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ANSM / EUSA Pharma SAS CUSTODIOL PUT - Janvier 2018 /37

AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION DITE DE COHORTE

PROTOCOLE D’UTILISATION THERAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D’INFORMATIONS

CUSTODIOL, solution de cardioplégie

Janvier 2018 – V8

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)

ATU

143-147 Bd Anatole France 93285 Saint Denis Cedex

Tél : 33 (0)1 55 87 35 43 Fax: 33 (0)1 55 87 30 53

mail : [email protected]

Exploitant de l’Autorisation Temporaire

d’Utilisation de Cohorte

EUSA Pharma (France) SAS 1-3 Place Giovanni da Verrazzano, Campus

Verrazzano, 69009, Lyon - France

Tél : 09 70 73 35 55 Fax: 09 72 52 88 81


1 INTRODUCTION .......................................................................................................... 3

1.1 Le médicament ......................................................................................................................................................... 3

1.2 Autorisation temporaire d’utilisation .................................................................................................................... 3

1.2.1 Généralités ....................................................................................................................................................... 3 1.2.2 Le Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations (PUT) ................................................ 3

1.3 Information des patients ......................................................................................................................................... 4

2 MODALITES PRATIQUES DE PRESCRIPTION, DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT ET DE SUIVI DES PATIENTS ............... ..................................................... 4

2.1 Rôle du médecin hospitalier prescripteur ............................................................................................................. 4

2.1.1 Formalités avant tout traitement ...................................................................................................................... 4

2.1.2 Suivi médical des patients ................................................................................................................................ 5

2.1.2.1 Visite pré-opératoire .............................................................................................................................. 5

2.1.2.2 Visite(s) de suivi .................................................................................................................................... 5

2.2 Rôle du pharmacien d’établissement de santé ...................................................................................................... 5

2.3 Rôle du laboratoire : EUSA PHARMA .................................................................................................................. 6

3 PHARMACOVIGILANCE ................................. ............................................................ 6

3.1 Rôle des professionnels de santé ............................................................................................................................. 6 3.1.1 Qui déclare ? .................................................................................................................................................... 6 3.1.2 Que déclarer ? .................................................................................................................................................. 7 3.1.3 Quand déclarer ? .............................................................................................................................................. 7 3.1.4 Comment déclarer ? ......................................................................................................................................... 7

3.1.5 A qui déclarer ? ............................................................................................................................................... 7

3.2 Rôle des patients et/ou des associations de patients .............................................................................................. 7

3.3 Rôle du laboratoire : EUSA PHARMA .................................................................................................................. 7 3.3.1 Transmission immédiate à l’ANSM des effets indésirables graves dont «EUSA PHARMA» a connaissance . 7

3.3.2 Transmission des rapports périodiques de synthèse à l’ANSM ....................................................................... 8

3.4 Rôle de l’ANSM ....................................................................................................................................................... 8

3.5 Rôle du CRPV désigné responsable du suivi national .......................................................................................... 8

4 ATU NOMINATIVES ................................... .................................................................. 8

ANNEXE A : RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT ( RCP) DANS LE CADRE DE L’ATU DE COHORTE 10

ANNEXE B : NOTE D’INFORMATION DESTINÉE AU PATIENT . ................................... 17

ANNEXE C : FICHE DE DEMANDE DE PROTOCOLE D’UTILISAT ION THÉRAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D’INFORMATIONS ........ ........................................ 25

ANNEXES D : FICHES DE SUIVI MÉDICAL ............... ..................................................... 27

ANNEXE E : BORDEREAU DE COMMANDE .................. ................................................ 36


I. INTRODUCTION

1.1 Le médicament La solution CUSTODIOL, solution de cardioplégie a été développée et formulée pour prévenir les lésions d’ischémie-reperfusion. A ce jour, le produit a obtenu le 8 décembre 2008, une autorisation de mise sur le marché en tant que produit thérapeutique annexe avec l’indication : solution de rinçage et de conservation hypothermique pour la préservation d’organes (cœur, rein, foie, pancréas). La solution CUSTODIOL, solution de cardioplégie a été enregistrée en tant que médicament : - en Allemagne en Novembre 2001 avec l’indication : cardioplégie et également de solution de rinçage et de conservation hypothermique pour la préservation d’organes (cœur, rein, foie, pancréas) (N° enregistrement : - 43815.00.00), - aux Pays-Bas en novembre 1989 avec l’indication : cardioplégie en chirurgie à cœur ouvert (N° enregistrement : RVG 12801) - en Belgique en Janvier 1996 avec l’indication : cardioplégie et également de solution de conservation d’organes (N° enregistrement : BE172916). L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a accordé le 19 décembre 2014 une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) dite "de cohorte" [article L 5121-12 I - 1° du Code de la santé publique] à «EUSA PHARMA» pour la spécialité CUSTODIOL, solution de cardioplégie. Afin de débuter une Procédure de Reconnaissance Mutuelle avec le BfArM comme état membre de référence, une variation pour mettre à jour le dossier d’enregistrement est en cours d’évaluation. La France sera dans le cadre de cette procédure un état membre concerné (CMS).

1.2 Autorisation temporaire d’utilisation

1.2.1 Généralités Il s’agit d’une procédure d’autorisation exceptionnelle. L’ATU dite “de cohorte” permet une mise à disposition précoce d’un médicament n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) lorsqu’il répond aux critères de l’article L.5121-12. I-1° du Code de la Santé Publique (CSP) c’est-à-dire lorsque les conditions suivantes sont réunies :

o il est destiné au traitement, à la prévention ou au diagnostic de maladies graves ou rares, o il n’existe pas de traitement approprié disponible sur le marché, o son efficacité et sa sécurité d’emploi sont fortement présumées, au vu des résultats d’essais

thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’AMM. Cette demande a été déposée ou le demandeur s’engage à la déposer dans un délai déterminé.

o Le médicament est susceptible de présenter un bénéfice clinique réel et la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée.

L’ATU, contrairement à un essai clinique, n’a pas pour objectif d’apporter une réponse sur l’efficacité du médicament. L’ATU peut être modifiée, suspendue ou retirée par l’ANSM pour des motifs de santé publique ou si les conditions susmentionnées ne sont plus remplies.

1.2.2 Le Protocole d’Utilisation Thérapeutique et d e recueil d’informations (PUT) Ce médicament ne bénéficiant pas d’une AMM en France, son utilisation est soumise à une procédure de surveillance étroite de la part de l’ANSM, notamment en matière de pharmacovigilance. C’est pourquoi cette ATU est accompagnée d’un Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations, établi par l’ANSM en concertation avec le laboratoire EUSA PHARMA. Le protocole permet : 1. Le suivi et la surveillance des patients traités : tous les patients recevant le traitement dans le cadre de cette ATU sont suivis et surveillés selon les modalités décrites par le protocole et les pratiques spécifiques à chaque centre. L’ensemble des données de surveillance collectées par les prescripteurs sont recueillies et analysées par le laboratoire EUSA PHARMA et transmises à l’ANSM selon une périodicité qu’elle fixe.

Le laboratoire EUSA PHARMA a l’obligation de transmettre à l’ANSM, tous les 6 mois un rapport de synthèse

sur cette ATU comportant l’ensemble des données recueillies notamment :


• les caractéristiques des patients traités ;

• les modalités effectives d’utilisation du médicament ;

• les données d’efficacité et de pharmacovigilance, comprenant une synthèse de tous les effets indésirables ainsi que toute information utile sur la tolérance du médicament recueillie en France et à l’étranger pendant cette période, y compris les données de la littérature.

Un résumé de ce rapport, validé par l’ANSM, est transmis par le laboratoire aux prescripteurs et aux pharmaciens d’établissement de santé ayant dispensé le médicament ainsi qu’aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) et aux Centres Anti Poison (CAP) pour information et est publié sur le site Internet de l’ANSM (www.ansm.sante.fr). 2. L’information pertinente sur l’utilisation de ce médicament afin d’en assurer un meilleur usage, avec notamment le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la fiche d’utilisation qui fixent les critères d’utilisation du médicament, les modalités d’information des patients sur le médicament et sur l’ATU, 3. La définition des critères d’utilisation et de dispensation du médicament ainsi que les modalités de surveillance des patients traités, 4. Le rôle de tous les acteurs du présent dispositif. Un exemplaire de ce protocole est remis par la firme à chacun des médecins prescripteurs et pharmaciens d’établissements de santé qui en fait la demande ainsi qu’aux CRPV et aux CAP. Il est, par ailleurs, disponible sur le site Internet de l’ANSM (www.ansm.sante.fr - rubrique ATU).

1.3 Information des patients Préalablement à la mise en route de la chirurgie avec l’utilisation de CUSTODIOL, solution de cardioplégie en cardioplégie, chaque patient, son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée, doit être informé par le prescripteur sur le médicament et sur les modalités de la procédure de mise à disposition exceptionnelle et de déclaration des effets indésirables. Une note d’information destinée au patient (Annexe B) lui est remise par le médecin prescripteur avec les explications nécessaires à sa bonne compréhension. Le patient (son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée) devra lire cette note d’information et la montrer à tout médecin consulté. En outre, chaque conditionnement de médicament est assorti d’une notice d’information destinée aux patients.

2 MODALITES PRATIQUES DE PRESCRIPTION, DE DELIVRANC E DU MEDICAMENT ET DE SUIVI DES PATIENTS

L’Autorisation Temporaire d’Utilisation implique le strict respect des mentions définies dans le résumé des caractéristiques du produit (annexe A) notamment indications et contre-indications ainsi que l’information et le suivi prospectif des patients traités. Indication : Cardioplégie et protection myocardique au cours des interventions de chirurgie cardiaque dont le temps de clampage estimé est supérieur à 90 min. Les contre-indications, mises en gardes et précautions particulières d’emploi sont détaillées dans le RCP (Annexe A).

Dans le cadre de l’ATU, CUSTODIOL, solution de cardioplégie est réservé à l’usage hospitalier.

La prescription est réservée aux spécialistes en chirurgie cardiaque. Seuls les prescripteurs et les pharmaciens exerçant dans un établissement de santé public ou privé peuvent respectivement le prescrire et l’utiliser.

2.1 Rôle du médecin hospitalier prescripteur

2.1.1 Formalités avant tout traitement � Lorsque le prescripteur souhaite instaurer un traitement pour un patient donné, il doit :

o prendre connaissance du Protocole d’Utilisation Thérapeutique, o vérifier l’indication de l’ATU de cohorte,


o vérifier l’absence de contre-indication, o compléter la fiche de demande d’accès au traitement (Annexe C) et la transmettre au pharmacien de

son établissement qui la valide et l’envoie à «EUSA PHARMA».

Lors de situation d’urgence, compléter la fiche de demande d’accès au traitement et la transmettre sans délai au pharmacien de son établissement. Celui-ci téléphone à EUSA PHARMA (n° téléphone 24h/24 : 04 37 49 86 64), qui le cas échant donnera son accord oral à la mise sous traitement.

� Après avoir pris connaissance de la demande, EUSA PHARMA envoie, pour chaque patient, au prescripteur et au pharmacien un accord d’accès au traitement avec les initiales du patient ainsi que le numéro qui lui est attribué dans l’ATU de cohorte ou, le cas échéant, explique les raisons d’une impossibilité d’inclusion du patient dans la cohorte (non-respect des critères de l’ATU).

2.1.2 Suivi médical des patients

Le suivi des patients différant d’un centre à l’autre selon les pratiques locales, l’utilisation de CUSTODIOL, solution de cardioplégie en chirurgie cardiaque dans le cadre de l’ATU de cohorte ne demande pas un autre suivi que celui réalisé en routine. Le suivi des patients se fera donc sur une fiche unique détaillant les différents marqueurs de la protection myocardique.

2.1.2.1 Visite pré-opératoire

Après avoir obtenu d’EUSA PHARMA l’accord d’accès au traitement en vue d’une chirurgie cardiaque, le

médecin hospitalier prescripteur planifie une visite pré-opératoire à la date à laquelle le médicament sera

disponible auprès de la pharmacie hospitalière.

Lors de cette visite, le médecin : • confirme l’absence de contre-indication au traitement depuis la demande d’accès au traitement, • remet au patient et/ou à son représentant légal et/ou à la personne de confiance qu’il a désigné la note

d’information destinée au patient accompagnée du formulaire de signalement-patient d’effets indésirables susceptibles d’être liés à un médicament (cf. Annexe B) et de la notice d’information, également fournie dans chaque conditionnement de médicament,

• explique l’acte opératoire au patient (ou à son représentant légal ou la personne de confiance), ses effets indésirables et s’assure de la bonne compréhension de ces informations,

• établit une ordonnance de CUSTODIOL, solution de cardioplégie • informe, si possible, le médecin traitant du patient,

2.1.2.2 Visite(s) de suivi

Au cours des visites post-opératoires, le prescripteur : • recherche la survenue d’effets indésirables, remplit une fiche de déclaration d’effets indésirables

(Annexes D), le cas échéant, • remplit la fiche de signalement de grossesse (Annexes D), le cas échéant, • remplit la fiche de visite de suivi (Annexes D).

Un exemplaire de cette fiche est envoyé au plus tard 7 jours après l’intervention au pharmacien de l'établissement de santé pour transmission à EUSA PHARMA.

2.2 Rôle du pharmacien d’établissement de santé Lorsqu’un médecin hospitalier demande à EUSA PHARMA un Protocole d’Utilisation Thérapeutique de CUSTODIOL, solution de cardioplégie, solution, le pharmacien de son établissement en reçoit systématiquement un exemplaire. Le pharmacien envoie systématiquement la fiche de demande d’accès au traitement ainsi que la fiche de suivi complétée par le prescripteur à l’adresse suivante :

EUSA PHARMA tel : + 33 (0)9 70 73 35 53 fax : + 33 (0)9 72 52 88 81

e-mail : [email protected]


Après avoir reçu d’EUSA PHARMA l’avis favorable de début de traitement avec les initiales du patient ainsi que le numéro d’ATU attribué au patient, le pharmacien peut dispenser sur ordonnance le médicament. Le pharmacien assure la dispensation de CUSTODIOL, solution de cardioplégie sur prescription du médecin. Les fiches de déclaration d’effets indésirables du Protocole d’Utilisation Thérapeutique doivent lui permettre de déclarer au laboratoire tout effet indésirable qui lui serait rapporté. Compte tenu de la potentielle situation d’urgence de l’indication, des stocks de CUSTODIOL, solution de cardioplégie pourront être constitué au préalable au sein de l’établissement. La constitution d’un tel stock se fera sur demande auprès du laboratoire EUSA PHARMA à l’aide du bordereau de commande (cf Annexe E). Lors d’une situation d’urgence, le pharmacien téléphone à EUSA PHARMA (n° téléphone 24h/24 : 09 70 73 35 53), qui le cas échant donnera son accord oral à la mise sous traitement. La régularisation administrative du dossier (envoi à EUSA Pharma de la fiche de demande d’accès au traitement, complété) s’effectuera le jour ouvré suivant.

Les commandes et la gestion du stock sont sous la responsabilité du pharmacien d’établissement de santé.

2.3 Rôle du laboratoire : EUSA PHARMA

EUSA PHARMA :

- fournit un exemplaire de ce Protocole d’Utilisation Thérapeutique aux médecins exerçant dans un

établissement de santé public ou privé qui en font la demande et aux pharmaciens concernés ainsi qu’aux

CRPV et CAP pour information dès sa mise en place.

- réceptionne toutes les fiches de demande d’accès au traitement par CUSTODIOL, solution de cardioplégie dans le cadre de l’ATU de cohorte. - vérifie que les patients répondent aux critères de l’ATU de cohorte (notamment respect des indications et contre-indications). - adresse, par fax ou mail, au médecin prescripteur et au pharmacien de l’établissement l’avis favorable d'accès au traitement signé, comprenant l’identification du patient par les trois premières lettres du nom et les deux premières lettres du prénom, la date de naissance ainsi que le numéro d’ATU attribué au patient. En cas de refus, celui-ci est adressé au médecin et au pharmacien. Une demande d’ATU nominative peut alors éventuellement être formulée pour ce patient à l’ANSM (cf. chapitre 4). - répond par téléphone 24h/24 aux demandes urgentes d’accès au traitement, s’assure que les patients répondent aux critères de l’ATUc et donne son accord par téléphone au pharmacien de l’établissement. - honore, dès réception, les commandes émanant du pharmacien hospitalier pour les patients pouvant être inclus dans l’ATU de cohorte. - collecte toutes les informations recueillies dans le cadre du Protocole d’Utilisation Thérapeutique, notamment les informations de pharmacovigilance

- respecte et applique les obligations réglementaires de pharmacovigilance décrites au chapitre 3.3,

- partage les informations de pharmacovigilance avec le CRPV de Reims chargé du suivi national,

- analyse toutes les informations recueillies et transmet un rapport de synthèse, tous les 6 mois, à l’ANSM ainsi

qu’au CRPV en charge du suivi national,

- rédige tous les 6 mois, un résumé de ce rapport et le diffuse, après validation par l’ANSM aux prescripteurs et

aux pharmaciens d’établissement de santé ainsi qu’aux CRPV et CAP pour information.

3 PHARMACOVIGILANCE

3.1 Rôle des professionnels de santé

3.1.1 Qui déclare ? Tout médecin, chirurgien-dentiste, infirmière/infirmier ou pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable susceptible d’être dû au médicament en ATU, doit en faire la déclaration. Tout autre professionnel de santé concerné peut également déclarer.


3.1.2 Que déclarer ? Tous les effets indésirables, y compris en cas de surdosage, de mésusage, d’abus, d’erreur médicamenteuse, et d’exposition professionnelle. Une exposition au cours de la grossesse ou de l’allaitement est aussi à signaler.

3.1.3 Quand déclarer ?

Tous les effets indésirables doivent être déclarés dès que le professionnel de santé en a connaissance.

3.1.4 Comment déclarer ? La déclaration se fait à l’aide de la fiche de déclaration d’effets indésirables (cf. Annexes D). En cas de grossesse, remplir également la fiche de signalement de grossesse (cf. Annexes D).

3.1.5 A qui déclarer ?

Déclarer à:

Dr. Aurélia BIDANT

Tél : 09 70 73 35 55

Fax : 09 72 52 88 81 E-mail : [email protected]

3.2 Rôle des patients et/ou des associations de pat ients Le patient ou son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée ou les associations agréées que pourrait solliciter le patient peuvent déclarer : - les effets indésirables que le patient ou son entourage suspecte d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement, - les mésusages, abus ou erreurs médicamenteuses (avérés ou potentiels). Comment déclarer ? Le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables : - compléter le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables, le formulaire1 de déclaration par le patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé - le transmettre par email ou par courrier au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement1 (cf. Annexe B)

3.3 Rôle du laboratoire : EUSA PHARMA «EUSA PHARMA» collecte les informations de pharmacovigilance recueillies par les professionnels de santé et respecte les obligations réglementaires de pharmacovigilance.

3.3.1 Transmission immédiate à l’ANSM des effets in désirables graves dont «EUSA PHARMA» a connaissance

«EUSA PHARMA» a l’obligation de transmettre à l’ANSM (par voie électronique directement ou via EudraVigilance module EVPM) tous les effets indésirables graves ayant été porté à sa connaissance et survenus: � en France � dans un pays hors Union Européenne � et pour les cas survenus dans les autres pays de l’Union Européenne de s’assurer de leur transmission à

EudraVigilance selon les procédures en vigueur dans le pays de survenue.

1 ces documents sont disponibles sur le site de l’ANSM : www.ansm.sante.fr


Le laboratoire et le CRPV en charge du suivi national définissent ensemble les modalités pratiques de transmission de ces cas. Ces modalités ne concernent pas la transmission d'observations d'effets indésirables suspects, inattendus et graves (SUSARs), survenus dans le cadre d'essais cliniques interventionnels. En cas d’effet indésirable grave (quel que soit le pays de survenue et son cadre d’utilisation) ou de fait nouveau susceptible d’avoir un impact sur le rapport bénéfice/risque du médicament et nécessitant d’adresser rapidement une information aux utilisateurs du médicament en ATU (médecins, pharmaciens, patients), «EUSA PHARMA» contacte l’ANSM sans délai et lui transmet tout document utile.

3.3.2 Transmission des rapports périodiques de synt hèse à l’ANSM «EUSA PHARMA» établit tous les 6 mois un rapport de synthèse comprenant la description des modalités d’utilisation de CUSTODIOL, solution de cardioplégie, les informations relatives à l’efficacité et à la sécurité qui comprend l’ensemble des effets indésirables (graves et non graves) et toute information utile à l’évaluation du rapport bénéfice/risque lié à l’emploi du médicament. Après validation par l’ANSM, «EUSA PHARMA» transmet tous les 6 mois le résumé de ce rapport aux médecins, aux pharmaciens concernés ainsi qu’à l’ensemble des CRPV et CAP. Ce résumé est également diffusé sur le site Internet de l’ANSM.

3.4 Rôle de l’ANSM L’ANSM - prend connaissance des informations qui lui sont transmises par «EUSA PHARMA» ainsi que par le CRPV en charge du suivi national et prend toute mesure utile de manière à assurer la sécurité des patients et le bon usage du médicament, - informe «EUSA PHARMA» de tout effet indésirable grave qui lui aurait été notifié ou déclaré directement, - valide le résumé des rapports périodiques de synthèse établi par «EUSA PHARMA» avant sa diffusion par ce dernier, - diffuse sur son site Internet (www.ansm.sante.fr) le RCP, la notice destinée aux patients, le Protocole d’Utilisation Thérapeutique ainsi que les résumés des rapports de synthèse.

3.5 Rôle du CRPV désigné responsable du suivi natio nal Le CRPV de Reims est désigné responsable du suivi national des effets indésirables rapportés avec CUSTODIOL, solution de cardioplégie. Il est destinataire (via «EUSA PHARMA») des effets indésirables graves transmis à l'ANSM, des rapports périodiques de synthèse et des résumés et exerce un rôle d’expert pour l’analyse de ces documents. Il peut demander à «EUSA PHARMA» de lui fournir toute information complémentaire nécessaire à l’évaluation.

4 ATU nominatives Dans le cas d’un patient ne pouvant être traité dans le cadre de l'ATU de cohorte, le prescripteur hospitalier peut, par l’intermédiaire du pharmacien d’établissement de santé, faire une demande d’ATU nominative auprès de l’ANSM. Pour ce faire, le médecin hospitalier remplit le formulaire Cerfa « demande d’autorisation temporaire d’utilisation nominative d’un médicament » en justifiant la demande et en précisant l’anamnèse et les traitements déjà utilisés. Cette demande est accompagnée de la fiche de demande initiale d'accès au traitement par CUSTODIOL, solution de cardioplégie dans le cadre de l’ATU de cohorte et du refus correspondant. Le pharmacien remplit la partie qui lui est réservée sur le formulaire Cerfa et le transmet par fax à :

ANSM Autorisations temporaires d’utilisation

143-147 bd Anatole France 93285 Saint Denis cedex Tel : 33(0) 1 55 87 36 11 Fax : 33(0) 1 55 87 36 12

Dans le cadre de ces ATU nominatives, le suivi des patients et la déclaration des effets indésirables doit être conforme aux procédures décrites dans ce Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations.


ANNEXES

Annexe A : Résumé des caractéristiques du produit dans le cadre de l’ATU de cohorte

Annexe B : Note d’information destinée au patient

Annexe C : Fiche de demande de Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations

Annexes D : Fiches de suivi médical :

• Fiche de demande d’accès au traitement

• Fiche de suivi

• Fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou de signalement de grossesse

Annexe E : Bordereau de commande


Annexe A : Résumé des caractéristiques du produit ( RCP) dans le cadre de

l’ATU de cohorte


ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT


2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pour 1000 ml de solution :

Chlorure de sodium 0,8766 g 15,0 mmol

Chlorure de potassium 0,6710 g 9,0 mmol

Chlorure de magnésium hexahydraté 0,8132 g 4,0 mmol

Chlorhydrate d’histidine 3,7733 g 18,0 mmol

Histidine 27,9289 g 180,0 mmol

Tryptophane 0,4085 g 2,0 mmol

Mannitol 5,4651 g 30,0 mmol

Chlorure de calcium dihydraté 0,0022 g 0,015 mmol

Acide cétoglutarique 0,1461 g 1,0 mmol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution de cardioplégie. Solution limpide et stérile.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cardioplégie et protection myocardique au cours des interventions de chirurgie cardiaque dont le temps de clampage estimé est supérieur à 90 min.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les propriétés de Custodiol permettent une durée de protection contre l’ischémie jusqu’à 3 heures de temps de clampage, évitant le recours à une réinjection de solution de cardioplégie dans la plupart des procédures chirurgicales cardiaques.

Custodiol est une solution prête à l’emploi, ne nécessitant pas de filtre ou d’additif quelconque.

Les schémas d’administration usuels pour l’adulte et pour l’enfant dans la protection myocardique sont décrits ci-après.

Il est impératif de ne pas passer d’une cardioplégi e avec Custodiol à une cardioplégie au sang (ou inversement) durant la même intervention ; les méca nismes d’action pour l’arrêt cardiaque étant différents (entre autre par hyperpolarisation pour Custodiol du fait de sa faible teneur en sodium et par dépolarisation pour les autres solutions), cela peu t conduire à des conséquences délétères pour le patient.

Dans la plupart des cas, le patient est placé en hypothermie systémique modérée.

Schéma d’administration chez l’adulte :

Technique de perfusion

Perfusion hydrostatique avec contrôle de la durée et de la hauteur au-dessus du cœur, ou avec des poches de pression ou perfusion au moyen d’une pompe de perfusion et avec contrôle de la durée et de la pression au niveau de la racine de l’aorte.


Perfusion antérograde par la racine de l’aorte

*Cette durée ne doit jamais être réduite.

Reperfusion

Une réinjection de Custodiol peut être nécessaire en cas de reprise d’une activité électrique ou électromécanique (dans ce cas attendre 3 à 4 minutes pour la fin possible du phénomène) ou en cas de temps de clampage prolongé.

Réinjecter 300 à 500 ml pendant 2 à 3 minutes à la même température (5 à 8°C) et à la même pression de perfusion qu’à la dernière minute de la perfusion initiale (40-50 mmHg).

Perfusion antérograde par les ostia coronaires

En cas d’insuffisance aortique significative, canuler et perfuser les 2 ostia coronaires suivant les mêmes recommandations que pour une perfusion dans la racine de l’aorte (mêmes pressions et même durée de perfusion).

Perfusion rétrograde par le sinus coronaire

Ne pas dépasser 30 mmHg de pression de perfusion (soit habituellement un débit d’environ 250ml/min) pour une perfusion rétrograde à une durée identique à celle d’une perfusion par voie antérograde (6 à 8 minutes minimum).

En cas de multiples sténoses coronaires ou de gestes chirurgicaux complexes, certains chirurgiens réalisent une double cardioplégie antérograde puis rétrograde.

En pratique, perfuser les deux tiers du volume par voie antérograde puis le tiers restant par voie rétrograde selon le schéma suivant :

Volume total de perfusion : 1,5 à 2 litres

Durée totale de perfusion : 6 à 8 minutes

Température de perfusion : 5 à 8°C

D’abord 2/3 du volume par voie antérograde Puis 1/3 restants du volume par voie rétrograde

Pression de perfusion au niveau de la racine de l’aorte jusqu’à l’arrêt électrique du myocarde

Pression de perfusion au niveau de la racine de l’aorte après l’arrêt

électrique du myocarde

Pression de perfusion au niveau du sinus coronaire

100-110 mmHg (140-150 cm au-dessus du coeur)

40-50 mmHg (50-70 cm au-dessus du coeur)

30 mmHg au maximum

Schéma d’administration en pédiatrie (enfant et nou rrisson) :

Technique de perfusion

Perfusion hydrostatique avec contrôle de la durée et de la hauteur au-dessus du cœur, ou avec des poches de pression ou perfusion au moyen d’une pompe de perfusion et avec contrôle de la durée et de la pression au niveau de la racine de l’aorte.

Volume de perfusion

Pression de perfusion au niveau de la racine

de l’aorte jusqu’à l’arrêt électrique du

myocarde

Pression de perfusion au niveau de la racine de l’aorte après arrêt

électrique du myocarde

Durée totale de

perfusion*

Température de perfusion

En pratique : 1,5 à 2 litres

100-110 mmHg (140-150 cm au- dessus

du cœur)

40-50 mmHg (50-70 cm au-dessus du

cœur)

6 à 8 minutes

5 à 8°C


Perfusion antérograde par la racine de l’aorte

Volume de perfusion (poids corporel)

Pression de perfusion au niveau

de la racine de l’aorte

Durée de perfusion*

Température de perfusion

50 ml/kg de poids corporel

En pratique :

0,3 à 1 litre en moyenne

50 mmHg (60-70 cm au-dessus

du cœur) 6 à 8 minutes ** 5 à 8°C

*Cette durée ne doit jamais être réduite. **Soit un débit d’environ 7 ml/kg/mn à passer en 6 à 8 minutes, sans dépasser 1,5 L (poids > 30 kg). Si poids > 80 kg, perfuser de 1,7 à 2 L max.

Le liquide de cardioplégie doit être nécessairement récupéré au niveau de l’oreillette droite chez l’e nfant.

Reperfusion

Une reperfusion peut être nécessaire en cas de reprise d’une activité électrique ou électromécanique (dans ce cas attendre 3 à 4 minutes pour la fin possible du phénomène) ou en cas de temps de clampage prolongé.

Chez les nourrissons et les jeunes enfants, réinjecter pendant 2 à 3 minutes la moitié du volume de la perfusion initiale à la même température (5 à 8°C) et à la même pression de perfusion qu’à la dernière minute de la perfusion initiale.

Perfusion antérograde par les ostia coronaires

En cas d’insuffisance aortique significative, canuler et perfuser les 2 ostia coronaires suivant les mêmes recommandations que pour une perfusion dans la racine de l’aorte (mêmes pressions et durée de perfusion).

Chez les patients à coronaropathie évoluée, des pressions légèrement supérieures doivent être maintenues pendant des périodes plus longues.

En cas d’une nouvelle cardioplégie après déclampage, sevrage de la CEC et avoir fait repartir le cœur, il est possible en pratique de faire une nouvelle intervention avec Custodiol comme solution de cardioplégie avec la même dose initiale et dans les mêmes conditions que lors de la première intervention.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à Custodiol ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'empl oi

La solution est prête à l’emploi et ne nécessite aucune filtration avant emploi. Il est recommandé de manipuler la solution Custodiol en permanence de manière aseptique de façon à limiter le risque de contamination.

L’extérieur des poches de Custodiol et leur enveloppe protectrice en plastique ne sont pas stériles. Une fois le suremballage retiré, il est recommandé de vérifier l’absence de fuite de liquide en compressant légèrement la poche.

Les informations de nom du produit, de volume, de numéro de lot et de date d’expiration sont disponibles sur la poche de CUSTODIOL solution sous forme d’étiquette(s) détachable(s) pouvant être apposée(s) dans le dossier patient.

Custodiol n’est pas conçu pour une administration intraveineuse ou intra-artérielle mais uniquement pour la perfusion sélective du cœur arrêté. Custodiol ne doit donc pas être administré par perfusion systémique.

Selon le type d’opération, la méthode utilisée, la durée de l’intervention et la taille du patient, le volume de solution cardioplégique se trouvant dans la circulation peut atteindre 3 litres. L’administration du priming et de Custodiol lors de la cardioplégie vont conduire à une hypervolémie et donc une hémodilution et des troubles électrolytiques (hypocalcémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperkaliémie, diminution de la concentration d’hémoglobine (anémie de dilution)) peuvent apparaitre. Un monitorage régulier du ionogramme sanguin et de l’osmolarité sanguine sont recommandés.

La concentration de sodium dans Custodiol étant plus faible que celle du sang, l’administration de Custodiol peut causer une hyponatrémie. Il est important de noter que cette hyponatrémie ne modifie pas l’osmolarité sanguine car Custodiol possède une osmolarité proche de celle du sang. Il n’est donc pas attendu de conséquences délétères chez le patient de la baisse de la natrémie causée par l’administration de Custodiol.

Afin de pallier les conséquences d’hémodilution liées à l’utilisation de Custodiol en chirurgie cardiaque, il est recommandé d’avoir recours à une hémofiltration durant la CEC.


Le liquide de cardioplégie doit être nécessairement récupéré au niveau de l’oreillette droite chez l’e nfant.

Custodiol ne doit pas être utilisé pour assurer un remplissage volémique ou un apport en acides aminés et en électrolytes.

Précautions d’emploi : Vérifier la date de péremption indiquée sur la poche ou le flacon. Effectuer un contrôle visuel de la solution : ne pas utiliser la solution si elle n’est pas limpide. Vérifier l’intégrité des poches en les pressant fermement. Eliminer les poches pour lesquelles une fuite a été mise en évidence. Ne pas employer une poche ou un flacon de solution Custodiol, si une possibilité de contamination a été mise en évidence. Maintenir l’asepsie au cours de toute la chaîne de manipulation du produit. Toutes les présentations proposées sont à usage unique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autr es formes d'interactions

Il n’existe aucune interaction connue avec des médicaments tels que glycosides, diurétiques, dérivés nitrés, antihypertenseurs, béta-bloquants et inhibiteurs calciques qui, en particulier, sont souvent administrés en péri-opératoire. Custodiol ne doit pas être mélangé à d’autres produits pharmaceutiques.

4.6. Grossesse et allaitement

On ne dispose pas de suffisamment d'éléments concernant l'utilisation du produit chez la femme enceinte pour évaluer son éventuelle toxicité. La toxicité chez l’animal n’a pas été évaluée jusqu’à présent. Custodiol ne sera administré qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques pendant la grossesse et l’allaitement.

Si une intervention cardiaque est nécessaire au cours de la grossesse, la solution cardioplégique doit être aspirée par mesure de sécurité au niveau de l’oreillette droite et du ventricule après la fin de la procédure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires comprennent ceux inhérents à une opération à cœur ouvert tels que l'infarctus du myocarde, les anomalies électrocardiaques, les arythmies comme la fibrillation ventriculaire.

Le rétablissement spontané de l’activité électrique du myocarde après un arrêt cardiaque cardioplégique peut être retardé ou absent lorsque la circulation coronaire est rétablie.

Une défibrillation par choc électrique peut être nécessaire pour restaurer les fonctions cardiaques

L’apport de volumes très élevés dans la circulation systémique peut entraîner une surcharge volémique et des troubles de l’équilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie).

Les taux plasmatiques des acides aminés (tryptophane et histidine) peuvent être élevés pendant les premières 24 heures. Aucun effet indésirable sur le métabolisme n’a été observé à ce jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l’aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations (cf. Annexe D du PUT).

4.9. Surdosage

Sans objet

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres solutions pou r irrigation, préparations composées Code ATC : B05CX10

Custodiol est une solution à faible concentration en sodium et en potassium, formulée pour prévenir les lésions d’ischémie-reperfusion.


La composition électrolytique de Custodiol prévient le déclenchement des processus d’activation, consommateurs d’énergie. Les besoins énergétiques des organes sont ainsi réduits au minimum. La production énergétique en anaérobie est limitée par l’inhibition accrue de la glycolyse due à la baisse du pH induite par l’accumulation d’acide lactique. Le tampon histidine/histidine HCl ralentit la baisse du pH dans les tissus pendant l’ischémie de l’organe. De cette manière, l’efficacité de la production d’énergie glycolytique anaérobie est augmentée.

L’acide cétoglutarique est un substrat pour la production d’énergie aérobie, via le cycle de Krebs.

Le tryptophane aurait un effet de protection membranaire.

Le mannitol est un imperméant, avec des propriétés anti-radicalaires. Il est considéré comme doué d’un effet préventif vis-à-vis de l’œdème cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Selon la nature et la durée de l’intervention, la méthode opératoire et la taille du patient, le volume atteignant la circulation sanguine est compris entre 0,1 et 3,0 litres.

Le cétoglutarate est principalement dégradé par le cycle de Krebs. L’histidine et le tryptophane sont essentiellement métabolisés dans le foie, et en partie éliminés par voie rénale.

Le mannitol est éliminé par les reins sous forme inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non applicable

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

Solution d’hydroxyde de potassium.

6.2. Incompatibilités

Custodiol ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

1 an.

Ne pas utiliser la solution si elle n’est pas limpide.

Après ouverture, une utilisation immédiate est recommandée.

Les quantités non utilisées de solution ne peuvent être conservées en vue d’une utilisation ultérieure.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solution (1000 ml) en poche (Nexcel® M312), carton de 6 poches.



Solution (500 ml) en flacon (verre type II), carton de 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant élimination, toute quantité inutilisée de solution de Custodiol doit être diluée avec de l’eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.


7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISA TION

EUSA PHARMA (FRANCE) SAS 1-3 PLACE GIOVANNI DA VERRAZZANO CAMPUS VERRAZZANO 69009 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATIO N

• 34009 589 001 9 8 : 500 ml de solution en flacon (verre); carton de 10 flacons. • 34009 589 002 0 4 : 1000 ml de solution en poche; carton de 6 poches. • 34009 589 002 1 1 : 2000 ml de solution en poche; carton de 4 poches. • 34009 589 002 2 8 : 5000 ml de solution en poche; carton de 2 poches.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARM ACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux médecins spécialisés en chirurgie cardiaque


Annexe B : Note d’information destinée au patient


Note d’information destinée au patient

Dans le cas où le patient est dans l’incapacité de prendre connaissance de cette information, celle-ci est donnée à son représentant légal ou, le cas échéant, à la personne de confiance qu’il a désignée.

A remettre au patient avant toute utilisation

AUTORISATION TEMPORAIRE D ’UTILISATION DE COHORTE


Votre médecin vous a proposé une chirurgie avec CUSTODIOL, solution de cardioplégie. Cette note a pour objectif de vous informer afin de vous permettre d’accepter la chirurgie qui vous est proposée en toute connaissance de cause. Elle comprend :

1) une information générale sur les Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU) 2) une information sur le CUSTODIOL, solution de cardioplégie (notice destinée au patient) 3) les modalités de signalement des effets indésirables par le patient

1) Informations générales sur les Autorisations Tem poraires d’Utilisation (ATU) CUSTODIOL, solution de cardioplégie est disponible dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) dite de cohorte accordée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) le 19 décembre 2014. Il s’agit d’un dispositif qui permet la mise à disposition précoce en France d’un médicament ne disposant pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM). La sécurité et l’efficacité du CUSTODIOL, solution de cardioplégie pour le type de chirurgie qui sera pratiqué sont d’ores et déjà fortement présumées. Ce médicament n’ayant pas encore d’AMM en France, son utilisation dans le cadre de l’ATU est soumise à une procédure de surveillance étroite par l’ANSM portant notamment sur les effets indésirables qu’il peut provoquer. L’utilisation du médicament et la surveillance de tous les patients traités se fait en conformité avec le Protocole d’Utilisation Thérapeutique (PUT) validé par l’ANSM. Des données concernant tous les patients traités seront collectées et transmises à l’ANSM tous les 6 mois. Un résumé de ces rapports est régulièrement publié par l’ANSM sur son site internet (www.ansm.sante.fr). Confidentialité Votre médecin devra remplir des documents qui permettront de recueillir des informations notamment sur la sécurité d’emploi de CUSTODIOL, solution de cardioplégie lors de votre chirurgie. Toutes ces informations confidentielles seront transmises à «EUSA PHARMA» et pourront faire l’objet d’un traitement informatisé. Sur tout courrier vous concernant, vous ne serez identifié que par les trois premières lettres de votre nom et les deux premières lettres de votre prénom, ainsi que par votre date de naissance. Les informations seront régulièrement transmises à l’ANSM qui assure une surveillance nationale de l’utilisation de CUSTODIOL, solution de cardioplégie avec l’aide du Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Reims en charge du suivi national. En application de la loi N°78-17 du 6 janvier 1978 modifiée, dite loi « Informatique et Libertés », vous pouvez à tout moment avoir accès, par l’intermédiaire de votre médecin, aux informations informatisées vous concernant et vous pourrez user de votre droit de rectification auprès de lui. Bien sûr, votre décision d’accepter un traitement par CUSTODIOL, solution de cardioplégie est totalement libre et vous pouvez refuser le traitement si vous le souhaitez.

2) Informations sur CUSTODIOL, solution de cardioplé gie Vous trouverez ci-après le texte de la notice destinée au patient.


ANNEXE IIIB

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR


• Ce médicament n’ayant pas encore obtenu d’Autorisat ion de Mise sur le Marché (AMM), son utilisation est soumise à une Autorisation Temporai re d’Utilisation (ATU) et à une procédure de surveillance étroite par l’Agence Nationale de Sécu rité du Médicament et des produits de santé (ANSM), concernant notamment les effets gênants qu’ il peut provoquer.

• Lisez attentivement cette notice avant de prendre c e médicament : elle contient des informations importantes pour votre traitement.

• Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez des questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre

pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait lui

être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés comme grave, ou si vous présentez des effets

indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. • Vous pouvez également signaler vous-même cet effet indésirable à l’aide du formulaire signalement-patient

d’effets indésirables susceptibles d’être liés à un médicament.

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que CUSTODIOL, solution de cardioplégie et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CUSTODIOL, solution de cardioplégie ? 3. Comment d’utiliser CUSTODIOL, solution de cardioplégie ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver CUSTODIOL, solution de cardioplégie ? 6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE CUSTODIOL, solution de cardioplégi e ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Autres solutions pour irrigation, préparations composées

Ce médicament est destiné à être utilisé au bloc opératoire par un médecin expérimenté. CUSTODIOL, solution de cardioplégie est une solution pour perfusion utilisée au cours d’une chirurgie cardiaque longue (estimée à plus de 90 minutes) afin d’arrêter et de protéger le cœur pendant la totalité du temps opératoire.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER CUSTODIOL, solution de cardioplégie?

N’utilisez jamais CUSTODIOL, solution de cardioplég ie dans les cas suivants :

Hypersensibilité à l'un des composants contenus dans CUSTODIOL, solution de cardioplégie. Informez votre médecin avant l'opération d'une quelconque allergie à certains médicaments.

Prendre des précautions particulières avec CUSTODIO L, solution de cardioplégie :

La solution est prête à l’emploi et ne nécessite aucune filtration avant emploi. Il est recommandé de manipuler CUSTODIOL, solution de cardioplégie en permanence de manière aseptique de façon à limiter le risque de contamination.

L’extérieur des poches de CUSTODIOL, solution de cardioplégie et leur enveloppe protectrice en plastique ne sont pas stériles. Une fois le suremballage retiré, il est recommandé de vérifier l’absence de fuite de liquide en compressant légèrement la poche.

Les informations de nom du produit, de volume, de numéro de lot et de date d’expiration sont disponibles sur la poche de CUSTODIOL, solution de cardioplégie sous forme d’étiquette(s) détachable(s) pouvant être apposée(s) dans le dossier patient.

CUSTODIOL, solution de cardioplégie n’est pas conçue pour une administration intraveineuse ou intra-artérielle mais uniquement pour la perfusion sélective du cœur arrêté. CUSTODIOL, solution de cardioplégie ne doit donc pas être administré par perfusion systémique.

CUSTODIOL, solution de cardioplégie ne doit pas être utilisé pour assurer un remplissage volémique ou un apport en acides aminés et en électrolytes.


Prise ou utilisation d'autres médicaments :

Il n’existe aucune interaction connue avec des médicaments tels que glycosides, diurétiques, dérivés nitrés, antihypertenseurs, béta-bloquants et inhibiteurs calciques qui, en particulier, sont souvent administrés en péri-opératoire. CUSTODIOL, solution de cardioplégie ne doit pas être mélangé à d’autres produits pharmaceutiques.

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Grossesse

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

3. COMMENT UTILISER CUSTODIOL, solution de cardiopl égie?

Ce médicament sera administré par le perfusionniste pendant l'opération. CUSTODIOL, solution de cardioplégie sera introduit à une température de 5-8°C dans le cœur pendant 6-8 minutes.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, CUSTODIOL, solution de cardioplégie est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Les effets secondaires comprennent ceux inhérents à une opération à cœur ouvert tels que l'infarctus du myocarde, les anomalies électrocardiaques, les arythmies comme la fibrillation ventriculaire.

Le rétablissement spontané de l’activité électrique du myocarde après un arrêt cardiaque cardioplégique peut être retardé ou absent lorsque la circulation est rétablie.

Une défibrillation par choc électrique peut être nécessaire pour restaurer les fonctions cardiaques.

L’apport de volumes très élevés dans la circulation systémique peut entraîner une surcharge volumique et des troubles de l’équilibre hydroélectrolytique (hyponatrémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie).

Les taux plasmatiques des acides aminés (tryptophane et histidine) peuvent être élevés pendant les premières 24 heures.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Vous pouvez également déclarer :

• les effets indésirables que vous-même ou votre entourage, suspectez d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement,

• les cas d’abus, de mésusage, de pharmacodépendance, d'erreurs médicamenteuses et de surdosages.

Comment déclarer ?

Le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables

• compléter le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables, le formulaire∗ de déclaration par le patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé

• le transmettre par email ou par courrier au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement*

5. COMMENT CONSERVER CUSTODIOL, solution de cardiop légie?

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la poche ou sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas utiliser la solution si elle n’est pas limpide. Ne pas utiliser CUSTODIOL, solution de cardioplégie si vous constatez que le liquide est jaune.

* ces documents sont disponibles sur le site de l’ANSM : www.ansm.sante.fr


6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Que contient CUSTODIOL, solution de cardioplégie ?

Les substances actives sont

CUSTODIOL contient par litre :

• 0,8766 g de chlorure de sodium • 0,6710 g de chlorure de potassium • 0,1461 g d'acide cétoglutarique • 0,8132 g de chlorure de magnésium.6H2O • 0,0022 g de chlorure de calcium.2H2O • 3,7733 g d'histidine.HCI.H2O • 27,9289 g d'histidine • 0,4085 g de tryptophane • 5,4651 g de mannitol.

Les autres composants sont : eau pour préparations injectables et solution d’hydroxyde de potassium

Qu’est ce que CUSTODIOL, solution de cardioplégie e t contenu de l’emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de solution limpide et stérile et est présenté en conditionnements de :

• flacon en verre de 500 ml. • poches en plastique de 1000, 2000 et 5000 ml.

Titulaire


Exploitant


Fabricant

DR. FRANZ KÖHLER CHEMIE GMBH WERNER-VON-SIEMENS-STR. 14/28, D-64625 BENSHEIM ALLEMAGNE

La dernière date à laquelle cette notice a été appr ouvée est janvier 2018


.

Nom Prénom E-mail Téléphone Adresse Code postal Commune Sexe F M Poids Taille Date de Naissance Ou Age au moment de l’effet

Antécédents du patient

Nom Prénom E-mail Téléphone Adresse Code postal Commune

par le nouveau-né directement

par la mère pendant l’allaitement

par la mère durant la grossesse lors du

t rimestre(s)

si disponible, indiquer la date des dernières règle s

par le père

Nom Prénom E-mail Téléphone Adresse Code postal Commune Qualification

N° Lot Mode d’utilisation

(orale, cutanée, nasale, …)

Dose/jour utilisée

Début d’utilisation

du médicament

Fin d’utilisation

du médicament

Motif de l’utilisation

du médicame

nt

1

2

3

5

6

Si vous utilisez d’autres médicaments, vous pouvez continuer la liste sur une autre feuille annexe

Date de survenue

Jour mois année

Durée de l’effet Nature et description de l’effet :

Guérison

sans séquelle

avec séquelles, lesquelles

en cours

Sujet non encore rétabli

Conséquences sur la vie quotidienne (arrêt de travail,

impossibilité de sortir de chez soi, …)

NON OUI

Médecin traitant du patient ou autre professionnel de santé, de préférence celui ayant constaté l’événement indésirable

DÉCLARATION PAR LE PATIENT

D’ÉVÉNEMENT(S) INDÉSIRABLE(S) LIÉ(S) AUX MÉDICAMENTS OU AUX PRODUITS DE SANTÉ

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

Personne ayant présenté l’événement indésirable

Déclaration à adresser au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement.

Saisir le numéro du département (ex : 01)

Les informations recueillies seront, dans le respec t du secret médical, informatisées et communiquées au Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) et à l'Agence nationale de sécurité du médicament e t des produits de santé (Ansm). Conformément aux articles 34 et 38 à 43 de la loi n° 78-17 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, le CRPV veillera à préserver la confidentialité des données mentionnées sur cette d éclaration en les anonymisant . Par ailleurs, le patient dispose d'un droit d'acc ès auprès du CRPV, lui permettant d'avoir connaissance de la tot alité des informations saisies le concernant et de corriger d'éventuelles données inexactes,

Evénement indésirable Evolution

Déclarant (si différent de la personne ayant présenté l’événement indésirable)

Si la déclaration concerne un nouveau-né, comment a été pris le médicament :

Médicament


Utiliser le cadre ci-après

Préciser :

Bien décrire l’événement indésirable, les condition s de survenue (progressivement, du jour au lendemai n, après le repas…), l’évolution en

étant précis sur le déroulement des événements. Pré ciser également si :

- après la survenue de l'événement indésirable, un (ou plusieurs) médicament(s) ont été arrêtés (préci ser lesquels)

- il y a eu disparition de l'événement après arrêt ou diminution de posologie du (ou des) médicament(s ) (préciser lesquels)

- un ou plusieurs médicaments ont été repris (préci ser lesquels) avec l'évolution de l'événement indés irable après reprise

- d'autres médicaments / produits (compléments alim entaires, phytothérapie …) sont en cours d'utilisat ion ou ont été utilisés récemment.

Joindre une copie des documents médicaux disponible s (résultats d'examens bioloqiques, comptes rendus d'hospitalisation etc …)

• Pour que votre signalement puisse être pris en comp te, il est indispensable que soient indiqués au min imum le nom du médicament suspecté, la nature de l’événement indésirable, ainsi que l’â ge, le sexe et le code postal de la personne ayant présenté ledit événement.

• Vous pouvez remplir cette fiche, vous-même directem ent ou via une association de patients, et l’adress er au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géograp hiquement.

NB : Le signalement que vous effectuez à l’aide de cette fiche ne peut en aucun cas se substituer à un e consultation médicale. En cas de doute sur les symptômes ressentis, leur évolutio n ou simplement pour avoir plus d’informations, il faut en parler à votre médecin. Le signalement n’a pas pour objectif d’obtenir une réparation des conséquences de l’événement indésira ble, mais de contribuer à la surveillance des risques liés aux médicaments. Pour en savoir plus sur le système national de pharmaco vigilance, consultez le site www.ansm.sante.fr .

Description de l’événement i ndésirable et de son évolution


Coordonnées des Centres Régionaux de Pharmacovigilan ce

Centre Régional de Pharmacovigilance

Département de résidence

Adresse Téléphone / Adresse e-mail

AMIENS 02, 60, 80 CRPV, CHU Hôpital Sud, 80054 AMIENS CEDEX 01

03 22 08 70 96 [email protected]

ANGERS 49, 53, 72 CRPV, CHRU, 4, rue Larrey, 49033 ANGERS CEDEX 01


BESANCON 25, 39, 70, 90 CRPV, CHR 2, Place St-Jacques Bt L, 25030 BESANÇON CEDEX


BORDEAUX 24, 33, 40, 47, 64, 97

CRPV, Hôpital Pellegrin, 33076 BORDEAUX CEDEX


BREST 29, 56 CRPV, CHU Hôpital de la Cavale Blanche, Bd Tanguy Prigent, 29609 BREST CEDEX


CAEN 14, 50, 61 CRPV CHRU/Niveau 3, Avenue de la Côte de Nacre, CS30001 14033 CAEN CEDEX 09


CLERMONT-FERRAND

03, 15, 43, 63 CRPV, CHU-Centre de Biologie, 58, rue Montalembert BP 69 63003 CLERMONT-FERRAND CEDEX 01


DIJON 21, 58, 71, 89 CRPV, Pôle des Vigilances, 14 rue Paul Gaffarel, B.P. n°77908 21079 DIJON CEDEX


GRENOBLE 38 CRPV, CHU Pavillon E, CS10217 38043 GRENOBLE CEDEX 09


LILLE 59, 62 CRPV, CHRU, 1 Place de Verdun 59045 LILLE CEDEX


LIMOGES 19, 23, 36, 87 CRPV, Hôpital Dupuytren, 2 avenue Martin Luther King, 87042 LIMOGES CEDEX


LYON 01, 07, 26, 69, 73, 74

CRPV, Hospices civils de Lyon, 162 avenue Lacassagne Bt A 69424 LYON CEDEX 03


MARSEILLE 04, 2A, 2B, 13, 84

CRPV, Hôpital Sainte-MArguerite AP-HM, 270 Bd de Ste-Marguerite 13009 MARSEILLE CEDEX 09


MONTPELLIER 11, 30, 34, 48, 66 CRPV, Hôpital Lapeyronie, 371 avenue du Doyen G.Giraud 34295 MONTPELLIER CEDEX 05


NANCY 54, 55, 57, 88 CRPV, Hôpital Central, 29 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 54035 NANCY CEDEX


NANTES 44, 85 CRPV CHR Hôtel-Dieu, Institut de biologie, 9 quai Moncousu 44093 NANTES CEDEX 01


NICE 05, 06, 83 CRPV, Pavillon Victoria, Hôpital de Cimiez 4, avenue Reine Victoria, CS 91179, 06003 NICE CEDEX 01


PARIS HEGP 75 (1, 14, 15, 16), 92

CRPV, HEGP, 20-40 rue Leblanc 75015 PARIS


PARIS HENRI MONDOR

77, 94 CRPV, Hôpital Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 CRETEIL CEDEX


PARIS FERNAND-WIDAL

75 (2, 9, 10, 17, 18, 19), 78, 95

CRPV, Hôpital Fernand Widal, 200 rue du faubourg St-Denis 75475 PARIS CEDEX 10


PARIS PITIE-SALPETRIERE

75 (5, 8, 13), 28 CRPV, CHU Pitié-Salpêtrière, Service de Pharmacologie 47-83 Bd de l’Hôpital 75013 PARIS


PARIS SAINT-ANTOINE

75 (3, 4, 11, 12, 20), 93

CRPV,184, rue du faubourg St-Antoine, 75571 PARIS CEDEX 12


PARIS COCHIN-PORT ROYAL

75 (6, 7), 91 CRPV, Gpe Hospitalier Cochin, bât Lavoisier, 27 rue du faubourg Saint Jacques, 75014 PARIS

01 58 41 34 79 / 01 43 35 59 16 [email protected]

POITIERS 16, 17, 79, 86 CRPV, CHRU Pavillon.Le Blaye, Secteur Nord N°6 BP 577 86021 POITIERS CEDEX


REIMS 8, 10, 51, 52 CRPV, Hôpital Robert Debré, Avenue du Général Koenig 51092 REIMS CEDEX


RENNES 22, 35 CRPV CHRU Hôpital Pontchaillou, 2 rue Henri Le Guilloux 35033 RENNES CEDEX 09


ROUEN 27, 76 CRPV, Institut de Biologie clinique, Hôpital Charles Nicolle 76031 ROUEN CEDEX


SAINT-ETIENNE 42 CRPV, CHU Hôpital Nord, Bt A Niveau 0, avenue Albert Raimond, 42055 SAINT-ETIENNE CEDEX 02


STRASBOURG 67, 68 CRPV, Hôpital Civil, 1 place de l’Hôpital, BP 426 67091 STRASBOURG CEDEX


TOULOUSE 9, 12, 31, 32, 46, 65, 81, 82

CRPV, CHU-Faculté de Médecine, 37 allées Jules Guesde 31000 TOULOUSE


TOURS 18, 37, 41, 45 CRPV, CHRU, 2 Bd Tonnellé 37044 TOURS CEDEX 09



ANNEXE C : Fiche de demande de Protocole d’Utilisat ion Thérapeutique et de

recueil d’informations


Transmettre cette fiche par fax ou email à :

EUSA Pharma (France) SAS 1-3 Place Giovanni da Verrazzano

Campus Verrazzano 69009 Lyon

Fax = + 33 (0)9 72 52 88 81 e-mail = [email protected]


AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION DE COHORTE

Fiche de demande de Protocole d’Utilisation Thérapeutique (PUT) et de recueil

d’informations

Important : il est impératif de donner des informat ions exactes sur le Médecin et le Pharmacien

Médecin prescripteur

NOM : ............................................. ......................... Prénom : ................................................ ..................... Spécialité : .................................................... Établissement : ................................................ .............. Adresse : ................................................. ..... .................. ........................... .... Code postal : ............................................... ....... Ville : ................................................ ...... Tél. : ................................................ ........................ Fax : ................................................ ......................... Email : ........... .... ........... ....@ ........... ....

Pharm acien hospitalier

NOM : ............................................. ........... Prénom : ................................................ .... Établissement : .......................................... Adresse : .......................................................................... ........................... .... Code postal : ............................................... ....... Ville : ................................................ ...... Tél. : ................................................ ...... Fax : ................................................ Email : ........... .... ........... ....@ ........... ....

Signature du médecin

Date : | | | |__| | | | | | |

Signature du pharmacien

Date : | | | |__| | | | | | | Première demande : - � Je souhaite recevoir........ exemplaire(s) du Protocole d’Utilisation Thérapeutique (PUT) et des formulaires de recueil d’informations (fiches médicale et note d’information destinée au patient). - Par la poste, à l’adresse suivante : - Par e-mail, à l’adresse suivante : @

Renouvellement(s) : - � Je souhaite recevoir jeux de fiches médicales et de note d’information du patient.


ANNEXES D : Fiches de suivi médical

- Fiche de demande d’accès au traitement - Fiche de suivi de traitement - Fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou de signalement de grossesse


Fiche de demande d’accès au traitement








Fiche de demande d’accès au traitement

En cas d’urgence, la demande sera faite par télépho ne

(n° téléphone 24h/24 EUSA PHARMA : +33 (0) 9 70 73 35 53) puis faxée dans les plus brefs délais.

DEMANDE D’ACCES AU TRAITEMENT Nom du Médecin :

Hôpital : Service : Tel : Fax : Email : Date :

Cachet et signature du Médecin

Nom du Pharmacien :


Cachet et signature du Pharmacien

IDENTIFICATION DU PATIENT Initiales: Prénom Nom

Date de naissance (JJ-MM-AAAA): Âge:

Genre : F M

Taille : Poids : Inclure les unités de mesure

DETAILS INDICATION OPERATOIRE Indication opératoire Temps de clampage estimé >90 min : OUI NON Date de l’intervention chirurgicale (JJ-MM-AAAA): Quantité de CUSTODIOL, solution de cardioplégie prév ue :

ENCADRE RESERVE à EUSA Pharma Demande d’ATU ACCEPTEE N° d’ATU octroyé pour ce patient : Demande d’ATU REFUSEE Motifs du refus : ………………………………………………………………………………….. Le : ……../……../…….. Nom : Signature :


Fiche de suivi de traitement








Fiche de suivi

Cette fiche doit être transmise au plus tard 7 jours après l’intervention.

Nom du Médecin :



Nom du Pharmacien :



IDENTIFICATION DU PATIENT Initiales: Prénom Nom

Date de naissance (JJ-MM-

AAAA): Âge :

Genre : F M


DONNEES PRE-OPERATOIRES

Date : / _/ Fraction d’éjection Ventricule Gauche % Taux d’Hémoglobine :

DONNEES PER-OPERATOIRE Indication opératoire Date l’intervention chirurgicale (JJ-MM-AAAA): Temps de CEC : Temps de clampage : Quantité utilisée de CUSTODIOL, solution de cardiopl égie : Durée d’administration de CUSTODIOL, solution de cardioplégie : Reperfusion per-opératoire de CUSTODIOL, solution de cardioplégie : OUI NON Si oui, cause de la reperfusion : volume de reperfusion : Reprise spontanée du cœur : OUI NON Si non, nombre de chocs : Reprise du cœur OUI NON Stone heart : OUI NON Difficulté majeure à la sortie de CEC requérant une assistance circulatoire : OUI NON Utilisation inotropes : OUI NON INCONNU Si oui, préciser le(s) produit(s) et dosage utilisé : Survenue de troubles du rythme graves : OUI NON Si oui, préciser :


Fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou de s ignalement de grossesse


FORMULAIRE DE DECLARATION D’UN EVENEMENT ET/OU SIGN ALEMENT D’UNE GROSSESSE SUITE A L’UTILISATION DE CUSTODIOL, SOLUT ION DE

CARDIOPLEGIE EN CHIRURGIE CARDIAQUE

Merci de compléter avec toutes les informations disponibles. Un évènement médicamenteux est* à reporter dès que les 4 critères minima suivants sont connus : 1. Source de l’information 2. Patient (initiales, date de naissance,

âge/groupe d’âge, genre → une seule de ces informations suffit !)

3. Description de l’évènement médicamenteux 4. Produit EUSAPharma : CUSTODIOL, solution

de cardioplégie

* Un évènement médicamenteux est tout incident malencontreux suite à l’utilisation d’un produit, ainsi que

l’observation de tout surdosage, abus, mésusage, erreur de prescription, manque d’efficacité, administration au cours de la

grossesse / de l’allaitement, et toute présomption de transmission d’un agent infectieux avec un médicament.

Merci de faxer immédiatement ou de transmettre par e-mail ce formulaire au

à EUSA Pharma : + 33 (0)9 72 52 88 81 / [email protected]

Déclaration réalisée par : (nom et détails du contact si différent de la source d’information) : Est-ce une déclaration Initiale ou de Suivi ? Date de première déclaration (JJ-MM-AAAA): Source de l’Information : L’information documentée ici provient de (merci de fournir les détails du contact : nom / adresse / tél. / e-mail) : Médecin Pharmacien Infirmière Autre : Données du patient : Initiales: Prénom Nom

Date de naissance (JJ-MM-AAAA): Âge :

Genre : F M


Description de l’évènement : Merci de décrire ce qui est arrivé au patient (inclure tous les symptômes, les données de laboratoire ainsi que le diagnostic)

Date de début (JJ-MM-AAAA): Date de fin (JJ-MM-AAAA): ou en cours ? Nom du produit Mode d’Administration Dosage Indication CUSTODIOL, solution de cardioplégie

Date d’administration (JJ-MM-AAAA)

Action prise Numéro de lot si connu Date d’expiration (JJ-MM-AAAA)

Autres médicaments (suspects) : Le patient prend-il d’autres médicaments ? OUI NON INCONNU Si oui, merci de les lister ci-dessous. L’un des produits listés ci-dessous a-t-il également un effet de causalité sur l’évènement décrit ? OUI NON Si oui, merci de cocher la case par une croix ‘X’ dans la ligne du produit concerné.

‘X’ Nom du Produit Mode d’administration

Dose journalière

Date de début (JJ-MM-AAAA)

Date de fin (JJ-MM-AAAA) Indication


Autres maladies / Données anamnestiques : Merci de lister ci-dessous ou de cocher ‘aucun’ : Aucun

Maladie / Anamnèse Début / Date de

diagnostic (JJ-MM-AAAA)

Maladie / Anamnèse Début / Date de

diagnostic (JJ-MM-AAAA)

Traitement de l’évènement : Merci de lister ci-dessous tout produit utilisé pour traiter l’évènement ou cocher ‘aucun’ : Aucun

Nom du Produit Mode d’administration Dose journalière Date de début

(JJ-MM-AAAA) Date de fin (JJ-MM-AAAA)

Gravité : Merci de vérifier tous les critères / résultats s’a ppliquant :

Décès Mise en danger du pronostic vital Hospitalisation ou Prolongation d’hospitalisation Invalidité ou Incapacités importantes ou durables Grossesse / Anomalie / Malformation congénitale Médicalement significatif Surdosage / Abus / Mésusage

Aucune de ces réponses

A compléter en cas de décès : Date du décès (JJ-MM-AAAA): Cause(s) du décès : 1. 2. 3. 4. Une autopsie a-t-elle été réalisée ? OUI NON Merci de fournir une copie si disponible.

Résultat de l’évènement : Guérison Guérison avec séquelle(s) En cours de guérison

Pas encore guéri Inconnu

Lien de causalité : Un lien de causalité entre l’évènement et CUSTODIOL, solution de cardioplégie est-il possible ? OUI NON NON ÉVALUABLE Autre(s) cause(s) possible(s) de l’évènement ? Déclaration à l’Autorité Compétente : Cette déclaration a-t-elle été transmise à une autorité compétente ou à un organisme ? OUI NON Si oui, merci de préciser : A qui ? Quand ? Numéro de référence : Signature de la Personne complétant ce formulaire : Date : Nom (en majuscules) : Signature :

(merci de signer si le formulaire est complété à la main)

RESERVE A L ’USAGE DU DEPARTEMENT DE VIGILANCE D ’EUSA UNIQUEMENT Date de réception au département :

Numéro de référence du cas :


Annexe E : Bordereau de commande


BORDEREAU DE COMMANDE DE MEDICAMENT

A compléter et à envoyer par télécopie au (09 75 18 13 11) ou par email : [email protected]

PHARMACIEN HOSPITALIER

Engagement du Pharmacien (à remplir obligatoirement )

Je soussigné, ………………………………………, pharmacien à l’hôpital de …………………………………………………………, m’engage à ne dispenser du CUSTODIOL, solution de cardioplégie, du laboratoire EUSA PHARMA que dans l’indication de l’ATU de cohorte.

NOM et CACHET du Pharmacien Date :

Signature :

VALIDATION DU DISTRIBUTEUR

NOM et CACHET Date :

Signature :

PHARMACIEN

Nom : ……………………

HOPITAL

Nom : ……………………. Cachet de l’hôpital

Adresse : …………………….

…………………….

Téléphone : ……………………

Fax : …………………….

COMMANDE

Nombres de cartons de CUSTODIOL, solution de cardio plégie en poche de 2L (4 poches par carton) : ………………..

Nombres de cartons de CUSTODIOL, solution de cardio plégie en poche de 1L (6 poches par carton) :………

Date de livraison souhaitée : ….................

COMMENTAIRES

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PROTOCOLE D’UTILISATION THERAPEUTIQUE ET …...enregistrement : RVG 12801) - en Belgique en...

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