Présentation et prise en charge des principaux lymphomes T

périphériques (NOS, AITL) Dr Richard Delarue

Service d’hématologie adultes

Hôpital Necker – Enfants malades

75015 PARIS

richard.delarue@aphp.fr

Un algorithme pour cliniciens

Lymphome T Non lymphoblastique

Cutané MF

cALCL

Leucémique T-PLL LGL ATLL

Non cutané

Nodal PTCL NOS

AITL ALCL

Extra-nodal

EATL MEATL HSTL

Panniculite

Lymphoblastique

Epidémiologie

PTCL NOS 69%

ALCL, Alk+ 7%

ALCL, Alk- 11%

AILT 6%

SPTCL 2%

EATL 5%

PTCL NOS 28%

ALCL, Alk+ 9% ALCL, Alk-

9%

AILT 38%

SPTCL 0%

EATL 4%

HSTCL 1%

TCL, NC 11%

N=842

Savage et al Ann Oncol 2004

Parrens et al. ASH 2012

N=199

Epidémiologie

• Des différences géographiques importantes • US : plus d’ALCL (Alk +/-), moins d’AITL • Asie : plus de T/NK, plus d’ATLL (lymphome T associé à HTLV1), moins d’AITL

• Mais disparité géographique : beaucoup d’ATLL au Japon, quasiment pas en Corée

• Incidence : • Entre 8 et 10% des cas de lymphome en Europe (hors cutané) • Environ 1400 cas par an en France (INVS)

• Quelques causes • HTLV1 • Maladie favorisante : maladie cœliaque dans sa forme réfractaire au RSG

(sprue réfractaire)

Circonstances de découverte

• Touche tous les âges mais avec hétérogénéité de répartition (Ex : Alkome)

• Touche un peu plus souvent les hommes

• Clinique : • Stade étendu dans la majorité des cas, rare masse bulky, très rare cas de maladie

localisée nodale • Quelques atteintes extra-nodales plus fréquentes : peau… • Signes généraux • Syndrome d’activation macrophagique

• Biologie : • Anémie (hémolytique ?) • Hypergammaglobulinémie polyclonale • Eosinophilie

Quel bilan particulier ?

• Sérologie HTLV1

• Bilan si lymphome T angio-immunoblastique

• Bilan maladie cœliaque si EATL

• Place de la TEP ? • Pas de recommandation claire • Les PTCL NOS et AITL sont FDG-avides • Impact pronostique du volume tumoral • Impact pronostique probable de la TEP intérimaire (plusieurs séries) • Impact pronostique probable de la TEP fin de traitement

• Pas de PL (?)

Selon les formes : PTCL-NOS

• La principale sous-entité dans le monde

• Groupe très hétérogène : clinique, biologie • Histologie (importance d’une relecture+++)

• CD4+ dans la majorité des cas, trou phénotypique, parfois CD30

• Moléculaire : TFH-like versus autre, autres (cytotoxiques…)

• Age médian au diagnostic : 60 ans

• Stades : I-II 1/3 ; III-IV 2/3

• BOM positive initialement : # 25%

Selon les formes : AITL / clinique

• Age médian : 59 – 65 ans • Ratio homme / femme : 1/2 voire 1/3 • Souvent un début aigu/subaigu : « tableau systémique » • Rarement de forte masse tumorale / masse bulky

• Plutôt multiples adénopathies dans toutes les aires ganglionnaires

• Hépatomégalie et splénomégalie fréquents • Stade III-IV dans plus de 90% des cas • Environ 25-30% d’atteintes extra-nodales

• Atteinte cutanée (preuve histologique présence de cellules tumorales TFH sur la biopsie cutanée)

• Épanchements • Arthralgies… tableau de maladie systémique

Selon les formes : AITL / biologie

• Cytopénies auto-immunes • Anémie hémolytique, test de Coombs direct positif isolé

• Thrombopénie

• Erythroblastopénie

• Hyperéosinophilie

• Lymphopénie, parfois lymphocytose ( typage)

• Hypergammaglobulinémie polyclonale

• Autoimmunité • FAN, anti-muscle lisse, FR, cryoglobulinémie, agglutinines froides…

Diagnostic différentiel

• Non tumoral • Maladie systémique non étiquetée

• Des patients parfois traités longtemps par des immunosuppresseurs, corticoïdes…

• Infection

• Tumoral • Syndrome lymphoprolifératif B EBV+

• Lymphome diffus à grandes cellules

• Hodgkin pour les PTCL NOS CD30+ (et sALCL…)

Pronostic

• Les lymphomes T ont un moins bon pronostic que les lymphomes B agressifs • Mais ils sont souvent

plus graves au diagnostic

• Mais le caractère T versus B est significatif en multivarié

Pronostic

• Parmi les lymphomes T, les ALCL-Alk+ ont un meilleur pronostic • Lié à la maladie et/ou aux caractéristiques initiales

Schmitz et al. Blood 2010

Pronostic

• Scores pronostiques utilisés • IPI

• PIT : LDH, PS, âge et BM (PTCL-NOS)

• IPT : âge, PS, plaquettes (PTCL et AITL)

• PIAI : âge, PS, ENS, signes B, plaquettes (AITL)

Impact des scores pronostiques

Guttierez-Garcia et al. Ann Oncol 2011

Pronostic moléculaire (exemple)

Iqbal et al. Blood 2010

Pronostic sous traitement

Survie globale

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14

Médiane de SG : 25,7 mois (IC95 : 21,2-31,1) SG à 5 ans : 38 % (IC95 : 35-42)

Années depuis le diagnostic

Survie sans événement

0

20

40

60

80

100

0 24 48 72 96 120 144

Mois depuis le diagnostic

64 % d’événements dans les premiers 24 mois

36 % sans événement à 24 mois

• La survie médiane après progression de ces patients est de 11,7 mois

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

Survie estimée (population multinationale) Survie des LNH T périphériques

Médiane de SG : 4,9 mois SMR = 46,4 ; IC95 : 41,8-51,3

Années

SG des patients en rechute avant 24 mois

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

Années

Survie estimée à 5 ans : 92 % Survie observée à 5 ans : 78 % SMR = 3,16 ; IC95 : 2,48-3,98

SG des patients sans rechute à 24 mois

Pronostic à la rechute

Pronostic global

• Médianes • PFS : # 1 an

• OS : # 2 ans

• A 5 ans • PFS : 15 – 20%

• OS : 30%

• La règle des 3/3 : • 1/3 de réfractaires primaires

• 1/3 de rechute (précoce)

• 1/3 de guéri (??) Réfractaire Rechute Guéri ?

Traitement

• La base : CHOP

• Standard faute de mieux

• Efficacité : survie globale à 5 ans : +/- 30% quelles que soient les situations

• Avantages • Toxicité connue, gérable (y compris en CHOP14) • Accepté par (presque) tous comme un standard : médecins, agences,

autorités…

• Inconvénients • Efficacité limité

Méta-analyse CHOP 1ère ligne

• Analyse de 31 études (13 prospectives et 18 retrospectives) et 2815 patients

• Taux de réponse globale : 50%

• Survie à 5 ans : 37%

Comment améliorer les résultats ?

• CHOP à forte dose : COPADM, ACVBP…

• Autres chimiothérapies sans anthracyclines

• CHOP + X : chimiothérapie, traitement ciblé…

• Autogreffe de cellules souches périphériques

• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

High dose CHOP

• Méta-analyse et protocoles comparant CHOP et CHOP à fortes doses montre des résultats identiques ou moins bons1,2

• Quelques exemples

• Dose dense (COPADM-CYVE)3

• Patients <60 ans, IPI ≥ 1 (ALCL Alk+ exclus), N = 88 (73 évaluables)

• CR + u = 51% • EFS médiane = 8 mois, OS médiane = 26 mois

• Dose intense : étude rétrospective ACVBP4

• N=108 patients • CR : 72% • OS médiane : 42 mois

EFS, aaIPI=2,3, <60 ans

1. Schmitz et al. Blood 2010 2. AbouYabis et al. ISRN Hematology 2011 3. Delmer et al. ASH 2003 4. Coiffier et al. Ann Oncol 1990

Combinaisons sans anthracyclines

• ESHAP • N=77 patients > 60 ans (ALCL Alk+ exclus) • CR+u: 33% • EFS à 2 ans : 21% • OS à 2 ans : 36%

• Cisplatin, Etoposide, Gemcitabine, SoluMedrol (PEGS SWOG S0350) • N=33 patients, âge médian 60 ans • PTCL: NOS 45%, AITL 18% • PFS à 2 ans : 12% • OS à 2 ans 31%

• Un effet différentiel dans certains sous-types ? (HSTL)

1. Bouabdallah et al. ASH 2005 2. Mahadevan et al. Cancer 2012

CHOP + X : autre chimiothérapie

• Etoposide: NHL-B1 german study1 (autres : CycloBEAP2…)

NHL B1 ou MegaCHOEP, < 60 ans, EFS

Patients < 60 ans, toutes histologies Patients < 60 ans, ALCL Alk+

1. Schmitz et al. Blood 2010 2. Niitsu et al. BJH 2010

DI-CHOPlike + Etoposide + Cisplatin

• Seule étude randomisée à ce jour publiée dans le domaine du PTCL (!) • VIP/rABVD versus

CHOP21

• Aucune différence EFS/OS

• Toxicité +/- acceptable

• Difficile d’en faire un standard

Simon et at. BJH 2010

EFS

OS

CHOP + X : autres molécules

• Nombreux exemples : denileukin diftitox, bortezomib, everolimus, vorinostat …

• Par exemple : alemtuzumab

Trumper et al. ASCO 2016

Quels standards en 1ère ligne ?

• Patient jeune, pouvant bénéficier d’une intensification thérapeutique • CHO(E)P (14 plus que 21 ?) pour 6 cycles • Autogreffe BEAM… (?)

• Patient âgé et/ou ne pouvant recevoir une intensification thérapeutique • CHOP21 pour 6-8 cycles

• Peu / pas d’indication à la radiothérapie

• Pas de différence aujourd’hui en fonction des sous-types histologiques et/ou des cibles mises en évidence par l’anatomopathologie

• Recommandations ESMO

Traitement de rechute

• Aucun n’est enregistré en France dans l’indication : « lymphome T en rechute » (sauf le Brentuximab vedotin pour les patients avec un ALCL)

• La greffe de moelle, à chaque fois que possible

• Il n’y au aucune chimiothérapie « classique » standard

Efficacité des chimiothérapies en rechute

• Première rechute de PTCL

• 89 patients, monocentrique, rétrospectif

• ORR 77%, CR+u : 51%

Mak et a. J Clin Oncol 2013

Gemcitabine

• Le plus petit commun dénominateur ? • Aucune étude concluante, en particulier pas de phase 2 de puissance raisonnable • Seule ? Association ? (corticoïdes ? Oxaliplatine ?) • Avantage : facilité d’utilisation, toxicité connue et faible (donc associations possibles),

coût raisonnable

• Gemcitabine1

• R/R PTCL NOS, n=20 • ORR 55%, CR+u 30% • Durée médiane de réponse (patients en RC) : 34 mois • Toxicités : surtout hématologiques, gérables • Effet marginal de l’association aux sels de platine • Cohorte LUMIERE : ORR : 35% (n=20 patients)2

1. Zinzani et al. Ann Oncol 2010 2. O’Connor et al. ASH meeting 2015

Bendamustine

• Facile à faire • Efficacité : environ 30% (40% ?) de réponse, des réponses complètes (10 à

20%)

• PFS médiane : 4 mois

• Toxicité non négligeables (hématologique), associations difficiles

• Bendamustine1

• N=60, AITL+PTCL NOS 91%

• ORR 50%, CR+u 28% (mise à jour : ORR 32%)2

• PFS médiane : 3.6 mois, OS médiane : 6.3 mois

• Toxicités : surtout hématologiques

1. Damaj et al. J Clin Oncol 2012 2. Reboursiere et al. ASH meeting 2015

Pralatrexate

• Disponible uniquement aux US

• Analogue du MTX

• Voie IV

• 30 mg/m² (5 minutes) une fois par semaine pendant 6 semaines consécutives, cycles de 7 semaines

• Toxicités principales : hématologique, muqueuse

• Prétraitement par • Vitamine B12 1 mg toutes les 8 à 10 semaines • Vitamine B9 1 à 1;25 mg par jour PO • Si élévation de MMA ou homocystéine, administration au moins 10 jours avant la

première perfusion

Pralatrexate

Pralatrexate

ORR 30% CR 10%

Romidepsine

• Inhibiteur des HDAC

• Voie IV, 4 heures de perfusion

• 14 mg/m² une fois par semaine J1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours

• Monothérapie, quelques études d’association (phase 3 CHOP versus Ro-CHOP)

• Toxicités principales : hématologiques, digestives, QTc

• Efficacité (PTCL en R/R) : • ORR : 30%, CR 15%

• PFS médiane : 4 mois

Romidepsine

• ORR: 25%

• CR+u: 15%

Coiffier et al. J Clin Oncol 2012

Belinostat

• Monothérapie • N=120 patients

• R/R PTCL

• PTCL NOS 64%

• ORR 26%

• CR+u 11%

• Durée médiane de réponse : 8.3 months

• PFS médiane : 1.6 months

• OS médiane : 7.9 months

• Phase 1b avec CHOP • Phase 3 en cours

Belinostat 1000mg/m2

J1-5 tous les 21 jours

Belinostat Jusqu’à progression ou toxicité

Arrêt

PD CR, PR, SD

R/R PTCL

O’Connor et al. J Clin Oncol 2015

Anticorps monoclonaux

• Zonolimumab (anti-CD4) • N=21 patients avec R/R PTCL • ORR 24%, CR 10% • Toxicité gérable

• Mogamulizumab (anti-CCR4) • R/R PTCL : ORR 11% • Toxicités : peau, reaction aux perfusions, hépatotoxicité, lymphopénie et autres

cytopénies

• Denileukin diftitox (anti-CD25 avec toxine diphtérique) • Alemtuzumab

• Expression hétérogène du CD52 dans les PTCL (NOS +/- 40%, ALCL 0%) • Efficacité limitée en monothérapie • Toxicité : infections opportunistes… -> diminution des doses

Alisertib

• N=17 patients with R/R PTCL

• Alisertib versus BIC (pralatrexate/romidepsin/gemcitabine)

• N=238 patients

• ORR : 43%, CR : 25%

• Pas de différence par rapport au comparateur

Friedberg et al. J Clin Oncol 2013

Autres médicaments

• Lenalidomide1 • N=54 patients R/R PTCL

• ORR 22%, CR+u 11%

• PFS médiane : 2.5 mois

• Aussi une publication chez ATLL

• Bortezomib • Avec CHOP1: pas mieux que CHOP seul

• Avec ACVBP2: pas mieux que ACVBP seul

• Avec Gemcitabine3 • 16 patients R/R PTCL

• Gemcitabine 800 mg/m², Bortezomib 1.6 mg/m², J1&8 tous les 28 jours

• ORR 36%, CR 27%

1. Morschhauser et al. Eur J Cancer 2013

Nouveaux traitements ciblés

• Inhibiteurs d’IDH2 • AITL : 40% de mutations d’IDH2

• Hypométhylants • Patients mutés TET2 ? AITL ?

• Brentuximab vedotin • PTCL non ALCL CD30+

Quelques perspectives

Faut-il traiter tous les patients de la même manière ?

Pour

• Les lymphomes T sont rares

• Impossible d’envisager une étude à large échelle par sous-type

• Pas de preuve d’une efficacité différente des traitements en fonction du sous-type ou de caractéristiques particulières • CD30 ?

Contre

• Ce sont des maladies très hétérogènes

• Il existe des prises en charge spécifiques : ATLL, NK-T… peut-être d’autres (EATL…)

• A l’ère de la génomique et des thérapies ciblées • Crizotinib…

Différences entre 1ère ligne et rechute ?

Améliorer les résultats

• Diminuer les réfractaires primaires et les rechutes précoces • CHOP versus X-CHOP

• Echelon-2 : BV-CHP versus CHOP • sALCL et PTCL CD30+

• RoCHOP : Romidepsine-CHOP versus CHOP • Tout PTCL

• Greffe de consolidation…

• Traiter les rechutes Réfractaire Rechute Guéri ?

Rechute ou progression après N lignes

Anomalie X1

Traitement 1

RC/RP/SD

PD

Anomalie X2

Traitement 2

RC/RP/SD

PD

Anomalie X3

Traitement 3

RC/RP/SD

PD

Anomalie X4

Traitement 4

RC/RP/SD

PD

Choix des cibles : - Fréquence

- Rareté mais traitement associé - Opportunités

Design : - choose the winner - modèle statistique

adapté

Analyse à chaque

progression ?

Inclusions de nouveaux bras en fonction des

opportunités

Patients sans

cibles ?

Intérêt des industriels ?