PLANTES DANS LA THRAPEUTIQUE MODERNEExpos prsent par: Melle BRAHIMI HOUARIA

IntroductionLes plantes ont toujours fascin ltre humain qui les a dabord utilises pour se nourrir, puis les a employes sous forme de remdes traditionnels pour se soigner, trs souvent sans comprendre scientifiquement les phnomnes biochimiques en cause. De nos jours, Les plantes sont toujours utilises pour traiter soit: en nature: la plante entire ou seulement des parties de plante sont utilises et on parle de Phytothrapie et de Gemmothrapie quand il sagit des bourgeons Sous forme dessence extraite de plante Aromathrapie ou bien sont exploites par lindustrie pharmaceutique, et viennent enrichir larsenal thrapeurtique moderne servant donc de rservoir la dcouverte de nouvelles structures chimiques (Seuls 10 % des composants organiques du monde vgtal sont connus).

ces structures seront values selon leur intrt thrapeutique puis imites par les chimistes pour en produire une synthse chimique complte et totale afin de ne pas dpendre de lapprovisionnement en vgtaux. Certaines de ces structures vgtales naturelles peuvent galement servir de point de dpart pour produire des mdicaments impossibles synthtiser entirement sans cela

Plantes et maladies du sicleDans cet expos, nous prsenterons quelques plantes source de substances utilises en clinique dans le traitement de divers types de maladies: cancers, maladies cardiovasculaires, diabte, ainsi que certaines d'entre elles tudies pour leur potentialit thrapeutique dans le traitement du SIDA.

La digitale et linsuffisance cardiaqueOn dnombre une vingtaine despces de digitale, parmi eux, deux prsentent un intrt thrapeutique Digitale pourpre : Digitalis purpurea et Digitale laineuse : Digitalis lantana Famille des Scrophulariaceae (Rcemment famille desPlantaginaces ) La digitale pourpre est originaire dEurope occidentale principalement des Iles britanniques.

Depuis maintenant plus de 200 ans, la digitale pourpre est utilise pour traiter les maladies cardiaques. Dcrite sous ce nom en 1542, elle est prconise au XII e sicle par parkinson et rpute antipileptique. Elle ne fut rellement utilise quaprs 1785, anne ou W. Withering en dcrivit les effets bnfiques dans le traitement de lhydropisie (accumulation pathologique de liquide sreux dans le tissu sous-cutan constituant un dme gnralis). Elle devint vritablement un mdicament aprs isolement du premier compos pur : la digitaline en 1868 (par Nativelle). A partir de 1926, on sinteressa la digitale laineuse et on en isola la digoxine La digitaline (ou digitoxine) et la digoxine sont des htrosides cardiotoniques.

Les htrosides rsultent de la combinaison du groupe rducteur d'un ose avec une substance non glucidique laglycone gnine habituellement lis par l'intermdiaire de lhydroxyle en C3. L'activit cardiotonique est lie la gnine de nature steroidiquedigitoxine

La digitale pourpre a servi prparer des forme galniques simples (poudre, teinture), elle est utilise pour lextraction industrielle de la digitoxine bien que l'on peut maintenant la produire de faon synthtique. La digitale laineuse, est la source industrielle de la digitoxine et la digoxine qui se trouve tre encore plus puissante. Ces molcules isoles depuis Nativelle reprsentent des produits trs importants dans le traitement de linsuffisance cardiaque et de divers troubles du rythme supra ventriculaire. Autres drivs sont disponibles comme le dsactyllanatoside C (deslanoside DCI) en solution injectable IV 0.4 mg et la b methyldigoxine (medigoxine) dorigine hemisynthtique.

Mlilot et maladies thrombotiquesNom scientifique : Melilotus officinalis Famille: Fabaceae Au dbut des annes 1920: maladie de la vache saignante Dcouverte du dicoumarol (coumarine) qui donna lieu la synthse de la warfarine: un anticoagulant antivitamine K

Warfarine est dabord utilise comme raticide (coumaphene ) Puis dans le traitement de lhypercoagulation et comme moyen de prvention de la rcidive des maladies cardiovasculaires (Coumadin ) Elle donna naissance a dautres drivs comme lacnocoumarol (Sintrom)

Rauwolfia et lhypertension arterielleRauwolfia vomitoria Afz. De lAfrique tropicale et orientale, Rauwolfia serpentina Benth et Kurz, d'Asie tropicale Dcouverte par Plumier aux Carabes au XVIIme sicle, Rauwolfia serpentina a prit de l'intrt en 1952 par la dcouverte et lisolement de la rserpine par le chimiste russe Muller (spcialise sous le nom de Serpasil ).

Le principal constituant de Rauwolfia est un groupe complexe de 75 alcalodes (alcalodes totaux=0.5-2.5%) noyau indole dont la molcule d'origine est le tryptophane (surtout concentrs dans la racine)les plus importantsrserpine ajmalicine

faible dose (de 0,1 mg 0,25 mg), la rserpine est un hypotenseur plus forte doses (de l'ordre du mg), elle est utilise comme apaisant, et dans le traitement de certains syndromes psychiatriques. Si La rserpine est lheure actuelle dun intrt plutt secondaire, elle tait trs utilise a partir des annes soixante pour ses proprits neuroleptiques et pour son action anti hypertensive. Elle est encore commercialise dans une association avec un diurtique thiazidique, prescrite dans le traitement de lhypertension artrielle Lajmalicine nest plus utilise seule. Elle entre dans la formulation de spcialits utilises dans le traitement daccidents vasculaires crbraux lis a certaines pathologies du sujet g.

Les plantes dans le traitement des tumeurs

Depuis l'Antiquit, de nombreux extraits de plantes ont t utiliss pour soigner certaines maladies lies une croissance cellulaire anormale (verrues, tumeurs ou carcinomes). L'avance majeure dans la dcouverte d'anticancreux naturels provient des recherches effectues par le National Cancer Institute (NCI), aux Etats-Unis. Dans les annes soixante et pendant une vingtaine d'annes, le NCI a dvelopp, dans le monde entier, un programme de collecte d'environ 35.000 plantes, afin d'valuer l'activit anticancreuse potentielle des extraits provenant de diffrentes parties de ces espces. De cette premire tude systmatique, plusieurs extraits ont montr une activit cytotoxique sur certaines lignes cancreuses. Certains des produits isols partir de ces extraits, comme le taxol, ont conduit des mdicaments efficaces.

Podophylle pelteIl existe 5 espces originaires de lAsie de lEst: P. hexandrum; P.aurantiocaule, P. versipelle, P. pleianthum, P. delavayi 1 espce originaire de lEst de l Amrique du Nord qui requiert lattention des chercheurs Podophyllum peltatum Famille : Berberidaceae Noms communs : Pied-de-canard, Pomme de mai, Mandrake

Plante toxique, mais dont la rsine extraite du rhizome et des racines possde des proprits curatives exceptionnelles Cest la podophylline. (le rhizome renferme de 3 6% de rsine) Emploi: soigner Les constipations, Les vers intestinaux, Les verrues et les chancres, principalement sous forme de teinture ou dextraits. (proprits: Laxatives, cholagogues, Toniques, Vermifuges, Irritantes) Elle entrait dans la composition de la petite pilule de Carter pour le foie (Brevet1894) Mais prsente de nombreux effets indsirables 1980: retire des spcialits laxatives. En homopathie pour traiter les pathologies digestives comme la diarrhe

La podophyllotoxine est le principal principe actif de la podophylline. Elle appartient la famille des Lignanes : famille de composes dont le squelette rsulte de la condensation dunits phenylpropaniques (liaison8-8) Elle est produite industriellement depuis 1983 Les tudes de King et Sullivan en 1946 ont tabli que la podophyllotoxine possde une forte activit antimitotique cest un inhibiteur potentiel de la polymrisation de la tubuline formant les microtubules et agit lors de la mtaphase de la mitose provoquant ainsi la mort de la cellule. Cette dcouverte a conduit la mise en uvre dessais cliniques.

La podophyllotoxine nest cependant pas utilise dans les traitements anticancreux importante toxicit gastrointestinale, neurologique et hmatologique ce qui a conduit larrt de ces essais. Les tudes se sont alors tournes vers des analogues et en particulier des drivs glycosyls, (moins toxiques et plus hydrosolubles) mise au point de molcules avec une bonne activit antitumorale et moins deffets indsirables en utilisation systmique

Deux composs de grande importance : ltoposide et le Tniposide . Ces molcules possdent un mcanisme daction antimitotique diffrent de celui de la podophyllotoxine. En effet, ltoposide et la Tniposide forment un complexe avec la topoisomrase II et lADN provoquant une inhibition de la rplication de lADN gnomique.

Ltoposide est utilis dans le traitement de nombreux cancers tel que le cancer des testicules, de lovaire, les leucmies lymphocytaires et mylodes aiges ou encore le cancer du poumon petites cellules (en polychimiothrapie ) Teniposide , est principalement utilis dans le traitement de lymphome rfractaire de leucmie aigu et dans le traitement des tumeurs crbrales et de la vessie. Retir du march en 1998

la pervenche de MadagascarNom scientifique: Catharanthus roseus Famille : Apocynaces Originaire et endmique de Madagascar plante ornementale, mais elle est galement utilise a des fins thrapeutiques Nombreuses proprits: coupe faim, vermifuge, antidiabtique, cardiotonique, pour soigner les piqres de gupe, dsinfecter les plaies,

Au dpart des extraits de pervenche ont t tests par Noble, Beer Et Cutts au Canada dans le cadre d'un programme de recherche de nouveaux antidiabtiques dans les annes 1950 C'est en 1957 que Noble (Canada) et Svoboda (Etats-Unis) ont mis en vidence l'effet anti-leucmique Paralllement ces travaux, les chercheurs de la firme Lilly observent l'activit antitumorale d'extraits de Catharanthus. Isolement et dtermination de structures des composes actifs la vincaleucoblastine (= vinblastine) en 1958 et de la leurocristine (=vincristine) en 1965

La vincristine et la vinblastine sont des alcalodes dimres associant deux sous units indoliques. Ils sont tires de toutes les parties de la plante. Ce sont des poisons du fuseau : agissant sur les microtubules du fuseau inhibant la polymrisation de la tubuline, et bloquant ainsi la mitose au stade mtaphase; In vitro ce sont aussi des inhibiteurs de la biosynthse des protines et des acides nucliques. La vinblastine est particulirement active dans le traitement de la maladie de Hodgkin, la vincristine de son ct est active dans les leucmies aigus de l'enfant Malgr leur faible teneur dans la plante (1 tonne de drogue sche pour obtenir 1-3 g de vincristine), ces molcules, de structures trs complexes, sont toujours obtenues par extraction partir de la plante,

Des hmisynthses ont permis la mise sur le march de deux drivs de ces alcalodes naturels: la vindsine et la Vinorelbine (Navelbine ; Poitier en 1978), prsentant moins d'effets secondaires neurologiques, utilises, comme les alcalodes naturels, pour traiter diffrents types de cancers par voie intraveineuse, souvent en association avec d'autres anticancreux (polychimiothrapie).

Les ifsFamille des taxaceae voisins des conifres (gymnospermes) On distingue 8 espces difs, localises dans lhmisphre Nord : Europe, Usa , Canada, Japondont deux montrent un intrt thrapeutique -Taxus baccata : if baies : continent europen -T. brevifolia (if du Pacifique) du continent nord-amricain Lif est souvent utilis comme arbre d'ornement pour sa facilit d'entretien et sa longvit remarquable.

Lif est connu depuis lantiquit par sa toxicit redoutable . Au Moyen Age, lif tait appel arbre de la mort . Entre 1962 et 1965, le National Cancer Institute amricain (N.C.I.) mit en vidence l'activit antitumorale d'extraits d'corces de l'if du Pacifique, Taxus brevifolia, Monroe Wall isola le principe actif, le paclitaxel ou le Taxol en 1967. La structure de ce compos fut dtermine par le mme groupe en 1971 et son mcanisme d'action lucid par la biologiste Susan Horwitz en 1979

Le paclitaxel (DCI)= TAXOL est un poison du fuseau; il promeut lassemblage des dimres de tubuline en microtubuline quil stabilise en inhibant la dpolymrisation. Les essais cliniques qui suivirent montrrent l'intrt thrapeutique du paclitaxel mais furent trs vite entravs par un problme crucial d'approvisionnement en principe actif, prsent qu'en trs faible quantit dans les corces de l'if du Pacifique: l'obtention d1 kg de paclitaxel ncessitant de traiter 7 10 tonnes de ce matriel vgtal. 1 arbre centenaire ne fournissant qu'environ 3kg d'corces. Mais une quipe de l'Institut de Chimie des Substances Naturelles en France, montra que les aiguilles de l'if d'Europe, Taxus baccata, contenaient un compos de la mme srie chimique, nomm dsactylbaccatine et qu'il tait facile de convertir chimiquement ce produit en paclitaxel.

Ces mmes chercheurs prparrent simultanment un compos voisin, le doctaxel ou Taxotre , qui montra sur les premiers tests une activit encore plus intressante que celle du taxol.

Des travaux permirent l'valuation clinique du taxol, qui dbuta aux Etats Unis en 1988, puis celle du taxotre en France, partir de 1991. Les deux produits sont aujourd'hui commercialiss depuis plusieurs annes et permettent de traiter certaines formes de cancers du sein et de l'ovaire.

Galga officinalisNom scientifique : Galga officinalis Famille : Fabaceae Autres appellations : Sain foin d'Espagne, Herbe aux chvres, Lilas franais, Faux indigo.

Le potentiel thrapeutique de Galga officinalis dans le contrle du diabte tait dfini vers la premire moiti du XXe sicle. Cest une source riche en guanidine et des molcules relatives, ce qui explique ses effets biologiques. La toxicit de la guanidine exclut son utilisation comme mdicalement, mais des expriences de Georges Tarent quelques annes juste avant la grande guerre ont aboutit un compos moins toxique : une guanidine-like alcalode, la galgine. La structure prcise de la galgine tait confirme comme un isoamyleneguanidine par un groupe Edimbourg, en 1923.

Ils suivirent des dizaines d'tudes aboutissant au driv actuel moins toxique la metformine. Cette molcule a t dcrite en 1957.Elle a t lanc la premire fois en France en 1979, mais n'a pas reu une autorisation de mise sur le march aux ETATS-UNIS (FDA) pour le diabte type 2 jusqu' 1994.

Metformine est employ pour contrler les niveaux de glucose de sang chez les personnes prsentant le diabte de type 2 (DNID) en rduisant la production de glucose dans le foie et en augmentant la sensibilit l'insuline existante (Normoglycmiant plutt quun hypoglycmiant). La structure chimique relativement simple du metformine contribue son bas cot, puisque la molcule peut tre synthtise en grande quantit partir des produits de dpart plus simples encore. Il peut tre synthtis partir de la galgine qui provient de galga officinalis mais aussi dune autre espce : Verbesina encelioides (Astraceae) qui est trs rpandue dans le monde entier

calophyllumN. scientifique: Calophyllum lanigerum Famille : Clusiaces (ou Guttifres). ce genre est pantropical, on le retrouve dans les ocans pacifiques et indiens et surtout en indomalaisie. En 1987, une quipe de l'Illinois a obtenu des chantillons provenant de beaucoup d'arbres, dont un tait Calophyllum lanigerum varit austrocoriaceum pour les analyser en recherchant une activit anticancreuse.

Quatre ans aprs, le NCI a dcouvert qu'une prparation partir de cet arbre gomme tait trs efficace contre le virus humain d'immunodficience de type 1 (VIH 1). Les chercheurs sont revenus la fort originale de kerangas prs de Lundu (Sarawak, Malaisie) pour recueillir plus dchantillon de cette plante afin disoler le compos actif mais L'arbre avait disparu. heureusement le jardin botanique de Singapour qui possdait plusieurs plantes rassembles par les Anglais plus de 100 ans plus tt avait encore des chantillon des cette espce. Depuis, Sarawak a interdit l'abattage et l'exportation de Calophyllum. En 1990, le principe actif fut isol : cest le Calanolide A

En raison de la basse prdominance du Calanolide A dans le Calophyllum lanigerum varit l'austrocoriaceum (seulement 0.05% peut tre extrait partir des brindilles et des feuilles) MediChem Research, Inc., a dvelopp et a fait breveter un processus pour toute la synthse de (+)-Calanolide A en 1995. Les essais de phase I ont montr que le Calanolide A est bien tolr. Une espce relative, Calophyllum teysmannii varit inophylloide, produit un compos : Costatolide qui montre galement une activit contre HIV. Le Costatolide, maintenant connu sous le nom de (-)-Calanolide B, est prsent dans le latex de sorte que l'arbre n'ait pas besoin d'tre coup afin de rassembler le compos.

Le Calanolide A entre dans la catgorie des dipyranocoumarines. Cest un inhibiteur non-nuclosidique de la transcription inverse actif contre Hiv-1, y compris des mutants rsistantes dautres antirtroviraux. Le compos sest galement montr efficace en combinaison avec d'autres drogues anti-HIV comme AZT Des tudes sont en cours pour valuer la pharmacocintique chez des patients sropositifs volontaires n'ayant jamais reu de traitements antirtroviraux.

Le MamalaNom scientifique : Homalanthus nutans Famille : Euphorbiaceae Le genre Omalanthus comporte environ 35 espces. Il est indigne en Asie et en Australie tropicales

Au dbut des annes 90, le Dr Paul Cox, un chercheur en ethnomdecine d'Hawaii, dcouvre un remde local utilis par les Samoanes pour gurir des maladies dont les symptmes voquent une hpatite virale aigu Un chantillon du remde local, l'corce et l'aubier du "Mamala", Homalanthus nutans,, est analys aux USA (NCI) en 1992.. Ils ont dcouvert quil contient des substances actives qui in vitro empchent le virus du sida de parasiter les lymphocytes humains. En 1997, ce driv du phorbol, nomm prostratine, est l'objet d'une licence international par le NCI (mais sur la demande du Dr Cox, il est reconnu qu'en cas de commercialisation, une partie "quitable des revenus serait partage avec les Samoans).

Prostratine est un activateur de la protine kinase C La quantit limite de prostratine naturelle trouve (dans dautres plantes aussi comme le genre Pimelea (Thymelaceae) rencontr en Australie) a entrav pendant longtemps les tudes sur son mode daction et les recherches danalogues cliniquement suprieurs. En 2001 l'ONG amricaine ARA (AIDS research alliance) a acquis les droits d'exploitation de la prostratine et coordonne les recherches sur la prostratine avec les compagnies pharmaceutiques et les labos de recherche. En 2006 ils en taient aux tudes prcliniques.

Paralllement, des labos essaient de synthtiser la prostratine. En 2004 ARA et l'Universit de Berkeley ont tabli un accord avec le gouvernement et la population des Samoa pour essayer de produire de la prostratine par gnie gntique (en employant des bactries). Des chercheurs amricains de luniversit de Stanford viennent de prsenter le moyen de synthtiser la prostratine et son analogue, le DPP (4,12, -desoxyphorbol13- phnylactate) partir dhuile de croton ou de crales fourragres, ce qui rend possible ltude plus approfondie de leur mode daction et lidentification de candidats suprieurs qui pourraient tre utiliss pour le traitement de linfection par le VIH.

La Michellamine BEn 1987, un chantillon des feuilles d'une liane a t rassembl dans la rgion de Korup du Cameroun. Les extraits de ces feuilles ont montr, in vitro, une activit anti-HIV significative, et l'alcalode dimre de naphthylisoquinoline, le Michellamine B, a t isol en tant qu'agent actif (Manfredi et autres 1991 ; Boyd et autres 1994). Plus tard, la plante a t identifie comme une nouvelle espce et est appele Ancistrocladus korupensis (1993). Michellamine B montre une activit in vitro contre Hiv-1 et Hiv-2, et est dans un stade de dveloppement prclinique avanc.

La galanthamine de la perce de neige contre lAlzheimerLa perce de neige= Galanthus nivalis Famille des Liliaceae (ou des Amaryllidaceae) Lusage traditionnel de la perce remonte lantiquit. Au dbut des annes 1950, ces usages populaires et la mise en vidence de la fonction insecticide de la plante ont attir lattention sur les perce-neige.

Ds 1956, un scientifique bulgare, Paskov, isole un alcalode dans le bulbe du perce-neige la galanthamine. Il ltudie et en tire un traitement (baptis Nivaline) qui sera utilis dans des indications neurologiques et neuromusculaires. Paralllement, les scientifiques travaillaient sur lintrt des inhibiteurs de lactylcholine estrase dans le traitement de la maladie dAlzheimer 1990: confirmation de linhibition de lAchE et tudes et essais cliniques sur la galanthamine 2001: mise sur le march de Reminyl en France

Loseltamivir contre la grippeLoseltamivir = Tamiflu est un mdicament antiviral utilis dans le traitement et la prophylaxie de certaines formes humaines pathognes du virus de la grippe (influenza A et influenza B). Loseltamivir a t le premier inhibiteur de la neuraminidase actif par voie orale avoir t mis sur le march. Il a t dvelopp un peu avant 1996 par Gilead Sciences qui possde le brevet Autour de 2005 il a t rvl que le phosphate d'oseltamivir tait produit partir de l'acide shikimique de la badiane chinoise =Illicium verum de la famille des illiciaceae aussi appele anis toil et cultive dans le sud de la Chine entre Shanghai et la frontire vietnamienne.

ConclusionCes quelques exemples montrent l'apport irremplaable des produits naturels comme modles pour la recherche de nouvelles molcules d'intrt thrapeutique. Or seuls environ 10% des 400 500.000 espces vgtales que compte notre plante ont fait l'objet d'investigations scientifiques plus ou moins pousses. Gageons que les 90% restants nous rservent encore de nombreuses dcouvertes Mais demain, aurons-nous cette possibilit face aux problmes qui se posent : - La longueur du processus qui, de la plante aux essais cliniques, permet l'accs un nouveau mdicament

-mais surtout le taux d'extinction des espces vgtales qui est 1000 10 000 fois suprieur au taux naturel du fait des changements climatiques en plus de la surexploitation des plantes diffrentes fins.

Face aux problmes techniques, on peut compter sur la persvrance des chercheurs, mais la prservation des ressources naturelles reste laffaire de tout le monde.

Merci pour votre attention