuvent être utiles chez seulement une minorité de patients non-répondeurs 1aires

• Drogues/AC anti-drogue sont utiles pour le diagnostic étiologique de la perte de réponse 2aire et pour guider les interventions appropriées

• Les taux de drogues peuvent aider pour optimiser le traitement d’entretien

Je vous remercie pour votre attention

ET votre invitation