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Guide d’infectiologie en hémato-oncologie Statut : Travail

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Vérifié par: Service de microbiologie le 2014-11-06

Approuvé par : Service hémato-oncologie le 2014-12-03

Date d'entrée en vigueur: 2014-12-03

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PRINCIPE GÉNÉRAL

• Les lignes directrices du NCCN et de l’IDSA proposent différentes stratégies de prévention et de traitement des infections reliées aux cancers. La majorité de ces recommandations est basée sur une gradation du risque infectieux variant selon le type d’immunosuppression et de sa sévérité.

• Le présent document tente de proposer des stratégies adaptées à notre clientèle et notre épidémiologie locale. Ces stratégies sont regroupées en 4 sections distinctes :

♦ Prévention : utilisation de différents moyens afin de prévenir la réactivation d’infections latentes ou d’acquisition de nouvelles infections → Précautions de base et conseils → Sérologies pré-immunosuppression et dépistage d’infections latentes → Vaccination pré-immunosuppression et post-auto-GMO

♦ Prophylaxie : utilisation d’un traitement dans une population cible asymptomatique afin de prévenir l’occurrence d’une infection → Antibioprophylaxie/ Immunoglobulines → Antifongique

→ Anti-Pneumocystis → Anti-aspergillaire chez LMA-SMD en induction/réinduction → Anti-candida chez les auto-GMO avec mucosite

→ Antivirale → Anti-HSV : si infections herpétiques récidivantes → Anti-VZV : chez patients ayant des antécédents de varicelle et/ou VZV IgG+

recevant du Bortezomid ou de l’Alemtuzumab → Anti-VHB :

→ chez patients avec HBsAg+ ou une charge virale VHB+ ET une chimiothérapie ou thérapie immunosuppressive

→ chez patients avec un anti-HBc+ et une charge virale VHB- ET candidats à une GMO ou prévus pour un traitement de Rituximab (anti-CD20) ou d’Alemtuzumab (anti-CD52)

♦ Thérapie préemptive : utilisation de tests de dépistage dans une population cible asymptomatique afin d’identifier et de traiter précocement les patients possiblement infectés → Anti-aspergillaire chez LMA-SMD en consolidation → Anti-aspergillaire chez LLA en chimiothérapie intensive → Anti-CMV chez patients ayant des CMV IgG+ recevant de l’Alemtuzumab (anti-CD52)

♦ Traitement empirique : utilisation d’un traitement à l’apparition d’une symptomatologie compatible avec une infection → Neutropénie fébrile

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PRÉVENTION DÉFINITION

• Utilisation de différents moyens afin de prévenir la réactivation d’une infection latente ou d’acquisition de nouvelle infection

PRÉCAUTIONS DE BASE ET CONSEILS

• Lavage de mains régulier

• Contact infectieux ♦ Éviter contact avec gens infectés

• Alimentation ♦ Éviter les viandes ou poissons mal-cuits, ainsi que la charcuterie ♦ Éviter les fromages de lait cru, les produits laitiers non-pasteurisés, ainsi que les fromages avec

moisissure (fromage cendrée, fromage bleu) ♦ Lavage des fruits et légumes

• Voyages ♦ Toujours consulter une clinique santé-voyage au moins 2 mois avant un voyage à l’étranger. Ne

pas oublier d’aviser du statut d’immunosuppression au moment de la consultation, car plusieurs vaccins sont contre-indiqués

• Autres contacts ♦ Éviter les animaux de ferme/fermette, les animaux sauvages (chasse/pêche) et autres animaux

séjournant à l’extérieur. Ne jamais être en contact avec leurs excréments (ne pas changer la litière)

• En milieu intra-hospitalier ♦ Chambre seule sans isolement particulier, sauf lavage de mains et port du masque si

visiteur/personnel soignant avec infection ♦ Pour neutropénie prolongée

→ Ventilation à pression positive avec filtre HEPA → Éviter plantes et fleurs fraiches → Soins de peau, périnée et bouche → Diète neutropénique → Éviter contact avec enfants moins de 12 ans → Eau exempte de Legionella → Éviter manipulation anale (pas de température rectale)

♦ Personnel soignant : vaccination annuelle contre l’influenza et avisez si infection active

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SÉROLOGIES PRÉ-IMMUNOSUPPRESSION ET DÉPISTAGE D’INFECTION LATENTE

• Pour tout patient avant de débuter une immunosuppression ♦ Dépistage tuberculose

→ Faire d’abord un PPD → Si PPD négatif et patient en provenance d’une zone endémique, faire Quantiferon TB-Gold → Si un des deux tests est positif, prophylaxie avec INH

♦ Dépistage d’infection virale latente → Hépatite B : HBsAg, anti-HBs et anti-HBc total → Hépatite C : anti-VHC IgG → VIH : dépistage VIH

• Dépistage ciblé ♦ Chez patients en pré-chimiothérapie pour LA

→ Dépistage tuberculose et infection virale latente → Cytomégalovirus : CMV IgG → Syphilis : EIA Syphilis (RPR sérique)

♦ Chez patients avec allo-GMO envisagée → Dépistage tuberculose, infection virale latente et bilan de pré-chimio pour LA → Virus de l’Herpès : HSV-1/-2 IgG → Virus Varicella-Zoster : VZV IgG → Virus Epstein-Barr: EBV VCA IgG → Virus HTLV : HTLV-1/-2 IgG → Toxoplasmose : Toxo IgG

♦ Chez patients avec déficit spécifique en CD4 (LLC, analogue des purines, alemtuzumab) → Cytomégalovirus : CMV IgG → Toxoplasmose : Toxo IgG → Si Alemtuzumab : HSV-1/-2, VZV IgG et EBV VCA IgG

♦ Chez hémophiles seulement → Hépatite A : anti-VHA totaux

♦ Chez patient en provenance d’une zone endémique pour le Strongyloides stercoralis → Sérologie Strongyloides → Recherche œufs et parasites dans les selles X ≥ 3 → Il est recommandé de faire la sérologie pour :

→ Tous les réfugiés et immigrants de zones rurales en provenance d’une zone endémique (voir figure)

→ Veuillez aussi noter que l’exposition significative peut avoir eu lieu plusieurs décennies plus tôt

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→ Les zones endémiques correspondent à celles en orange et rouge

Wertheim, Horby and Woodall. Atlas of Human Infectious Diseases. 2012. Ch 87. p. 181

→ Les zones endémiques correspondent à celles en jaune et en orangé-saumon

Guerrant, Walker and Weller. Tropical Infectious Diseases : Principles, pathogens and practice. Third edition. 2011. Ch 117. p. 807.

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VACCINATION PRÉ-IMMUNOSUPPRESSION

• Contre-indication : Éviter tout vaccin vivant atténué (comme RRO, Varicella-Zoster ou BCG) en période d’immunosuppression.

• Pour tous les patients suivis en hémato-oncologie ♦ Compléter la vaccination de routine

→ D2T5 q10 ans (dont au moins 1 dose avec un vaccin coqueluche acellulaire (Adacel)) → Haemophilus influenzae b X 1 (si patient n’a pas complété sa vaccination de routine)

♦ Influenza (inactivé) q1 an ♦ Pneumovax q5 ans X 2 doses seulement (sauf chez immunocompétent de moins de 65 ans) ♦ Les membres de la famille du patient immunosupprimé doivent avoir leur calendrier de

vaccination à jour et recevoir le vaccin d’influenza q1 an

• Vaccination ciblée ♦ Pour les patients sans anticorps protecteurs et nécessitant l’administration répétée de produits

sanguins → Hépatite B pour 3 doses (doubler la dose chez patients immunosupprimés) → Hépatite A pour 2 doses (chez patients hémophiles seulement)

♦ Pour les patients avec des cancers hématologiques ou néoplasie solides → Administrer les vaccins inactivés au moins 2 semaines avant toute immunosuppression, 3

mois après la fin de l’immunosuppression ou 6 mois après un traitement d’anticorps anti-cellules B (Rituximab ou Alentuzumab). Les vaccins inactivés peuvent être donnés simultanément à l’administration d’immunoglobulines.

→ Influenza (inactivé) q1 an → Pneumovax q5 ans X 2 doses

→ Chez les patients immunosupprimés, il est maintenant conseillé d’administrer le vaccin Prevnar-13 au moins deux mois avant l’administration du Pneumovax

→ Le vaccin anti-VZV (Zostavax) pourrait être administré mais doit l’être au moins 4 semaines avant toute immunosuppression.

♦ Pour les patients avec asplénie anatomique ou fonctionnelle (secondaire à hémoglobinopathie, anémie falciforme, thalassémie majeure, sphérocytose et thrombocythémie essentielle) ou déficit en complément induit par la médication (ex : Ac monoclonaux anti-C5, Eculizumab) → Haemophilus influenzae b X 1 dose → Pneumovax q5 ans X 2 doses

→ Chez les patients aspléniques, il est maintenant conseillé d’administrer le vaccin Prevnar-13 au moins deux mois avant l’administration du Pneumovax

→ Méningocoque polyvalent conjugué (Menactra) q5 ans → Il est maintenant recommandé d’administré le vaccin anti-méningocoque B

(Bexsero en 2 doses) au moins 4 semaines après la dose initiale de vaccin polyvalent

→ Voir la prescription intrahospitalière de vaccins en péri-splénectomie

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VACCINATION POST-AUTO-GMO (VOIR FEUILLE DE VACCINATION EN ANNEXE)

• Avant d’entreprendre la revaccination, s’assurer aussi que les lymphocytes sont ≥ 0.5 X10 9 /L. S’assurer aussi que tous les membres de la famille proche ait compléter leur calendrier de vaccination de routine.

♦ 3 mois post-GMO → Pneumocoque conjugué (Prevnar-13) 1re dose

♦ 5 mois post-GMO → Pneumocoque conjugué (Prevnar-13) 2e dose

♦ 6 mois post-GMO → D2T5aC (Adacel) 1re dose → Haemophilus influenzae b (Hib) 1re dose → Polio (inactivé) 1re dose → Hépatite B (double dose) 1re dose → Méningocoque polyvalent conjugué (Menactra) → Influenza (inactivé)

♦ 7 mois post-GMO → Pneumocoque conjugué (Prevnar-13) 3e dose → Hépatite B (double dose) 2e dose → Ménincoque B conjugué (Bexseo) 1re dose

♦ 8 mois post-GMO → D2T5c (Adacel) 2e dose → Haemophilus influenzae b (Hib) 2e dose → Polio (inactivé) 2e dose

♦ 10 mois post-GMO → D2T5c (Adacel) 3e dose → Haemophilus influenzae b (Hib) 3e dose → Polio (inactivé) 3e dose

♦ 12 mois post-GMO → Hépatite B (double dose) 3e dose → Pneumocoque polysaccharidique (Pneumovax) 1e dose

♦ 13 mois post-GMO → Ménincoque B conjugué (Bexsero) 2e dose

♦ 24 mois post-GMO et si immunité normale, on peut administrer MMR (si sérologie négative) et Zostavax (si désiré)

• Rappels de vaccins ♦ Annuellement : vaccination contre l’influenza (inactivé) pour le patient et sa famille ♦ Après 5 ans : répéter Pneumovax X 1 dernière dose ♦ À chaque 5 ans : Menactra ♦ À chaque 10 ans : D2T5

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PROPHYLAXIE DÉFINITION

• Utilisation d’un traitement dans une population cible asymptomatique afin de prévenir l’occurrence d’une infection

• Voici les recommandations de prophylaxie en fonction du risque infectieux :

Prophylaxie Risque infectieux

Maladie en cause

Antibactérienne Antifongique Antiviral

Faible -Chimiothérapie de tumeur solide -Neutropénie prévue <7 jours

Non Non Anti-HSV si : -HSV récidivant

Intermédiaire -Greffe autologue -Lymphome -Myélome multiple -LLC -Analogue des purines (Fludarabine, 2-CdA) -Neutropénie prévue 7-10 jours

Non Immunoglobulines si : -LLC ou MM avec hypogamma-globulinémie ET infections bactériennes récidivantes

Anti-Pneumocystis si : -Analogues des purines ad CD4 >200 -Corticos prolongés équivalent à pred ≥ 20 mg die pour ≥ 4 semaines -Temozolomide + RoRX concomitante ad résolution de lymphopénie (idéalement CD4 >200) -Auto-GMO pour 3-6 mois Anti-Candida (Fluco) si : -Auto-GMO avec mucosite

Anti-HSV si : -HSV récidivant Anti-VHB si : -HBsAg+ ou CV VHB+ ET immunosuppression -anti-HBc+ et CV VHB- ET candidats à une GMO ou prévus pour Tx Rituximab ou Alemtuzumab

Élevé -Leucémie aigue (LA) : induction, réinduction et consolidation -Alemtezumab (Campath, anti-CD52) -Bortezomid (Velcade) -Neutropénie prévue >10 jours

Non Anti-Pneumocystis si : -Alemtuzumab ad 2 mois post-traitement et CD4 >200 -LLA en court de chimiothérapie -Analogues des purines (incluant Flag-Ida) ad CD4 >200 Anti-aspergillaire (Posaco) si: -LMA-SMD en chimiothérapie intensive (induction et réinduction)

Anti-HSV si : -HSV récidivant -Alemtuzumab et anti-HSV+ Anti-VZV si antécédent varicelle et/ou VZV IgG+ si: -Velcade ad 1 mois post-dernier traitement -Alemtuzumab ad CD4 >200 (minimum de 2 mois) Anti-VHB si : -HBsAg+ ou CV VHB+ ET immunosuppression -anti-HBc+ et CV VHB- ET candidats à une GMO ou prévus pour Tx Rituximab ou Alemtuzumab

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ANTIBIOPROPHYLAXIE

• Pour les patients avec une neutropénie prévue ≥ 7 jours ♦ Les recommandations actuelles suggèrent de considérer une prophylaxie avec une fluoroquinolone

suite à une méta-analyse montrant un bénéfice à la prophylaxie. Par contre, après l’exclusion des études de mauvaise qualité, le bénéfice n’était plus significatif.

♦ L’épidémiologie locale de 2013-2014 chez les patients suivis en hémato-oncologie démontre : → Diminution progressive de la sensibilité des souches de BGN à la ciprofloxacin → Apparition progressive des BGN multi-résistants dans notre population hémato-oncologique → Persistance d’un taux élevé de colite à Clostridium difficile

♦ Aucune antibioprophylaxie n’est recommandée d’emblée dans notre population ANTIFONGIQUE PROPHYLAXIE ANTI-PNEUMOCYSTIS

• Si indiquée, choix de prophylaxie ♦ TMP-SMX DS die ♦ Si intolérance au TMP-SMX: atovaquone, dapsone ou pentamidine en aérosol

ANTI-ASPERGILLAIRE

• Pour les patients avec LMA-SMD en traitement d’induction/ réinduction ♦ Les recommandations actuelles suggèrent de considérer une prophylaxie antifongique anti-

aspergillaire surtout lorsque l’incidence d’infection fongique invasive est ≥ 7%. ♦ Notre épidémiologie locale des patients LMA-SMD en induction avait démontré un taux

d’infections à Aspergillus probable ou prouvée ≥ 12% en 2012 d’où l’utilisation élargie de la prophylaxie au Posaconazole depuis 2013.

♦ Suite à une diminution de l’incidence estimée d’infections aspergillaires, il est maintenant recommandé d’utiliser la prophylaxie au Posaconazole pour les chimiothérapies de LMA-SDM en induction et réinduction seulement (ne plus prophylaxier en consolidation). → Cette prophylaxie sera administrée à chaque cycle de chimiothérapie d’induction ou de

réinduction, débutant 24h après la dernière dose d’anthracycline ou premier jour de chimiothérapie si pas d’anthracycline, et ce terminant 48h post sortie d’aplasie (neutro > 500). En cas d’allergie au Posaconazole ou d’impossibilité de prise PO, la Caspofungine sera utilisée à dose thérapeutique pour la même période.

→ De plus, l’utilisation de Posaconazole en comprimé est fortement suggérée car de nombreuses études ont montré un meilleur profil pharmacocinétique (malgré que la suspension demeure disponible en cas de dysphagie) → La posologie du Posaconazole en comprimé (autant en prophylaxie qu’en

traitement) est de 300 mg PO BID X 24h (dose s’attaque) puis 300mg PO die (dose de maintien)

• Pour les patients avec LMA-SMD en traitement de consolidation ♦ Aucune prophylaxie anti-aspergillaire n’est indiquée

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ANTI-CANDIDA

• Pour les patients recevant une auto-GMO ♦ Aucune prophylaxie n’est indiquée, sauf en présence période neutropénique et présence de

mucosite

• Pour les patients avec LMA-SMD en traitement de consolidation ♦ Aucune prophylaxie anti-candida n’est indiquée

• Pour les patients avec LLA en traitement d’induction : aucune prophylaxie anti-Candida ni anti-aspergillaire n’est présentement indiquée, mais un suivi serré de l’incidence d’infections fongiques sera effectué.

ANTIVIRALE ANTI-HSV

• Pour les patients ayant une sérologie anti-HSV+ et étant neutropéniques suite à un traitement de LA ou suite à une auto-GMO

♦ Les recommandations actuelles suggèrent de considérer une prophylaxie avec Valacyclovir. → Par contre, les infections herpétiques causent habituellement peu de morbidité et dont le

diagnostic clinique peut se faire rapidement car ces patients sont habituellement sous observation étroite en milieu intra-hospitalier

→ Donc, aucune prophylaxie n’est recommandée sauf en cas d’infections herpétiques récidivantes.

• Pour les patients ayant une sérologie anti-HSV+ et traités avec Alemtuzumab ♦ Une prophylaxie avec Valacyclovir 500mg PO BID pourrait être envisagée pour une période

minimale de 2 mois ou ad CD4 ≥ 200.

• Pour tous les autres patients, une prophylaxie n’est à considérer que dans les cas d’infections herpétiques récidivantes

ANTI-VZV

• Chez patients avec antécédent de varicelle ou sérologie VZV IgG+ ♦ Les recommandations actuelles proposent de considérer une prophylaxie avec Valacyclovir 500

mg PO BID seulement chez les patients recevant : → Bortezomib (Velcade) ad 1 mois post-dernier traitement → Alemtuzumab pour une période minimale de 2 mois ou ad CD4 ≥ 200

• Pour tous les autres patients, aucune prophylaxie n’est indiquée

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ANTI-VHB

• Évaluation initiale si HBsAg + ou anti-HBc+ ♦ Évaluation initiale complète pour statuer sur l’activité de la maladie

→ Questionnaire et examen physique à la recherche de signes d’hépatopathie → Bilan hépatique, albumine, coagulogramme, α-foetoprotéine et électrophorèse des protéines → Bilan sérologique complet incluant HBeAg et anti-HBe → PCR VHB quantitatif (charge virale VHB) → Écho abdominale et consultation en gastro PRN

• Chez les patients avec signe de réplication virale active soit HBsAg+ (avec ou sans charge virale VHB détectable) OU HBsAg-, antiHBc+ et charge virale VHB détectable

♦ Pour tous les patients prévus pour toute chimiothérapie ou thérapie immunosuppressive → Débuter une thérapie → Choix de thérapie : Tenofovir, Entecavir, Adefovir ou Telbivudine. N’utiliser lamivudine que

si la CV <2000 IU/ml et que la durée prévue de l’immunosuppression est courte. → Pour toute élévation des ALT, refaire HBsAg et une charge virale VHB. → Durée minimale de 6-12 mois après l’arrêt du traitement immunosuppresseur. À prolonger au

besoin : si le traitement d’hépatite B était nécessaire en pré-chimiothérapie, si le traitement immunosuppresseur sera prolongé/repris ou si une greffe de moelle est envisagée.

• Chez les patients à risque de réactivation/séroréversion à VHB soit HBsAg-, anti-HBc+ et charge virale VHB indétectable (avec ou sans anti-HBs+)

♦ Pour les patients prévus pour un traitement avec anticorps monoclonaux anti-CD20 (Rituximab) ou anticorps monoclonaux anti-CD52 (Alemtuzumab) OU candidats à une greffe de moelle → Débuter une prophylaxie → Même choix de thérapie, sauf que la lamivudine peut être utilisé dans ces situations → Pour toute élévation des ALT, refaire HBsAg et une charge virale VHB. → Durée minimale de 6-12 mois après la fin de la chimiothérapie. À prolonger au besoin : si le

traitement immunosuppresseur sera prolongé/repris ou si une greffe de moelle est envisagée ♦ Pour les autres types d’immunosuppression, considérer un suivi serré :

→ Débuter un suivi de thérapie préemptive → Suivi sérié des ALT, HBsAg et charge virale VHB (q1 mois pendant

l’immunosuppression intensive, puis q3 mois après la complétion du traitement pour une période de 6-12 mois). Pour toute élévation des ALT, refaire HBsAg et une charge virale VHB.

→ Si la charge virale de l’HBV devient détectable ou si HBsAg devient +, débuter une thérapie

→ Même choix de thérapie → À noter, des cas de séroconversion inverse ont été rapportés chez des patients ayant des

sérologies négatives (HBsAg-, antiHBc- et anti-HBs-) en provenance d’une zone endémique (perte d’anticorps avec le temps)

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THÉRAPIE PRÉEMPTIVE DÉFINITION

• Utilisation de tests de dépistage dans une population cible asymptomatique afin d’identifier et de traiter précocement les patients possiblement infectés

• Voici les recommandations de thérapie préemptive en fonction du risque infectieux :

Thérapie préemptive Risque infectieux

Maladie en cause

Antibactérienne Antifongique Antiviral

Faible -Chimiothérapie de tumeur solide -Neutropénie prévue < 7 jours

Non Non Non

Intermédiaire -Greffe autologue -Lymphome -Myélome multiple -LLC -Analogue des purines (Fludarabine, 2-CdA) -Neutropénie prévue 7-10 jours

Non Non Non

Élevé -Leucémie aigue (LA) : induction et consolidation -Alemtuzumab (Campath, anti-CD52) -Neutropénie prévue > 10 jours

Non Anti-aspergillaire si : -LLA en chimiothérapie intensive -LMA-SMD en consolidation

Anti-CMV si : -CMV IgG+ ET prévus pour un traitement d’Alemtuzumab

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THÉRAPIE PRÉEMPTIVE POUR LES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES DÉFINITION

• Patients considérés à haut risque d’infections fongiques invasives (telles que les infections à Candida, Aspergillus, Mucormycose et autres agents mycéliens) sont ceux qui auront une neutropénie prolongée prévue de plus de 10 jours, soient les patients avec LMA-SMD sous chimiothérapie intensive

PRINCIPE GÉNÉRAL DU GALACTOMANNANE

• Le Galactomannane est un test qui détecte l’exoantigène de l’Aspergillus qui se positive environ 5-8 jours avant les signes cliniques, les anomalies au Rx pulmonaire ou la positivité des cultures. La sensibilité globale du test est de 80% (sérum 70% et BAL 90%) et sa spécificité est de 89%. Les faux-positifs possibles sont : réaction croisée avec autres champignons (Penicillium, Alternaria, Paecylomyces, Geotrichum et Histoplasma), translocation en provenance de l’alimentation ou utilisation du Tazocin ou Clavulin.

PROTOCOLE DE SUIVI

• Évaluation de base en neutropénie ♦ Pour tous les patients atteints de LA en traitement d’induction ou de consolidation, faire

systématiquement : → Questionnaire et examen physique die (recherche de signes et symptômes de mycose

invasive tel que fièvre, symptômes pulmonaires ou ORL)

• Thérapie préemptive ♦ Pour tous les patients atteints de LMA-SMD en consolidation ou de LLA en traitement de

chimiothérapie intensive, faire systématiquement : → Galactomannane à la dernière journée de la chimiothérapie puis 2 fois/ semaine pendant la

durée complète de la neutropénie (mardi et vendredi) → Rx pulmonaire à l’admission puis 1 fois/ semaine

♦ Suite à l’introduction de la prophylaxie anti-aspergillaire chez les patients en LMA-SMD en traitement d’induction ou de réinduction, il n’est plus indiqué de poursuivre le suivi systématique avec les galactomannanes sériés et les Rx pulmonaire.

• Évaluation en neutropénie fébrile ♦ Voir protocole de neutropénie fébrile

• Indications de CT-Scan pulmonaire +/- sinus ♦ Deux Galactomannanes sériques consécutifs positifs (DO ≥ 0.5) ♦ Signes ou symptômes d’infection pulmonaire ou sinusale avec Rx pulmonaire normal ♦ Apparition d’un nouvel infiltrat au Rx pulmonaire ♦ Fièvre persistante pour ≥ 5 jours malgré une antibiothérapie à large spectre (voir protocole de

neutropénie fébrile) ♦ Récidive de fièvre sous une antibiothérapie à large spectre

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• Indication de lavage broncho-alvéolaire ♦ Toute image radiologique suggestive d’infection fongique invasive ou toute image atypique ♦ Ajouter une demande spéciale de Galactomannane sur LBA

• Diagnostic et traitement des infections fongiques invasives ♦ Voir les Annexes 1 et 2

THÉRAPIE PRÉEMPTIVE POUR LES INFECTIONS À CYTOMÉGALOVIRUS DÉFINITION

• Patients considérés à haut risque de réactivation de Cytomégalovirus ♦ Ceux qui ont déjà été exposés au CMV, soit une sérologie CMV IgG+

ET ♦ Ceux qui auront une déplétion sévère et prolongée en lymphocytes CD4, soit LLC sous traitement

avec Alemtuzumab PROTOCOLE DE SUIVI

• Dépistage avec PCR CMV quantitatif 1 fois/semaine ♦ À partir du début du traitement ♦ Jusqu’à 2 mois post-traitement ET jusqu’à CD4 > 100

• Si charge virale détectable sur 2 spécimens consécutifs : ♦ Débuter un traitement avec Valganciclovir ♦ Pour une durée minimale de 2 semaines et jusqu’à 2 PCR indétectables puis cesser le traitement

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TRAITEMENT EMPIRIQUE NEUTROPÉNIE FÉBRILE DÉFINITION

• Neutropénie : décompte absolu de neutrophiles < 0.5 X 10 9 /L ou chute attendue dans les 48 prochaines heures à < 0.5 X 10 9 /L

• Fièvre : température buccale ≥ 38.3 °C (101°F) X 1 épisode ou ≥ 38.0 °C (100.4°F) pour ≥ 1 heure STRATIFICATION DU RISQUE

• Objectif : différencier les patients à haut vs faible risque d’infections sévères compliquées, afin de mieux diriger l’évaluation et le suivi du patient, le choix ainsi que l’utilisation de l’antibiothérapie.

• Stratification peut être faite par les critères cliniques suivants (généralement acceptés dans les essais randomisés)

Patient à haut risque Patient à faible risque

Critères cliniques

-Neutropénie profonde (≤ 0.1X109/L) et prolongée (>7 jours) anticipée

-Comorbidités médicales significatives telles que: -Instabilité hémodynamique -Mucosite orale ou gastrointestinale interférant

avec l’alimentation PO ou causant des diarrhées -Symptomatologie GI (incluant nausée,

vomissement, douleur abdominale ou diarrhée) -Nouveaux symptômes neurologiques ou altération

de l’état neurologique -Infection de cathéter intravasculaire, surtout si

infection de KT tunnelisé -Nouveaux infiltrats pulmonaires, hypoxémie ou

MPOC -Insuffisance hépatique (aminotransférases >5X la

normale) ou insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 mL/min)

-Traitement avec Alemtuzumab

-Neutropénie brève anticipée (≤ 7 jours) -Peu/pas de comorbidités médicales actives -Fonctions hépatique et rénale adéquates et

stables

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ÉVALUATION INITIALE

• Questionnaire et examen physique complet (incluant cause non-infectieuse : transfusion, médication et évolution de la maladie de base)

• FSC et biochimie de base (incluant fonction rénale et hépatique)

• Hémocultures ♦ En absence de cathéter central : X2 par veine périphérique ♦ En présence de cathéter central : une hémoculture par cathéter central simultanément à une

hémoculture par veine périphérique (en spécifiant sur la requête SIMULTANÉ)

• Rx pulmonaire

• Culture d'urine

• Cultures de tous les sites suspects d'infection incluant : ♦ Si diarrhée, PCR Clostridium difficile ♦ Si nouveaux symptômes neurologiques : ponction lombaire et Scan/RMN ♦ Si toux productive, cultures d’expectos ♦ Si infiltrat d’étiologie indéterminé :

→ LBA avec cultures bactérienne, mycologique (Calcofluor, Galactomannane, Cryptolatex), mycobactériologue, virale et recherche Pneumocystis jeroveci (Immunofluorescence en microbiologie et Grocott en pathologie)

→ Cryptolatex sérique et recherche antigène urinaire de Legionella ♦ Si saison hivernale, PCR influenza (écouvillon approprié), recherche RSV et culture virale

(aspiration nasopharyngée)

• Si LMA-SMD sous chimiothérapie de consolidation ou LLA en chimiothérapie intensive, suivi sérié des Galactomannanes

CONDUITE INITIALE : TRAITEMENT AMBULATOIRE ET ANTIBIOTHÉRAPIE EMPIRIQUE


Ambulatoire -Initialement toujours hospitalisé

-Ambulatoire possible seulement si : -Après une évaluation complète

éliminant un risque élevé de complications (questionnaire, examen physique et bilan complet)

-Compliance jugée adéquate -Soutien extérieur permettant le

traitement et le suivi en ambulatoire -Suivi die jusqu’à résolution de la

neutropénie fébrile

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Antibiothérapie empirique

-Piperacilline-Tazobactam IV 4.5g IV q6h

-Clavulin + Ciprofloxacin PO -Si traitement oral non-toléré ou non-

absorbé : Ceftazidime IV Antibiothérapie supplémentaire

-Considérer ajouter un aminoglycoside* si: -Bâtonnet Gram négatif à l’hémoculture

-Considérer changer Piperacilline-Tazobactam pour Meropenem* si :

-Choc septique -Colonisation/infection récente avec BGN

multi-résistants et sensibles aux carpabenems

-Considérer ajouter Vancomycine IV (avec dose de charge) si:

-Choc septique -Infection de cathéter suspectée -Colonisation connue au SARM -Hémoculture positive avec cocci Gram positif

en amas, en attente d’identification et antibiogramme

-Considérer ajout d’autres antibiotiques selon le site et les agents pathogènes suspectés (ex : Flagyl pour C. difficile ou colite neutropénique)

-En l’absence de prophylaxie avec Posaconazole, considérer ajouter Caspofungine si choc septique et suspicion de candidémie

-Admission rapide en hématologie et traitement IV si :

-Persistance de neutropénie fébrile -Détérioration clinique ou -Apparition de critères rendant le

patient à haut risque de complications

-Toute autre raison jugée pertinente

*Veuillez noter que 8.5% des souches de bâtonnets Gram négatifs dans les hémocultures positives en hémato-onocologie de 2012 à 2014 sont maintenant résistantes et Piperacilline-Tazobactam ET ciprofloxacin d’où ces modifications de recommandations. SUIVI CONJOINT HÉMATOLOGIE ET INFECTIOLOGIE EN AMBULATOIRE

• Suivi conjoint quotidien pour les premiers 72 heures en médecine ambulatoire avec signes vitaux, température, formule sanguine complète die, créatinine le 1er jour et toute autre analyse pertinente à l'évaluation du patient. Fournir au patient une feuille de signes vitaux et lui demander de prendre sa température buccale; le matin au lever, le midi, vers 17 heures et au coucher et nous apporter sa feuille à chaque rendez-vous.

SUIVI CONJOINT HÉMATOLOGIE ET INFECTIOLOGIE CHEZ LE PATIENT HOSPITALISÉ

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RÉÉVALUATION DE LA THÉRAPIE EMPIRIQUE APRÈS 2-4 JOURS

Réponse clinique

Site d’infection


AFÉBRILE Pas d’infection documentée

-Poursuivre antibiothérapie jusqu’à ce que neutrophiles soient >0.5X109/L et en augmentation

-Si patient afébrile depuis plus de 7 jours avec un état clinique stable sans site ou pathogène identifiés, considérer l'arrêt de l'antibiothérapie

-Envisager de réduire le spectre antimicrobien (cesser Aminoglycoside et/ou Vancomycine, remplacement de Meropenem à Piperacillin-Tazobactam) si patient stable hémodynamiquement et les cultures sont négatives pour germes résistants

-Envisager réduire les doses de traitement de Piperacillin-Tazobactam (dose standard de 3.375g IV q6h) si patient stable et sans infection à Pseudomonas aeruginosa

-Réévaluer si le traitement en ambulatoire pourrait être adéquat

-Réévaluer nécessité d’antibiothérapie si échec à l’induction et réinduction prévue

-Poursuivre antibiothérapie jusqu’à ce que neutrophiles soient >0.5X109/L et en augmentation

-Poursuivre traitement en ambulatoire

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Infection documentée

-Vérifier couverture et dose de l’antibiothérapie

-Ajuster antibiothérapie en fonction du site infecté et/ou des résultats de cultures



-Poursuivre antibiothérapie minimalement : -Jusqu’à ce que neutrophiles soient

>0.5X109/L et en augmentation -Pour la durée appropriée de l’infection

-Réévaluer si le traitement en ambulatoire pourrait être adéquat

-Ajuster antibiothérapie en fonction du site infecté et/ou des résultats de cultures

-Poursuivre antibiothérapie minimalement :

-Jusqu’à ce que neutrophiles soient >0.5X109/L et en augmentation

-Pour la durée appropriée de l’infection

-Poursuivre traitement en ambulatoire si l’évolution clinique de l’infection le permet

FÉBRILE

Pas d’infection documentée

-Réévaluation pour éliminer de nouveaux sites d’infection (Hémos, CTscan sinus/poumons, abdominal, …)

-Si stable cliniquement : -Poursuivre l’antibiothérapie empirique



-Si détérioration clinique, envisager élargissement du spectre antimicrobien

-Envisager l’hospitalisation pour investigation et antibiothérapie empirique IV

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-Réévaluation pour éliminer de nouveaux sites d’infection ou aggravation du site d’infection documentée (questionnaire, examen, cultures en cours, radiologie, nouveau prélèvement)

-Vérifier couverture et dose de l’antibiothérapie : -Ajuster antibiothérapie en fonction du

site infecté et/ou des résultats de cultures




-Envisager l’hospitalisation pour investigation et antibiothérapie empirique IV

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RÉÉVALUATION DE LA THÉRAPIE EMPIRIQUE CHEZ LES PATIENTS À HAUT RISQUE AVEC UN ÉTAT FÉBRILE PROLONGÉ DE > 4 JOURS

• Réévaluation ♦ Histoire et examen physique quotidien ♦ Hémocultures répétées au besoin ♦ Cultures de tout site d’infection potentiel

Réponse clinique

Site d’infection

État clinique Patient à haut risque

En sortie d’aplasie imminente

ET stable cliniquement

-Observer sans changement d’antibiotique sauf si bilan microbiologique ou radiologique identifie un nouveau foyer


Pas en sortie d’aplasie imminente

ET stable cliniquement

-Réévaluation pour éliminer de nouveaux sites d’infection (Hémos, CTscan sinus/poumons, abdominal, …)

-En l’absence de prophylaxie avec Posaconazole, envisager l’ajout d’un antifongique : -Si bilan de thérapie préemptive est négatif (CT-

Scan sinus/pulmonaire et galactomananne) : assurer une couverture adéquate anti-Candida (débuter un traitement empirique avec Caspofungine)

-Sinon, ajuster les antifongiques selon les résultats de radiologie et de microbiologie (voir ANNEXE 1 et 2)

FÉBRILE


Cliniquement instable OU

Détérioration clinique de l’infection

-Réévaluation pour éliminer de nouveaux sites d’infection ou aggravation du site d’infection documentée (questionnaire, examen, cultures en cours, radiologie, nouveau prélèvement)

-Vérifier couverture et dose de l’antibiothérapie : ajuster antibiothérapie en fonction du site infecté et/ou des résultats de cultures

-En l’absence de prophylaxie avec Posaconazole, envisager l’ajout d’un antifongique :

-Si bilan de thérapie préemptive est négatif (CT-Scan sinus/pulmonaire et galactomananne) : assurer une couverture adéquate anti-Candida (débuter un traitement empirique avec Caspofungine)

-Sinon, ajuster les antifongiques selon les résultats de radiologie et de microbiologie (voir ANNEXE 1 et 2)


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RÉÉVALUATION DE LA THÉRAPIE EMPIRIQUE EN SORTIE D’APLASIE

Réponse clinique

Site d’infection Patient à haut risque


-Considérer cesser l'antibiothérapie AFÉBRILE


-Traiter pour la durée nécessaire en fonction de l’organisme ou du site d’infection

-Considérer la possibilité d'une antibiothérapie ambulatoire si IV nécessaire FÉBRILE


-Réévaluation du patient pour l’apparition de nouveaux signes et symptômes -Envisager la possibilité de cesser l’antibiothérapie/antifongique -Si Phosphate alcaline ou GGT en augmentation, éliminer une candidiase

hépatosplénique

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RÉFÉRENCES ♦ Cornely OA, J Maertens, DJ Winston, et al. Posaconazole vs fluconazole or itraconazole

prophylaxis in patients with neutropenia. NEJM. 2007; 356: 348-59. ♦ De Pauw B., J.T. Walsh, J.P. Donnelly and al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease

from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. CID. 2008; 46: 1813-21.

♦ EASL Clinical Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Eurpean Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology. 2012. 57: 167-185.

♦ Freifeld, A., E.J. Bow, K.A. Sepkowitz, et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. 2011. CID. 52: 56-93.

♦ Lok, A.S and B.J. McMahon. Chronic Hepatitis B: Update 2009. AASLD Practice Guideline Update. Hepatology. 50(3): 1-36.

♦ Maertens, J., K. Theunissen, G. Verhoef et al. Galactomannan and Computed Tomography-Based Preeemptive Antifungal Therapy in Neutropenic Patients at High Risk for Invasive Fungal Infection : A Prospective Feasibility Study. CID. 2005; 41: 1242-50.

♦ NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. V.2.2014. 1-143.

♦ Pappas, P.G., C.A. Kauffman, D. Andes, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID. 2009; 48: 503-35.

♦ Protocole d’immunisation du Québec. Mis à jour en février 2014. ♦ Rolstein, C., E.J. Bow, M. Laverdière et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Fluconazole

Prophylaxis for Neutropenic Cancer Patients: Benefit Based on Purpose and Intensity of Cytotoxic Therapy. CID. 1999; 28: 331-40.

♦ Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, Davies EG, Avery R, Tomblyn M, Bousvaros A, Dhanirredy S, Sung L, Keyserling H, Kang I. 2013 IDSA Clinical Practice Guideline for Vaccination of the Immunocompromised Host. CID 2014. 58 (3): 309-18.

♦ Tomblyn, M., T. Chiller, H. Einsele, et al. Guidelines for preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: A Global Perspective by ASBMT. BBMT. 2009. 15: 1143-1238.

♦ Walsh, T.J., E. Annaissie, D.W. Denning, et al. Treatment of Aspergillosis : Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. CID. 2008; 46: 327-60.

RÉVISION DU PROTOCOLE

• Protocole de neutropénie fébrile de HSCM en vigueur depuis 2004 et révision en 2007.

• Protocole de thérapie préemptive antifongique en vigueur depuis octobre 2009, après approbation en réunion conjointe Microbiologie et Hémato-Oncologie.

• Protocole actuel en vigueur à partir du 1 mars 2012, après approbation en réunion conjointe Microbiologie et Hémato-Oncologie

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• Révision du protocole à la lumière de l’épidémiologie observée en cours d’année 2012 et mis en vigueur à partir du 11 avril 2013, après approbation en réunion conjointe Microbiologie et Hémato-Oncologie

• Révision du protocole à la lumière des nouvelles recommandations NCCN 2014, recommandations sur la vaccination de l’IDSA 2013 et PIQ 2014, recommandations sur l’hépatite B de l’EASL 2013, ainsi que de communications avec Dr Laverdière et Cornely concernant les prophylaxies antifongiques.

VL G. Albert M.D. P. Laflamme M.D. V. Lavergne M.D. Microbiologiste-infectiologue Microbiologiste-infectiologue Microbiologiste-infectiologue L. Leblanc G. Pichette M.D. B. Thivierge M.D. Microbiologiste-infectiologue Microbiologiste-infectiologue Microbiologiste-infectiologue C. Tsimiklis M.D. Microbiologiste-infectiologue I. Chamaki M.D. G. Gaudet M.D. Hémato-Oncologue Hémato-oncologue

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ANNEXE 1 Critères diagnostic d’infection fongique invasive (excluant les mycoses endémiques)

Niveau d’évidence diagnostique

Analyses Critères

Microscopie Histopathologie montrant mycose et évidence de dommage tissulaire Culture Matériel stérile

-Culture d’un site normalement stérile (excluant BAL, cavité sinusale et urine) et processus infectieux cliniquement ou radiologiquement Hémoculture -Toutes les hémocultures positives à mycose sauf Aspergillus (= contaminant)

Prouvé

Sérologie Cryptolatex positif dans LCR Critère de l’hôte

-Neutropénie de plus de 10 jours -Allo-GMO -Utilisation prolongée de corticostéroïdes (équivalent de prednisone ≥ 0.3/mg/kg pour plus de 3 sem) -Traitement avec des immunosuppressant de cellules T dans les 90 derniers jours (cyclosporine, anti-TNF-α, anticorps monoclonaux ou des analogues nucléosidiques)

Probable Obligatoirement 1 critère de chaque des 3 catégories de critère Critère

clinique

Maladie du tractus respiratoire CT-Scan avec 1 des 3 signes suivants :

-lésions denses et bien circonscrites (+/- signe halo) -signe du croissant -cavité

Trachéobronchite au BAL Infection sinusale Imagerie avec sinusite ET 1 des 3 signes suivants :

-douleur localisée aigue -ulcère nasal avec une eschare noire -extension hors sinus à travers la barrière osseuse

Infection SNC Imagerie avec 1 des 2 signes suivants :

-lésions focales -rehaussement méningé

Candidiase disséminée Après un épisode de candidémie dans les 2 dernières semaines, 1 des 2 entités suivantes :

-petits abcès en cible en hépatosplénique -exsudats rétiniens progressifs par ophtalmologiste

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Critère microbiologique

Tests directs Présence d’une mycète en microscopie ou en culture dans un LBA, aspiration bronchique ou sinusale (Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes ou Scedosporium) Tests indirects Galactomannane dans sérum ou LBA

De Pauw B et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease. CID. 2008; 46: 1813-21.

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ANNEXE 2Traitement et suivi d’infection fongique invasive (excluant les mycoses endémiques)

Situation clinique

Choix d’antifongique

Alternative si réfractaire

Investigation et traitement adjuvant

Particularités au suivi

Durée de la thérapie

Infection fongique invasive prouvée ou probable

Aspergillose invasive

Voriconazole Après dose de charge de 6mg/kg q12h X 2 doses, débuter à 300mg PO BID. Ajuster à la baisse par pallier de 50 mg selon tolérance et dosage, ad un minimum de 200mg PO BID) +/- Caspofongine

Ambisome Évaluer la nécessité de débridement chirurgical Si possible, ajouter G-CFS et réduire ou cesser corticostéroides

Suivi avec Galactomannane et CT-Scan sériés Dosage sérique de Vorico 7 jours après le début du traitement (12h post-dose)

Minimum de 6-12 semaines Si IS chronique, poursuivre pendant la période prévue d’IS et jusqu’à la résolution des lésions Si traitement efficace et nécessitant une nouvelle IS, reprendre la thérapie pour prévenir une récidive Galactomannane de suivi négatif n’est pas suffisant pour cesser la thérapie

Candidiase invasive : Candidémie

Fluconazole ou Caspofungine, puis ajuster selon antifongigramme

Ambisome ou Voriconazole

Retrait de KT central Écho cardiaque Consultation en ophtalmo

Au moins 2 semaines après la dernière hémoculture négative (si écho et ophtalmo négative) et sortie d’aplasie

Candidiase invasive : Candidiase hépatosplénique (CDC)

Fluconazole ou Caspofungine, puis ajuster selon antifongigramme

Ambisome ou Voriconazole

Contrôle de CT-Scan ou écho Si détérioration : biopsie des lésions hépatiques

Poursuivre pendant la période prévue d’IS et jusqu’à la résolution des lésions

Mucormycose Ambisome +/- Posaconazole

Posaconazole Après dose de charge de 300mg PO BID X 2 doses, poursuivre à 300mg PO die

Imagerie sinus, yeux et cérébral Consultation en ORL, Ophtalmo +/- NeuroCx Débridement chirurgical

Recontrôler l’imagerie +/- débridement chirurgical

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Critères incomplets pour diagnostic d’infection fongique invasive

Image radiologique seulement

Compléter l’investigation microbiologique (LBA, biopsie)

Contrôler les tests radiologiques +/- investigation microbiologique

Galactomannane + X 2 seulement

Voriconazole

Ambisome Compléter l’investigation radiologique (CT-Scan, RMN)

Contrôler la radiologie 1 semaine plus tard

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