Progrès en hématologie 2011 -...

Progrès en hématologie 2011

N Milpied Hôpital et université Bordeaux 2

Liste non exhaustive

•  Inhibiteurs de tyrosine kinase: LMC •  Anticorps monoclonal anti B: Lymphomes •  Anti métabolites anti puriques: LLC •  Sélection des indications de greffe: LAM •  Nouvelles modalités d’allogreffes: CSP,

Donneurs non familiaux, Conditionnements non myéloablatifs

Bénéfice vs Risque

LMC : historique

Leucémie Myéloïde Chronique

Chromosome Philadelphie / t(9;22)(q34;q11)

Transcrit BCR-ABL

Activité tyrosine kinase dérégulée

Leucémogénèse

Imatinib mésylate

Bcr - Abl ATP Substrat

P P P

P Substrat Effecteur

BCR ch22 ABL ch9

Bennett, 1845

Rowley, 1973

Shtivelman, 1985

Kurzrock, 1987

Daley, 1990

Druker et Lyndon, 1996

Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Druker, B. J. Blood 2008;112:4808-4817

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Druker, B. J. Blood 2008;112:4808-4817

Voies de signalisation activées par l’activité TK de BCR-ABL

Phase III imatinib : IRIS

IFN-α +

Ara-C

Imatinib

Crossover for: •  Lack of response •  Loss of response •  Intolerance of treatment

Crossover

RANDOMI Z E

N=553

N=553


Druker, B. J. Blood 2008;112:4808-4817

Résultats de l’essai IRIS

Tolérance du traitement •  Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont d’intensité

légère à modérée : è oedèmes superficiels è douleurs musculaires, crampes è éruptions è fatigue è diarrhée è nausées

•  Cytopénies de début de traitement

è Liées à l’extinction du clone Ph+ è Anémie macrocytaire

•  Associations à surveiller : è Hépatotoxiques, inducteurs enzymatiques, anticoagulants oraux

Intolérance et résistance: AMM des ITK-2G

• Dasatinib

• Nilotinib

Nilotinib: tolérance clinique Evénements indésirables cliniques liés au nilotinib

(N=321)

Evénement Tous Grades (%) Grades 3/4 (%)

Eruption cutanée 31 2 Prurit 26 <1 Nausées 25 <1 Fatigue 20 1 Céphalées 18 2 Diarrhée 12 2 Vomissements 13 <1 Constipation 13 <1 Oedème périphérique 7 0 Epanchement péricardique <1 <1 Epanchement pleural 2 <1 Oedème pulmonaire <1 <1 Hémorragie SNC <1 <1 Hémorragie GO <1 <1

* Kantarjian et coll. Blood 2008, ASH abstract 3238

Dasatinib: tolérance pulmonaire 165 patients LMC-PC résistants, répondeurs suboptimaux

ou intolérants à l’imatinib – Bras dasatinib 100mg/j – essai BMS034 Suivi min 12 et 24 mois

24 mois 12 mois

10,3

1,8

0

13,9

2,4

0 0

5

10

15

20

25

Tous grades

Grade 3 Grade 4

% p

atie

nts

Porkka et coll. Blood 2008, ASH abstract 3242

"   Délai médian d’apparition 315 jours (19-805) "   Facteurs de risque

"  Age 46-65 vs < 46 "  Age ≥ 66 vs < 46

"   Modifications du Tt par dasatinib "  Interruption: 52 % (12/23) "  Réduction de dose: 35 % (8/23) "  Arrêt définitif: 13 % (3/23)

"   Pas d’impact sur "  La durée de RCMaj "  La progression "  La survie globale

Évolution des pratiques de greffe dans la LMC : source EBMT

0

200

400

600

800

1000

1200

90 93 96 99 02

HSC

T

CML1st cP allo

CMLnot 1st cP allo

CML1st cP auto

CMLnot 1st cP auto

R-CHOP est supérieur à CHOP dans la « vraie » vie!

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 23:5027-5033 2005

Survie selon la période: Avant et après l’introduction du R-CHOP Expérience de la Colombie Britannique

RESULTATS : DUREE DE LA REMISSION (analyse PP)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60 72 84

R, médiane = 77 IFN, médiane = 24

p = 0,0109

HR : 0,54 p ajusté pour l’analyse intérimaire

Prob

abili

té

Mois depuis l’induction 128 100 60 16 6 1 0

120 74 37 19 10 1 0

R

IFN

37

N à risque

Suivi médian = 33

RESULTATS : SURVIE GLOBALE

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0 12 24 36 48 60 72 84

Prob

abili

té

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0 12 24 36 48 60 72 84 Pr

obab

ilité

R, médiane non atteinte IFN, médiane = 64

Suivi médian = 38

p = 0,0061

R, médiane = 82 IFN, médiane non atteinte

Suivi médian = 35

p = 0, 41

74 70 53 34 19 8 2 0 54 48 30 18 11 4 2 0 76 72 49 31 13 7 1 0 44 42 29 16 11 6 2 0

R IFN

N à risque Mois Mois

p = 0,055 (interaction induction et maintenance)

Après R-CHOP Après R-FC

OVERALL SURVIVAL

ACCORDING TO TREATMENT ARM (INDUCTION ITT)

PROGRESSION-FREE SURVIVAL ACCORDING TO

TREATMENT ARM (INDUCTION ITT)

Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. Gisselbrecht

56%

56%

42%

45%

PROGRESSION-FREE SURVIVAL ACCORDING TO

PRIOR RITUXIMAB (INDUCTION ITT)

PROGRESSION-FREE

SURVIVAL ACCORDING TO FAILURE

FROM DIAGNOSIS (INDUCTION ITT)


N=160

N=228

N=147

N=241

31%

64%

30%

62%

MULTIVARIATE ANALYSIS FOR SURVIVAL

p PFS EFS OS

Ø  Prior Rituximab 0.003 0.0007 0.01

Ø  Relapse < 12 months < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001

Ø  sIPI > 1 < 0.0001 < 0.0004 < 0.0001

Ø  Treatment Arm 0.1 0.3 0.07

Prior rituximab exposure will be the rule in future study Relapses after rituximab exposure are more severe. Early relapses and failure are the main adverse prognostic factors.


57 cases: 52 lymphoid malignancies 2 SLE 1 RA 2 Immune cytopenias

Aspergillose: 1 Candidose: 1 Pneumocoque: 1 Tuberculose Tube dig: 1

FCR for previously untreated CLL: toxicity

Secondary cancers 17.7

AML 1

Myelodysplastic syndrome 1

AIHA 8.3

Red cell aplasia 2

Patients (%)

Place de l’allogreffe de cellules souches hématopoiétiques dans

les L.A.M.

Impact de la cytogénétique et des marqueurs moléculaires

•  Favorable: 10-15% –  t(8;21)(q22;q22) –  Inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) –  « LAM CBF »

•  Intermédiaire: 50-60% –  Caryotype normal: « LAM CN » –  -Y/+8/+11/+13/+21 –  t(9;11)(p22;q23)

•  Défavorable: 15-20% –  Caryotype complexe –  Inv3(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) –  t(6;9)(p23;q34) –  t(6;11)(q27;q23) –  t(11;19)(q23;p13.1) –  -5/-7

Impact de la cytogénétique LAM moins de 60 ans

Slovaket al, Blood 2000

90-95%

70-85%

25-50%

Rémission complète

Survie sans maladie à 5 ans

50-60%

25-45%

0-20%

Grimwade, D. et al. Blood 1998;92:2322-2333

MRC AML 10: Survie selon la cytogenetique


Grimwade, D. et al. Blood 1998;92:2322-2333

MRC AML 10: Survie selon la cytogenetique

Qu’y a-t-il dans le « normal » ?

?

LAM à caryotype normal: vers un démembrement moléculaire?

Mrozek et al, Blood 2006

FLT3 structure

Pronostic varié des altérations génétiques

NPM1 mutations bon si FLT3 ITD neg CEPBA mutations bon FLT3-ITD mauvais MLL-PTD mauvais BAALC overexp mauvais ERG overexp mauvais

Pronostic

•  Les deux seuls facteurs pronostiques pour l’obtention de la RC –  NPM1+/FLT3-ITD- : RC=88% ; échec=7% ; décès précoce=5% –  CEBPa+: RC=83% –  Autres: RC=66% ; échec=24%

•  Survie sans rechute et la survie globale –  Âge –  Donneur –  NPM1+/FLT3-ITD- –  CEBPa+.

•  Dans le groupe NPM1+/FLT3-ITD-, la survie sans rechute à 4 ans est de 61% (donneur) et 57% (pas de donneur). Par contre, pour les autres sous-groupes non NPM1+/FLT3-ITD-, la RFS à 4 ans est de 47% (donneur) et 23% (pas de donneur).

LAM CN et impact pronostique de la classification moléculaire

Schlenk, ASH 2006

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

90 92 94 96 98 00 02 04 06 08

H S C T

Allogeneic total HSCT

RIC HSCT

Allogeneic HSCT ac2vity in Europe 1990-‐2008

Bone Marrow Transplanta9on (2011) 46, 174–191

Transplant activity in Europe

1. Increasing numbers of transplants

N Engl J Med 2010;363:2091-‐101.

Résultats I

21%

26%

47%

P=S

37% 40% 24%

P=NS

Résultats II

42% 34% 29%*

45% 37% 31%*

*: p=s *: p=s

Pat

ient

s

PNN

Plaq

Prise de greffe

LFS en RC (A) non RC (B)

A

B

Cause des Décès < 100 jours

Causes des Décès > 100 jours

PREVALENCE OF cGVHD

Months post-transplantation

Prev

alen

ce o

f cG

VHD

(%)

0 18 36 54 0

25

50

75

100 BMT

PBSCT

IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY

Months post-transplantation

% o

f pat

ient

s un

der

imm

unos

uppr

essi

ve th

erap

y

P = .03

0 12 24 36 48 60 0

25

50

75

100 BMT

PBSCT

Odds-ratio CI P Chronic GVHD

PBSC graft 3.03 1.59 - 5.76 .0007

CI o

f ch

roni

c G

VH

D

(lim

ited

and

exte

nsiv

e) (%

)

Months post-transplantation 0 3 6 9 12 15 18 21 24

0

25

50

75

100

BM PBSC

Donneur « Haploincompatible »

Père, Mère,… T- déplétion du greffon. Mega dose de CSH Conditionnement myeloablatif et immunosuppresseur.

Comment ça peut marcher?

Résultats

LFS

Causes de Décès des patients en RC

# 50% liées au déficit immunitaire

Effet de l’alloréactivité NK

Ruggeri L et coll Curr Opin Immunol 2005; 17: 211

Survie

Effet de l’alloréactivité NK

Ruggeri L et coll Curr Opin Immunol 2005; 17: 211

Rechute

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