Presse Med. 2013; 42: 1521–1525� 2013 Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

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Dossier thématique int

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Key points

Still a place for hormone repla

Hormone replacement therapy

cient treatment to alleviate climThe drastic decline in their prescrfully justified. Benefits might be

women 50–60 years.French way of treatment does nbosis nor stroke and breast cancwith other regimen.One of the major benefits of

2 diabetes with all the treatmenThe results of the American randextrapolated to young postmecardiovascular risk factors.

§ Reçu le 29 novembre 2012 ; accepté le 4

tome 42 > n811 > novembre 2013http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.04.019

Quelle place encore pour le traitement deménopause ?§

Anne Gompel

Université Paris-Descartes, Port Royal-Cochin, unité de gynécologie médicale, 75014Paris, France

Correspondance :Anne Gompel, Port Royal-Cochin, unité de gynécologie médicale, 123, boulevard dePort-Royal, 75014 Paris, France.anne.gompel@cch.aphp.fr

Disponible sur internet le :8 novembre 2013

cement therapy?

(HRT) remains the most effi-acteric symptoms.iption following the WHI is notmore important than harm in

ot increase the risk in throm-er risk is less important than

HRT is the decrease in typets including the French ones.omized trials cannot be fullynopausal women with less

octobre 2013.

Points essentiels

Les traitements de ménopause sont les thérapeutiques les plusefficaces des symptômes climatériques.L’arrêt massif de leurs prescriptions après les résultats desessais WHI n’est pas complètement justifié. Leurs bénéficessont sans doute très supérieurs aux risques chez les femmes de50 à 60 ans.Les produits français n’exposent pas aux risques de thromboseveineuse et d’AVC et le risque de cancer du sein associé est plusfaible qu’avec les autres types de traitement.Un bénéfice majeur de ces traitements est la diminution dudiabète de type 2 dans toutes les études, y compris françaises.Les résultats des essais américains ne sont pas extrapolables enFrance et ne s’appliquent pas vraiment aux femmes proches dela ménopause et ayant moins de facteurs de risque métabo-lique.

S’il existe un domaine de la santé des femmes où leshabitudes de prescription ont subi une révolution importante,

c’est bien celui des traitements du syndrome climatérique desfemmes ménopausées.À la suite des publications de l’essai randomisé de la Women

Health Initiative (WHI), annonçant un index global négatif pourles femmes traitées par un traitement combiné estroprogesta-tif, publications suivies d’une campagne de presse sansprécédent, un arrêt massif de la prescription des traitementshormonaux de ménopause (THM) a été observé dans tous les

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A Gompel,

pays du monde. Cet arrêt massif, le fait à la fois des médecins etdes femmes, est-il justifié ?

Principaux résultats des essais de la WHIUne première publication à l’été 2002 rapporte les principauxrésultats d’un essai randomisé ayant évalué les estrogènesconjugués équins (ECE) associés à l’acétate de médroxyproges-térone (MPA). Cette étude a porté sur 8506 femmes soustraitement actif et 8102 sous placebo. Elle concluait que,dans cette population de femmes, ce THM ne protégeait pasdes maladies cardiovasculaires et comportait un risque majoréde thrombose veineuse, d’infarctus du myocarde et d’accidentvasculaire cérébral (AVC) [1]. Après ajustement sur les facteursde risque, les résultats n’étaient plus significatifs que pour lathrombose veineuse. Dans les publications ultérieures, le risqueajusté n’est pas présenté, et certains articles vont mêmejusqu’à mentionner qu’il n’y avait pas de différence dans lehazard ratio (HR) avec et sans ajustement.Les publications ultérieures précisent différents aspects de cepremier article. En particulier, en ce qui concerne le risquecardiovasculaire, une analyse en fonction de l’âge des femmesmontre que pour les tranches d’âge 50–59 ans et 60–69 ansaucun risque accru (en l’absence d’ajustement) n’est constaté(tableau I) ; ce risque n’est apparent que pour les femmes deplus de 70 ans ! Et toujours en l’absence d’ajustement. En effet,il faut préciser que les femmes inclues dans la WHI (évaluant letraitement combiné) avaient en moyenne 63 ans (et 21 % plusde 70 ans). Un tiers étaient obèses (IMC moyen à28,5 � 5,8 kg/m2), 36 % étaient hypertendues et 6,2 %avaient déjà fait un accident artériel. Chez ces femmes d’âgeavancé, dont plus d’un tiers avaient des facteurs de risqueartériel, ont été administrés des produits comportant un risqueaccru de thrombose et d’anomalies métaboliques comme

Tableau I

Principaux événements dans l’étude WHI, en fonction de l’âge des

E + P/placebo50–59 ans

E seuls/p50–59

Fractures 111/141 S 30 ?

Cancer côlon 4/5 S 1 ? 7/12

Maladies coronaires 22/17 + 5 ? 14/24

AVC 14/101 + 41 16/16

TV 19/81 + 91 15/13

Cancer du sein 31/261 + 52 21/29

AVC : accident vasculaire cérébral ; E : estrogènes ; P : progestatifs ; TV : thrombose vei1 Ces évènements peuvent sans doute être supprimés en utilisant les traitements comb2 Le risque de cancer du sein est plus faible avec la progestérone micronisée.

l’avaient montré des études précédentes. De même, l’inci-dence de démences observées est plus élevée dans le groupetraité par traitement combiné, sans doute en rapport avec deslésions ischémiques plus fréquentes.Un autre essai comparant l’administration d’estrogènes seulsconjugués équins chez 5429 femmes hystérectomisées à unplacebo donné à 5310 autres femmes rapporte des résultats unpeu différents : même risque sur les AVC et la thrombose (bienque celui-ci disparaisse après ajustement) et pas de risquemajoré d’accidents coronariens ni de cancer du sein [2].C’est d’ailleurs ce point qui est différent des résultats desétudes d’observation précédentes qui montraient un effetprotecteur sur les accidents artériels sous THM. L’augmentationdu risque de thrombose veineuse et d’AVC avec les estrogènesoraux et chez des femmes âgées était connue. De même qu’unrisque accru de cancer du sein par un effet promoteur sur deslésions préexistantes. Là rien de nouveau. On a invoqué l’effetd’un biais de femmes mieux portantes sous THM dans lesétudes d’observation. Ceci est peut-être en partie vrai maisqui aurait eu l’idée de traiter avec des doses complètesd’estrogènes conjugués équins par voie orale des femmesde 70 ans hypertendues ou ayant déjà fait une thrombose ?Cet essai s’est mis effectivement dans des conditions qui nesont pas celles du THM habituel chez les femmes symptoma-tiques au moment de la ménopause avec des molécules moinsprothrombotiques comme c’est le cas en France.

État des lieux depuis la WHI

Moins de femmes traitées, avec des produitsdifférentsUne minorité de femmes démarrent un traitement de méno-pause. En France, selon deux publications récentes, unpeu moins de 17 % des femmes ménopausées débutent un

femmes (en nombre d’évènements pour 10 000 années-femmes)

lacebo ans

E + P/placebo70–79 ans

E seuls/placebo70–79 ans

224/285 S 61 ?

S 5 14/28 S 14 32/15 + 17

S 10 78/55 + 23 88/84 + 4

0 61/48 + 13 71/571 + 141

+ 2 62/27 + 35 40/281 + 121

S 8 ? 54/41 + 13 32/34 S 2

neuse.

inant estradiol extradigestif et progestérone micronisée.

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Quelle place encore pour le traitement de ménopause ?Gynecologie endocrinienne

traitement de ménopause alors qu’elles étaient 55,8 % pourcelles récemment ménopausées dans les cohortes E3N (MGEN)et GAZEL (employées de l’EDF) et moins de 12 % des femmesde 55 à 60 ans le poursuivent, selon la Caisse nationale d’assu-rance maladie des travailleurs salariés [3,4]. De plus, le type detraitement a été modifié : une plus forte proportion de femmesutilise de l’estradiol (E2) par voie extradigestive : 74,5 % versus58,8 % avant la WHI et 68 % de la progestérone microniséeversus 40,3 % avant la WHI [3]. Ces modifications de profilsthérapeutiques sont liées à plusieurs publications en populationfrançaise et étrangères montrant que les risques décrits dansles essais de la WHI pouvaient être réduits avec d’autres typesde traitements.

Aspect vasculaire

Une des grandes différences de résultats des essais WHI parrapport aux études observationnelles est l’absence de protec-tion conférée par les estrogènes vis-à-vis des maladies coro-nariennes. Cependant, l’âge, les facteurs de risque des femmesinclues dans la WHI et les produits utilisés à doses fortes pourdes femmes de plus de 60 ans peuvent expliquer ces différen-ces. De plus, par rapport à l’utilisation du traitement hormonalde la ménopause en France, les molécules américaines sontconnues pour augmenter le risque veineux et procoagulant, etl’insulinorésistance (en ce qui concerne le progestatif améri-cain, acétate de médroxyprogestérone ou MPA). En effet, il yaurait beaucoup moins de risques avec l’estradiol extradigestif :à la fois l’étude observationnelle E3N [5] et une étude à partird’une large base de données de généralistes anglais [6] ontmontré qu’il n’existait pas de risque de thrombose veineuseavec l’estradiol par voie extradigestive aux doses habituelles desubstitution. De même, le risque d’accident vasculaire cérébraln’est pas différent de celui du groupe non traité dans la base dedonnées anglaise. Un sur-risque d’AVC était cependant retrouvépour des posologies élevées (patch > 50 mg) [7]. Concernant lerisque d’infarctus, peu de données existent. Deux étudesévaluant l’estradiol transdermique rapportent cependant unebaisse du risque dans l’une et une absence sur-risque dansl’autre [8,9].

Sécurité mammaire

L’étude E3N a montré que, pour une durée de moins de septans, il n’y avait pas de risque mammaire majoré pour lesfemmes ayant reçu l’association estradiol et progestéronemicronisée ou dydrogestérone [10]. Au-delà de six ans, uneaugmentation du risque apparaît avec l’estradiol et E2 + pro-gestérone suggérant que c’est le risque associé à l’E2 que l’onobserve ; et ceci uniquement chez les femmes ayant démarré leTHM dès le début de la ménopause (cf. infra). Une étudefinlandaise n’a pas non plus retrouvé de risque augmenté decancer du sein chez les femmes traitées par dydrogestéronepour une durée inférieure ou égale à cinq ans [11]. En revanche,

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avec les progestatifs de synthèse, une augmentation du risque(< 2) existe dans la plupart des études. En particulier, l’étudeEPIC, qui a réuni des informations de dix pays européens,retrouve ce risque avec les traitements combinés utilisantdes progestatifs de synthèse, quelle que soit la voie d’adminis-tration des estrogènes, non différents entre les groupes pre-gnanes et nonstéroïdes de progestatifs ; cette étude met enévidence une différence entre l’administration séquentielle etcontinue, en faveur du mode séquentiel [12]. Ce n’est effecti-vement pas la règle actuellement où la majorité des traite-ments sont administrés en continu pour éviter les saignements.Le problème de la durée du traitement se pose. Toutes cesétudes suggèrent un effet corrélé à la durée sauf peut-être dansE3N où le risque apparaît d’emblée. Cependant, le risquedisparaît rapidement à l’arrêt du traitement évoquant uneffet promoteur sur des lésions préexistantes, sans doute àun stade variable de transformation cellulaire. La plupart desétudes observationnelles rapportent un risque plus élevé pourles cancers lobulaires que canalaires, sans doute en raisond’une plus forte hormonodépendance. Ces études aussi mon-trent souvent que les cancers diagnostiqués sous THM sontmieux différenciés et plus petits. Dans une population de12 269 femmes chez qui le cancer du sein a été diagnostiquéalors qu’elles étaient sous THM, la mortalité par cancer du seinétait plus faible si elles étaient traitées par traitement combinéplutôt que sous estrogènes seuls [13]. Cependant, ce n’est pasle cas dans l’essai du traitement combiné de la WHI, puisqu’il y aplus d’envahissement ganglionnaire (23,9 %) dans le groupetraité que dans le groupe placebo (16,5 %). De plus, il y avait unpeu plus de décès par cancer du sein dans le groupe traité quesous placebo (25 décès versus 12, p = 0,049) [14].

Une fenêtre d’opportunité à déterminer

Les résultats de la WHI, si différents des études d’observations,alliés aux résultats des expériences de Clarkson chez les maca-ques ont suggéré l’idée que traiter tôt après la ménopausepermettait de conserver l’effet protecteur des estrogènes sur lerisque de maladies cardiovasculaires. Inversement, des résul-tats de la WHI et d’E3N suggèrent que le risque de cancer dusein est plus élevé quand on traite dès le début de la méno-pause. Si ce traitement est démarré au moins 3 à 5 ans après ledébut de la ménopause, le risque est nul avec les traitementscombinés estradiol et progestérone ou progestatif [15]. On necomprend pas bien pourquoi il y aurait une telle différence derisque. Cependant, des biais de recrutement en sont peut-êtreresponsables : les femmes qui débutent à distance de laménopause ne sont sans doute pas équivalentes à celles quicommencent tôt. Le diagnostic de l’âge à la ménopause n’estpas nécessairement exact, basé souvent sur un questionnaireet l’on sait à quel point les femmes ne savent pas bien dater lasurvenue de la ménopause. Quelle est la proportion de femmesrecevant un traitement alors qu’elles sont encore en

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Tableau II

Un bénéfice du THM : la baisse du diabète de type 2 [19,21,22]

Études Hazard ratio/Risque relatif Incidence

HERS HR : 0,65 (0,48–0,89) 6,2 % vs 9,5 %

WHI (CEE + MPA) HR : 0,79 (0,67–0,93) 3,5 % vs 4,2 %

WHI (CEE) HR : 0,88 (0,77–1,01) 8,3 % vs 9,3 %

E3N RR = 0,82 (0,72–0,93)Voie orale :

RR = 0,61 (0,50–0,76)Voie extradigestive :

RR = 0,78 (0,67–0,90)

HR : hazard ratio ; RR : risque relatif.

A Gompel,

préménopause ? Il est aussi possible qu’il y ait une basephysiopathologique à cette observation : une moindre récepti-vité aux estrogènes/progestatifs du fait de la déprivationrelative des estrogènes pendant quelques années. . . Si cettehypothèse se confirmait, on pourrait envisager un traitementanti-estrogène pendant les premières années de traitement (sipossible par application sur le sein) afin de faire bénéficier lesfemmes des effets positifs du THM sans le risque théorique decancer du sein.

Une balance bénéfice–risque à évaluer

Il n’y a pas de place pour le THM en prévention secondairecardiovasculaire. L’indication du THM est celle d’une améliorationde la qualité de vie chez des femmes souffrant d’un syndromeclimatérique pour lequel le THM reste de loin le traitement le plusefficace. Il est sans doute possible de diminuer les risquesassociés au niveau mammaire en éduquant les femmes vis-à-vis de facteurs de risque comme la prise d’alcool, la sédentarité(risque diminué par l’exercice physique [16]) ou l’excès de poids.Il semble que le THM augmente surtout le risque chez desfemmes ayant une densité mammaire élevée [17], sansdoute car il y a plus de chance qu’il y préexiste une lésioninfraclinique et que son diagnostic est plus difficile du fait dela densité élevée. En revanche, chez les femmes obèses, il n’y apas de risque supplémentaire associé au THM [18].Il est important de souligner que, à la fois dans les essaisrandomisés américains WHI et dans l’étude de prévention

secondaire HERS, une moindre prévalence de diabète detype 2 a été observée [19]. Cet effet bénéfique du THM aaussi été constaté pour la cohorte E3N avec les traitements à lafrançaise (tableau II). L’effet bénéfique de l’estradiol passe pardifférents mécanismes incluant la régulation du métabolismebasal, de l’appétit, de l’insulinosécrétion et sensibilité, et lapréservation des îlots bêta du pancréas.Une publication récente suggère que l’on peut diminuer signi-ficativement le risque de cancer du sein en agissant sur le modede vie et en améliorant le comportement hygiénodiététique,d’autant plus que les femmes sont à risque [20]. S’il existe desfacteurs de risque cardiovasculaires, une évaluation de l’étatathéromateux sera effectuée pour savoir s’il existe le risque dedécollement d’une plaque pouvant être induite par les estro-gènes. Cependant, si la femme est très handicapée par sonsyndrome climatérique, les indications pourront être pluslarges : il nous arrive de traiter une patiente diabétiqueayant des complications si la carence estrogénique est respon-sable de dépression, sédentarité et donc de déséquilibre dudiabète. Enfin, bien que l’indication ne figure pas dans lesrecommandations de l’Afssaps, une ostéoporose chez unefemme de 50 à 60 ans pourra faire discuter le THM. D’autantque la densité osseuse basse est associée à un risque plus faiblede cancer du sein.Enfin, un bénéfice indirect du THM est la régularité des consul-tations associées au suivi du traitement permettant d’appliquerun dépistage non seulement des pathologies mammaires, maisaussi gynécologiques, métaboliques, cardiovasculaires,ostéoporotiques. . .

ConclusionSi les traitements hormonaux de la ménopause ont été tropprescrits avant 2002, l’actuelle baisse drastique des prescrip-tions prive un certain nombre de femmes de bénéfices certainsen termes de qualité de vie. Comme pour tout traitement,l’évaluation de la balance bénéfice–risque est individuelle etnécessite un accord entre une patiente informée et le médecin.Le risque zéro n’existe pas en matière d’intervention théra-peutique. La prescription évaluée dans une démarche réfléchiede stratégie thérapeutique ne peut être condamnée.

Déclaration d’intérêts : participation à l’advisory board de l’étude EURASHRT, Bayer ; consulting pour Pfizer ; conférences : Besins, Bayer, EFFIK.

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