Diagnostiquer une Aspergillose

N. Milpied CHU Bordeaux

Fréquence, terrain, mortalité

Bitar D et al. Bull Epidemiol Hebdo 2013

Bitar D et al. Bull Epidemiol Hebdo 2013

0-1 jours 2-3 jours

> 4 jours

Délai de diagnostic (160 pts) (Caillot et al. Clin Microb Infect Dis. 2001, 7: 54-61.)

Semaines

0

,25

,5

,75

1

0 4 8 12 16 20 24

P = 0.0022

Cornely OA et al. European Journal of Haematology 87 (289–301)

IFI : 26%

97 pts allogreffés

TRM non infectieuse : 76%

Diagnostic ante-mortem : 40%

Diagnostic post-mortem : 60%

Pas si facile!

Les critères diagnostiques

Niveau diagnostique des aspergilloses

Aspergillose prouvée Biopsie positive ou examen direct positifs sur tissus Ou culture positive d’un site normalement stérile

1) Critères d’hôte = Neutropénie > 10 jours (ou allogreffé moelle ou corticoides > 3 sem ou Campath ou analogue Purine) 2) Critères Cliniques = Poumons : CT scan : opacité +/- halo ou croissant Sinus - Bronches/trachée - SNC - Disséminé 3) Critères Microbio = Culture + Aspergillus ou Ex direct + (site non stérile) Antigen aspergillaire + : serum, plasma, LBA, LCR B-Glucan sérique +

Aspergillose Probable

De Pauw et al. Clin Infect Dis. 2008. 46 : 1813-20

Aspergillose Possible

Les conséquences

Pa#erns  of  Invasive  Fungal  Diseases  not  covered  by  the  2008  EORTC-­‐MSG  consensus  criteria  (for  clinical  trials)  

Prophylaxis Empirical Diagnostics-driven (pre-emptive) Directed

I II III IV

Radiological signs & clinical symptoms

No Persistent

Febrile neutropenia

No Clinical (any new infiltrate not

fulfilling the EORTC/MSG criteria)

Radiological signs on CT (Dense, well-circumscribed lesions(s) with or without a halo sign, air-crescent sign,

or cavity)

Mycology results Negative Negative

Positive biomarker or culture

Negative Positive

biomarker or culture

Negative

Positive Biomarker or microscopy or culture

Evidence of IFD No No No No No Yes Yes

Evidence of IFI No No Yes No Yes No Yes

EORTC/MSG - - - - - Possible Probable

Final diagnosis no IMD IMD cannot be excluded IMD

Maertens,  Nucci  and  Donnelly  Haematologica  2012;  97:325-­‐327  

Mycose? Quel fungus?

Cumulative mortality rate 12 weeks after initiation of a non-prophylactic antifungal therapy according to classification at day 7 (n=419 patients, 4708 patient-weeks) p=0.016

Indications and Outcomes of Antifungal Therapy in French Patients with Haematological Conditions or Recipients of HSCT

Herbrecht R et al, JAC ,2012

Questions

•  Interprétation du scanner •  Biomarqueurs: types et valeur

halo J0 J3

J10

femme (34 ans) LAL

(neutropénie depuis J-18)

J6 - J10 18

22%

50%

28%

900

J0 - J5 37

70-100%

0-30%

< 5% 0

TDM (n) Signe halo typique TDM non spécifique Signe croissant typique PNN/mm3 (median)

Evolution ds 71 scanners séquentiels

Caillot et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 253-9.

J11 - J20 16

19%

18%

63%

2900

A. fumigatus Fusarium sp

Nodules : aspect similaire

C kruseï (hémocs et LBA)

A. fumigatus

Autres Nodules : aspect similaire

Specificity  of  pulmonary  nodules  on  CT  scan? Examples Selected risk factors

Fungi Aspergillus Cryptococcus Zygomycetes Candida Pneumocystis

Stem cell transplant, neutropenia Disseminated disease Voriconazole prophylaxis Candidemia with septic pulmonary emboli Prolonged steroid use

Bacteria Nocardia Legionella Pseudomonas Staph. aureus

High-dose steroid use Exposure

Mycobacteria Exposure

Viruses Cytomegalovirus Adenovirus

Recipient-negative, donor-positive

Other PTLD Lung cancer Metastatic cancer Chronic GvHD Drugs (fludarabine)

Seronegative SOT recipient, small bowel transplant, pediatric transplant recipients

Kaul  et  al.  Current  Fungal  InfecFon  Reports  2009;  3:  45  

Nodules w/wo halo

Myelome Non neutropénique Fièvre long cours + Toux

LAM rechute Neutropénie = 20 jours Fièvre 39° + Douleurs Thorax

Tuberculose LBA : - Ex direct = BAAR

- Culture = BK

Aspergillose Platelia® serum : +++ Platelia® LBA : +

Infiltrats : aspect similaire

Mucormycose (halo inversé)

Reversed Halo Sign in Invasive Pulmonary Fungal Infections. Wahba H et al. CID. 2008; 46:1733–7

Computed Tomographic Appearance of Mucormycosis. Vogl TJ et al. Fortschr Röntgenstr 2000. 172: 604-608

C’est le CT scan initial qui est discriminant…

J0 J7 J15

Mucor

API

Halo

Halo inversé

The strategy for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis should depend on both the underlying condition and the leucocyte count of patients with hematological malignancies. Bergeron et al. Blood. Oct 2011

Angio-invasive disease

Neutropénie

Nodule (macro) Halo

Airway-invasive disease

Non Neutropénique

Micronodules Arbre en bourgeons

Infarctus hémorragique (verre dépoli)

Broncho-pneumonie +/- Bronchiolite

Angio-invasive disease

Neutropénie

Airway-invasive disease

Non Neutropénique

Bergeron et al. Blood. Oct 2011

Bergeron et al. Blood. Oct 2011

Bergeron et al. Blood. Oct 2011

Scanner

•  Doit être effectué tôt •  L’interprétation doit tenir compte du

contexte: Neutropénique ou pas… •  N’est pas suffisant pour faire un

diagnostic microbiologique: Fungi ou autre, quel champignon?

Questions

•  Interprétation du scanner •  Biomarqueurs: types et valeur

371 références

Antigènes aspergillaires et stratégie

diagnostique. Détection GM dans le serum :

Antigénémie aspergillaire

(Test Platelia®) !

M Mennink-Kersten, J Donnelly, P Verweij. Lancet infect dis. 2004, 4 : 349-57.

CD Pfeiffer, J P Fine, N Safdar. Clin Infect Dis. 2006, 42 : 1417-27.

Design Sensibilité Spécificité

Pfeiffer et al.

Clin Infect Dis. 2006,

42 : 1417-27.

1996-2005

27 études retenues

Hémato adulte 70% Greffe de CSH 82%

92%

86%

Ag GM : performance comme critère diagnostique AI

Ag GM : recommandation AII (aide au diagnostic) par ECIL-3 (A) : Good evidence to support a recommandation of use (II) Evidence from > 1 well-designed clinical trial, without randomization

Marchetti et al. BMT, 2011.

Design Sensibilité Spécificité

Leeflang et al.

Cochrane Database Syst Rev

2008

1996-2007 35 études retenues Analyse de l’effet

« seuil »

Seuil à 0,5 : 78% Seuil à 1,0 : 75% Seuil à 1,5 : 64%

81% 91% 95%

Ag : Seuil de positivité

Ag GM : recommandation AII par l’ECIL-3 :

Seuil => ≥ 0.7 (1 échantillon) ou ≥ 0.5 (2 ech. consécutifs)

La sensibilité du Platelia est altérée par administration d’antifongique actifs sur les filamenteux…

Antifungal therapy decreases sensitivity of the Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay. K Marr et al. Clin Infect Dis. 2005 ; 40 : 1762-9.

315 pts allogreffe 46 AI (prov + prob)

Sensibilité Ag (la semaine du Dc)

52% si antifongique

89% sans antifongique (P = 0.02)

Mais, comme toujours il y a un bémol…

44.4

14.38.3

44.4

14.3 15

61.1

19 18.3

0

10

20

30

40

50

60

70

<100  PMN 100-­‐500PMN >500  PMN

%    of  IA  cases

>1  index

≥0.7  index

≥0.5  index

Cordonnier  et  al.    Clin  Microbiol  Infect  2008,  15:  81-­‐86  

Galactomannan  detecKon  at  diagnosis  

Impact  of  mold-­‐acFve  prophylaxis  on  serum/plasma  galactomannan  detecFon  Marr  et  al.  Clin  Infect  Dis  2005;  41:  S381  

Antigénémie aspergillaire sérique Uniquement pour patients à haut risque aspergillaire

LAM - LAL - MDP (neutropénie ++) Allogreffe CSH (GVHd ++)

Mennink-Kersten at al. Lancet infect dis. 2004, 4 : 349-57. !

Spécificité!85% - 90%!

Dépistage!Systématique!(2 à 3 fois/semaine)!

1-2 tests consécutifs!

Recherche arguments!

Clinique!

Scannographique!

Microbiologique!

Seuil : 0.5

(dens. optique)

Sensibilité!60% - 80%!

Confirmation

diagnostique

Présence arguments!

Clinique!Scanner!

Microbiologique!

Au moins!

2 tests consécutifs!

Faire une série de tests!

(3-7 tests consécutifs)!

Faux +!Adulte : 5% - 10%!

Enfant : 15% - 50%!

Alimentation, Fungus!

Pipe-Tazo, Amoxy!

AI probable

Pfeiffer et al. Clin Infect Dis. 2006, 42 : 1417-27

Mycologie

Détection GM !

LBA et aspergilloses pulmonaires

!

LBA

Leucémies Aigues 162 API

(44 Prouv, 113 Prob, 5 Poss)

Autres Hémopathies

41 API (4 Prouv, 34 Prob, 3

Poss)

P

Ex direct + 22% (n = 35) 38% (n = 14) 0.09

Culture Myco + 26% (n = 42) 50% (n = 19) 0.015

A. fumigatus 86% (36/42) 84% (16/19) NS

Rendement mycologique (culture/direct) du LBA

203 LBA pour API (1988 - 2012)

Hémato CHU Dijon

Cut-off 0.5 : Bergeron 2010, Kimura 2009, Penack 2008, Musher 2004 Cut-off 1.0 : Maertens 2009, Fréalle 2009, Desai 2009, Shahid 2008, Becker 2003

Place du GM aspergillaire dans le LBA ?

GM LBA > 0.5

GM LBA > 0.85

Sensibilité 73% 67%

Spécificité 89% 95%

VPP 73% 89%

VPN 83% 87%

Seuil ≥ 1 pour les LBA : BIII par l’ECIL-3 (Marchetti et al. BMT 2011)

67 greffes CSH 89 LBA, 47 API

Nguyen et al. Biol Blood Marrow Transplant.2011;17:1043-50

Bergeron et al. Chest.

2010. 137 : 410-15. 101 Hémopathies

LBA pour Inf. Pulm.

33 API 29 ≥ prob

68 Autres pneumo

Sensibilité 58% Faux +

4%

Platelia LBA ≥ 0.5

Spécificité 96%

GM aspergillaire dans le LBA

API Pneumopathies non API

Total

Ag LBA positif (≥ 0.5) 68 7 75

Ag LBA négatif (< 0.5) 10 65 75

Total 78 72 150

Valeur médiane Ag LBA quand il est positif 5 (0.5 - >5) 0.7 (0.5-1.7)

Performance du GM dans le LBA pour le Dc d’API chez des leucémiques en aplasie (Hémato CHU Dijon)

Mai 2000 à juin 2012 : 150 Pneumopathies (LAM et LAL en aplasie) - 78 LBA pour API Prouv/Prob (sans le critère Ag LBA) - 72 LBA pour Pneumopathies non API

Sensibilité = 87%

Spécificité = 89%

VPP = 91%

VPN = 87% Chi2 : P < 0.001 Coefficient Q de Yule = 0.97

Allo HSCT (n=23)

Acute leukaemia (n=22)

Others (n=10)

Positive samples, no./no. tested (%)

None 4/19 (21%) 12/16 (75%) 1/9 (11%)

Bronchial aspirate 12/17 (71%) 2/11 (18%) 6/7 (86%)

Bronchoalveolar lavage

9/17 (53%) 2/13 (15%) 5/6 (83%)

Sputum 9/12 (75%) 2/4 (50%) 4/4 (100%)

BAL (within 24h of CT) 74% 59% 60%

Bergeron  A.  Blood  2012;119(8):1831-­‐1837  

Laboratory  evaluaKon  at  diagnosis  

GM

•  Sérum: –  Oui, mais attention à la sensibilité si antifongique

systémique •  LBA:

–  Sensibilité variable •  Méthode •  Contexte

•  Crachat: –  Alternative sensible moins invasive –  Technique

Spécificité!85% - 90%!

Dépistage!Systématique!(2 à 3 fois/semaine)!

1-2 tests consécutifs!

Recherche arguments!

Clinique!

Scannographique!

Microbiologique!

Seuil : 0.5

(dens. optique)

Sensibilité!60% - 80%!

Confirmation

diagnostique

Présence arguments!

Clinique!Scanner!

Microbiologique!

Au moins!

2 tests consécutifs!

Faire une série de tests!

(3-7 tests consécutifs)!

Faux +!Adulte : 5% - 10%!

Enfant : 15% - 50%!

Alimentation, Fungus!

Pipe-Tazo, Amoxy!

AI probable

Détection Glucan dans le sérum

G-test (Fungitell®)!

Koo  S  et  al.  Clin  Infect  Dis.  2009;49:1650-­‐9  

Impact du seuil sur la sensibilité du test

Dosage Beta-glucan sérique en Hémato

•  Sensibilité plutôt faible en hématologie

•  + Causes multiples de faux-positifs (comme en réanimation) : –  Immunoglobulines IV –  Hémodialyse –  Albumine –  Septicémie bactérienne –  Multi-colonisation à Candida –  …

Recommandation comme aide au diagnostic par l’ECIL-3 : BII (moderate evidence to support a recommendation)

Marchetti O et al. Bone Marrow Transplant 2011;1-9

Dosage Beta-glucan sérique en Hémato

PCR

Conclusion

•  Pas de vérité simple, pas d’algorithme infaillible

•  Faisceau d’arguments – Cliniques – Scannographiques – Biologiques

•  Analyse spécialisée des données •  Connaissance de l’épidémiologie locale •  Réévaluation périodique

Remerciements

•  Denis Caillot •  Anne Bergeron