Qu’a-t-on appris Qu’a-t-on appris sur la circoncision sur la circoncision depuis les essais depuis les essais

randomisés ?randomisés ?Bertran Auvert

Université de Versailles Saint-Quentin (UVSQ, France)UMRS-1018 (Villejuif, France)AP-HP Hôpital Ambroise-Paré (Boulogne , France)Institut Universitaire de France

Séminaire de recherche de l'ANRS, Institut Pasteur, Paris, 5-6 mai 2011

Impact de la circoncision sur le VIHImpact de la circoncision sur le VIH : : ÉvidenceÉvidence des des études observationnellesétudes observationnelles

et et RCTs chez les adultesRCTs chez les adultes

85 80 70 60 50 0

Risk reduction (%; 95%CI)

Kenya (NHI) 59% (30-76)1 Bailey et al. Lancet 2007; 369: 643–56

Overall 58% (48 - 66)15 Weiss et al.

AIDS 2000, 14:2361-70

South Africa (ANRS 1265)Orange Farm

60% (33-76)1 Auvert et al. PLoS Med 2005(11): e298

Uganda (NHI) 51% (14-82)1 Gray et al. Lancet, 2007, 657–66

Efficience ou efficacité ? Randomisation, ITT mais ouvert

Adultes (15-49 ans)séropositives

25,01% - 39,0%15,01% - 25,0%5,01% - 15,0%< 5,0%

2007 Consultation internationale de l’ONU-SIDA

Recommandation du 28 mars 2007:

La circoncision masculine doit maintenant être reconnue comme une mesure efficace de prévention du VIH... dans les pays de forte prévalence du VIH et de faible prévalence de la circoncision.

Recommandation de l’OMS

Acceptée?

Impact potentiel de la circoncision sur l’infection à VIH en Afrique Sub-

saharienne

Durant les 10 prochaines années, en Afrique Sub-Saharienne, MC pourrait prévenir:

2.0 (1.1-3.8) million de nouvelles infections à VIH (hommes et femmes)

0.3 (0.2-0.5) million de décès prématurés (hommes et femmes)

Pour les 10 années suivantes :3.7 (1.9-7.5) million de nouvelles infections à VIH (hommes et femmes)

2.7 (1.5-5.3) million de décès prématurés (hommes et femmes)

Réduction potentielle de 50%de l ’épidémie africaine !(hommes, femmes et enfants)

PLoS Med 2006 3(7): e262.

Cost of the roll-out (to reach 85% MC Cost of the roll-out (to reach 85% MC prevalence)prevalence)

Cost 1-10 mUS$ 1 077 (855 - 1 448)

Auvert et al. Plos One, 2008

Cumulative net cost Cumulative net cost ((after adjustment for averted HIV medical costs)

At 10 years mUS$ + 672 (+437 to +1021)

At 20 years mUS$ - 2 274 (-3 318 to -1416)

Cost of 1 AMC=US$32 (20 min.)

Cost per HIV infection averted (cost-Cost per HIV infection averted (cost-effectiveness)effectiveness)

In 10 years US$ 338 (266 - 456)

In 20 years US$ 168 (133 - 23)

Number of circumcisions to prevent one Number of circumcisions to prevent one HIV infectionHIV infection

In 10 years 10.1 (9.0 – 11.2)

In 20 years 5.6 (5.1 – 6.2)Kahn et al. Plos Med, 2006

35 millions d’adultes sont concernés

Gravure du tombeau d’Ankhmahor(6e dynastie, entre -2300 et -2200),Saqqarah

La circoncision est mentionnée au Ve siècle av. J.-C. par Hérodote, qui l’évoque dans le second livre de ses Histoires et en attribue la paternité aux Égyptiens pour des raisons d’hygiène.

Les musulmans sont arrivés en Afrique en 658, bien après la circoncision.

2/3 des Africains sont circoncis

Effet sur l’acquisition du VIH Effet sur l’acquisition du VIH chez les femmes et les MSMschez les femmes et les MSMs

Effet de MC sur la transmission aux femmesPas de preuve d’un effet sur l’acquisition du VIH ( Wawer et al. Lancet, 2009; Weiss et al. Lancet Infect Dis , 2009)

Risque d’acquisition augmenté si la période d’abstinence post-circoncision est non respectée (Wawer et al. Lancet, 2009)

Réduction du risque d’acquisition de Trichomonas vaginalis, vaginose bactérienne et ulcères génitaux (Wawer et al. Lancet, 2009; Gray et al. Am J Obstr Gynecol, 2007)

Effet de MC chez MSMs

Pas d’effet sur l’acquisition du VIH (Millet et al. JAMA, 2009)

Possible réduction du risque de syphilis (Templeton et al. JID, 2009)

Résultats du suivi de l’essai Résultats du suivi de l’essai randomisé mené à Kisumu, randomisé mené à Kisumu,

KenyaKenya

L’effet protecteur sur l’acquisition du VIH de la circoncision masculine des hommes adultes persiste pendant au moins 54 mois

XVIII International AIDS Conférence, Vienna, 2010, July 18-23. Late breaker poster FRLBC101.

Résultats du suivi de l’essai Résultats du suivi de l’essai randomisé mené à randomisé mené à Rakai, Rakai,

UgandaUgandaEffet à long terme de la circoncision masculine sur l’incidence du VIH et sur les comportements sexuels dans une étude de surveillance menée à la suite de l’essai randomisé

Efficacité de la circoncision contre le VIH estimée à 68% (95%CI 35 to 85)

L’efficacité observée de la circoncision est comparable à l’efficience de la circoncision contre le VIH obtenue dans l’essai randomisé.

CROI 2011 Paper #36.

Le risque d’acquisition du VIH Le risque d’acquisition du VIH augmente t-il si la période augmente t-il si la période d’abstinence sexuelle post d’abstinence sexuelle post

circoncision n’est pas respectée?circoncision n’est pas respectée? Étude analysant l’ensemble des données des 3 essais cliniques randomisés sur la circoncision masculine

La majorité des hommes respectent la période d’abstinence recommandée

Pas d’évidence que les relations sexuelles précoces soient associées avec une élévation du risque du VIH, mais puissance limitée

AIDS. 2009 Jul 31;23(12):1557-64.

Effet sur le comportementEffet sur le comportement

De nombreuses études ont été menées et aucune n’a détecté d’effet de la circoncision sur le comportement sexuel

Rakai, suivi après l’essai randomisé:Pas d’évidence de compensation de risque associée avec la circoncision (CROI 2011 paper #36)

Kisumu, études qualitatives: La grande majorité des répondants déclarent ne pas avoir modifié leur comportement sexuels PLoS One. 2010 Aug 25;5(8). pii: e12366.

Pas d’association entre la compensation de risque et la circoncision à Kisumu, KenyaPLoS One. 2008 Jun 18;3(6):e2443.

Étude de cohorte au Kenya chez les hommes nouvellement circoncis pendant la première année suivant leur circoncision: Pas d’adoption de comportements sexuels plus à risque que les hommes non circoncis J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 Jan 1;44(1):66-70.

Virus herpes Simplex-2 Virus herpes Simplex-2

(HSV-2)(HSV-2) Effet protecteur démontré contre le HSV-2 chez les hommes:

Ouganda

Adjusted hazard ratio 0.72 (95% CI: 0.56 -0.92).N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1298-309.

Afrique du SudLa circoncision masculine réduit significativement la

probabilité d’acquérir le HSV-2: 0.59 (95% CI: 0.36-0.91) AIDS. 2009 Jan 28;23(3):377-383.

Papillomavirus Humain Papillomavirus Humain (HPV)(HPV)

Afrique du SudLa prévalence du HPV à haut risque dans le groupe expérimental et dans le groupe contrôle est de 14.8% (94/637) et 22.3% (140/627), respectivement, PRR de 0.66; 0.51-0.86, p = 0.002. J Infect Dis. 2009 Jan 1;199(1):14-9.

OugandaMale circumcision reduces the incidence of multiple HR-HPV infections. RR, 0.67; 95% CI, 0.51-0.89; P = .006J Infect Dis. 2010 May 15;201(10):1455-62.

- L’incidence du HPV à haut risque chez les femmes est plus basse dans le groupe expérimental que dans le groupe contrôle Incidence rate ratio= 0.77; 0·63-0·93, p=0·008Lancet. 2011 Jan 15;377(9761):209-18.

-La circoncision des hommes infectés par le VIH n’a pas d’effet sur la transmission des HPV à haut risque à leur partenaires féminins. Lancet Infect Dis. 2011 Apr 11

Plausibilité biologiquePlausibilité biologiqueCellules cibles du VIH sur la surface interne du prépuceEspace sous préputial est un environnement propice à la survie et multiplication des pathogènes

Pénis non circoncis

Pénis circoncis

Cellules cibles du VIH

Espace sous-preputial

Abundant expression of HIV target cells and C-type lectin receptors in the foreskin tissue of young Kenyan men. Am J Pathol. 2010 Jun;176(6):2798-805.

Efficient HIV-1 transmission occurs following 1 hr of polarized exposure of the inner, but not outer, foreskin to mononuclear cells highly infected with HIV-1.Am J Reprod Immunol. 2011 Mar;65(3):284-91Mucosal Immunol. 2010 Sep;3(5):506-22.

De l’acquisition (par VIH-)Comportement sexuel (A+B)Préservatifs (C)DépistageMicrobicides (ARV…) vaginaux ♀Barrières cervicales (actives ou passives) ♀Circoncision ♂Prophylaxie pré-exposition / post-exposition (ARV)Traitement des IST (HSV-2…)Vaccin préventif

De la transmission (par VIH+)DépistageTraitement des ISTPréservatifsTraitement des personnes infectées (ARV)

De l’apparition du SIDA (par VIH+)ARV (dépistage, suivi médical)

Vaccin thérapeutique

Acceptée comme mesure de Acceptée comme mesure de prévention?prévention?Par les scientifique ?

Par les populations africaines ?Par les activistes africains ?Par les agences internationales ?

Seule méthode de prévention de la transmission hétérosexuelle validée par des essais randomisés

Recherche opérationnelle Recherche opérationnelle chirurgicale Bophelo Pele chirurgicale Bophelo Pele

model (ANRS-12126)model (ANRS-12126)

1 surgical center1 surgical center4 surgical bays per doctor4 surgical bays per doctorTask sharingTask sharingForceps guided methodForceps guided methodOperative assistants (nurses) for Operative assistants (nurses) for anesthesia and to help sutureanesthesia and to help sutureUse of electrocauteryUse of electrocauteryFriendly MC kitFriendly MC kitSimple paperwork (MC card)Simple paperwork (MC card)Short questionnaireShort questionnairePost-op instructionsPost-op instructionsFollow-up visitFollow-up visit

PLoS Med. 2010 Jul 20;7(7):e1000309.

ImplémentationImplémentation

Kenya: “Implementing Voluntary Medical Male Circumcision for HIV Prevention in Nyanza Province, Kenya: Lessons Learned during the First Year”. PLoS One. 2011 Apr 4;6(4):e18299.

South Africa: “A model for the roll-out of comprehensive adult male circumcision services in African low-income settings of high HIV incidence: the ANRS 12126 Bophelo Pele Project”.PLoS Med. 2010 Jul 20;7(7):e1000309.

• OMS• Plan nationaux• PEPFAR +++• <106 pour 35 106

• Mobilisation politique ?

Formulation et implémentation d’interventions sur la généralisation de MC en cours dans 13 Pays d’Afrique Australe et de l’Est, identifiés comme pays prioritaires: Botswana, Kenya, Lesotho, Malawi, Mozambique, Namibie, Rwanda, Afrique du Sud, Swaziland, Tanzanie, Ouganda, Zambie et Zimbabwe

Kenya, Botswana et le Swaziland: 80% en 5 ans!

CommunicationCommunicationRadioRadioSession d’informationSession d’informationEngagement de la Engagement de la communautécommunautéVisite de foyersVisite de foyersBrochuresBrochures

Exemple d’implémentation: Exemple d’implémentation: ANRS-12126 à Orange Farm (Afrique ANRS-12126 à Orange Farm (Afrique

du Sud)du Sud)

RecrutementRecrutementVisite d’informationVisite d’informationCounseling pour hommesCounseling pour hommeset femmes et femmes Minimum package de ONUSIDAMinimum package de ONUSIDA

MC chirurgie (OMS)MC chirurgie (OMS)Kit chirurgical jetableKit chirurgical jetableAnesthésie localeAnesthésie locale3 équipes de 1 circonciseur 3 équipes de 1 circonciseur et 5 infirmièr(e)set 5 infirmièr(e)s Task-sharing’Task-sharing’

Résultats préliminaires de l’étude Résultats préliminaires de l’étude d’efficacité en Afrique du sud d’efficacité en Afrique du sud

(ANRS-12126)(ANRS-12126) Acceptabilité du projet par la communautéAcceptabilité du projet par la communauté

Qualité des services jugée très bonne ou excellente par 93.3% des Qualité des services jugée très bonne ou excellente par 93.3% des participantsparticipants

Chirurgie de MCChirurgie de MC6 à 10 MCs par heure6 à 10 MCs par heureTemps moyen de 7.30 minutes par circonciseur et temps de procédure total de 20 Temps moyen de 7.30 minutes par circonciseur et temps de procédure total de 20

minutesminutesCapacité du centre: jusqu’à 150 MCs par jourCapacité du centre: jusqu’à 150 MCs par jourCoût par MC ~30 EurosCoût par MC ~30 Euros

Sept 2010, ~20,000 MCs effectuée: Acceptation ~ 50%Sept 2010, ~20,000 MCs effectuée: Acceptation ~ 50%

Évènements indésirables: 1.8% Évènements indésirables: 1.8% (sans dommages permanents ni décès)(sans dommages permanents ni décès)

(Lissouba et al. PloS Med, 2010)(Lissouba et al. PloS Med, 2010)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Culture Hygiene Appearance STI’s Other

Figure 5: Reasons for getting circumcised

Satisfaction

Raison pour la circoncision

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Very Happy Happy Neutral Unhappy Very Unhappy

Were you happy with the services of the Doctor who performed your circumcision?

Were you happy with the services of nurses where you have been circumcised?

PLoS Med. 2010 Jul 20;7(7):e1000309.

Années à venirAnnées à venirAcceptation ?

Efficacité chez les hommes

Effet dans la population ?HIV, HPV, HSV-2)

Rakai (BMGF-NIH)Kisumu (CDC-NIH)Orange Farm: (ANRS-12126)

Recherche opérationnelle sur les dispositifsEssai randomisé

Circoncision des enfants

Engagement politique des pays d’ Afrique ?

Adultes (15-49 ans)séropositives

25,01% - 39,0%15,01% - 25,0%5,01% - 15,0%< 5,0%

ConclusionExemple d’étude multidisciplinaire:

Épidémiologie, sciences sociales, biologie, économie de la santé, biomathématiques

Meilleure compréhension de l’épidémie à VIH en AfriqueIntervention chez les adultes et les enfants

1986: 1ère publication1986: 1ère publication2005: 1er essai randomisé2005: 1er essai randomisé2007: Recommandations OMS2007: Recommandations OMS2010: Faisabilité2010: Faisabilité2011-2015: Généralisation ?2011-2015: Généralisation ? Pas fait!Pas fait!