PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES TRANSPLANTÉS PULMONAIRES

S DE MIRANDA HÔPITAL FOCH

SURESNES

PRISE EN CHARGE MÉDICALE DES TRANSPLANTÉS PULMONAIRES

1. Généralités sur la transplantation

Évolution du nombre de transplantations

Indications

Durée d'attente

Survie

Décès sur liste

2. Principales complications

Précoces : infections, rejets,

Tardives : vasculaires, prolifératives, rejet

3. Ce qui a changé ces dernières années

La super-urgence

Les traitements de support

La ré-habilitation ex-vivo des greffons

Le délai d'attente et les implications sur la préparation et l'inscription

Les complications immunologiques : immunisation anti-hla, nouvelles thérapeutiques

4. Ce qui pourrait changer dans les années à venir

1- GENERALITES

LE NOMBRE DE TRANSPLANTATIONS AUGMENTE

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

0

50

100

150

200

250

300

350

65

88

71 70

91 8976

145

184 182

203196

231244

312322

Nombre de greffes de poumon

Greffes bipulmonaires

Greffes monopulmonaires

0

10

20

30

40

50

60

199

2

199

3

199

4

199

5

199

6

199

7

199

8

199

9

200

0

200

1

200

2

200

3

200

4

200

5

200

6

200

7

200

8

200

9

201

0

201

1

201

2

Critères élargis

SU

Ex Vivo

Evolution de la TP à Foch

15

30

20

5

30

1

Autre ou indéterminée

Deficit en alpha anti-trypsine

Emphysème-BPCO

Fibrose pulmonaire

Hypertension artérielle

pulmonaire

Mucoviscidose

Retransplantation-Echec de

greffe

LES INDICATIONS

LE TEMPS D'ATTENTE SUR LISTE DIMINUE

Période d'inscription

N Médiane d'attente (mois)

Intervalle de confiance à 95%

1995-1998 498 10,5 [8,7 - 11,7]

1999-2002 551 11,3 [9,3 - 12,9]

2003-2006 754 5 [4,4 - 5,7]

2007-2009 809 4,4 [3,9 - 5,0]

2010-2012 929 2,7 [2,4 - 3,0]

Période de greffe N Survie

à 1 mois

Survie

à 1 an

Survie

à 5 ans

Survie

à 10 ans

Médiane de survie (mois)

1985-1989 57 82,50% 54,40% 26,30% 17,50% 12,7

1990-1994 470 79,90% 53,30% 30,20% 19,60% 15,3

1995-1999 357 83,50% 64,70% 41,30% 27,40% 34,1

2000-2004 462 84,60% 68,40% 47,50% NO 55,9

2005-2007 542 89,30% 78,00% 54,30% NO 73,6

2008-2011 956 89,60% 75,70% NO NO NO

LA SURVIE DES TRANSPLANTES S'AMELIORE

LA SURVIE EST MEILLEURE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE MUCOVISCIDOSE

Indication de greffe N Survie

à 1 mois

Survie

à 1 an

Survie

à 5 ans

Médiane de survie (mois)

Mucoviscidose 880 90,90% 78,90% 58,10% NO

Fibrose pulmonaire 472 81,70% 61,90% 37,20% 26,5

Emphysème-BPCO 654 88,10% 71,60% 47,40% 53,6

Autre 922 81,60% 64,60% 45,20% 43,6

29/06/1905 30/06/1905 01/07/1905 02/07/1905 03/07/1905 04/07/1905

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,1

9,30% 9,40%

7,10% 7,30%

5,10%4,80% Pourcentage de décès ou

aggravation parmi les inscrits

2007 2008 2009 2010 2011 2012

Nombre total de décès ou aggravation 36 39 32 33 25 23

LE NOMBRE DE DECES SUR LISTE DIMINUE

2-COMPLICATIONS

COMPLICATIONS POST-OPERATOIRES IMMEDIATES

Extubation au bloc # 30%

Pour les autres durée de ventilation: 4j [1 ;13.5]

Séjour en réanimation/soins intensifs: 10j [7 ; 16]

Séjour hospitalier total: 26 j [21 ; 39]

Suites de chirurgie lourde:

Infections,

Hémorragies,

Neuromyopathie,

Insuffisance rénale aigue, …

COMPLICATIONS PRECOCES

• Défaillance primaire du greffon

• Infections

• Complications mécaniques

• Bronches

• Diaphragmes

• Rejet aigu

• Complications du séjour en réanimation

M1 M2 M3 M4 M6 M9 M12

Rythme de réalisation des BTB.

REJET AIGU CELLULAIRE

80 % des patients dans les 3 premiers mois

1.5-2 rejets par patient la 1ere année

Peu/pas symptomatique

Diagnostic positif (BTB) ou d’élimination

A: rejet aigu parenchymateux A0: absence

A1: minime

A2: faible

A3: modéré

A4: sévère

B: rejet aigu bronchiolaire B0: absence

B1R: minime

B2R: sévère

Bx: inclassable

Traitement: bolus corticoïdes (15 mg/kg/j), SAL si cortico-résistants ou récidivants

REJET AIGU HUMORAL

Médié par les anticorps anti HLA

Préformés

De novo

Diagnostic:

Dosage anticorps sang circulant

Histologie (capillarite à PN)

Dépots endothéliaux de C4d

Traitement:

Échanges plasmatiques

Rituximab

IgIv fortes doses

Mycophénolate

Complications (plus ou moins) tardives

Infection Dysfonction chronique du greffon Cancers Complications vasculaires

Freedom from Bronchiolitis Obliterans Syndrome For Adult Lung Recipients (Follow-ups: April 1994 – June 2011)

Conditional on Survival to 14 days

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

% Free from Bronchiolitis Obliterans

Syndrome

Years

Freedom from Bronchiolitis ObliteransSyndrome (N = 14,762)

N at risk = 30

N at risk at 5 years = 2,079

ISHLT 2012

J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095

MALIGNANCY POST-LUNG TRANSPLANT FOR ADULTS Cumulative Morbidity Rates in Survivors

(Follow-ups: April 1994 – June 2011)

Malignancy/Type 1-Year Survivors 5-Year Survivors 10-Year

Survivors

No Malignancy 15,493 (96.5%) 4,485 (85.9%) 713 (72.8%)

Malignancy (all types combined) 563 (3.5%) 739 (14.1%) 267 (27.2%)

Malignancy Type*

Skin 169 486 182

Lymphoma 222 82 35

Other 148 199 81

Type Not Reported 24 9 0

* Recipients may have experienced more than one type of malignancy so sum of individual

malignancy types may be greater than total number with malignancy.

Other malignancies reported include: adenocarcinoma (2; 2; 1), bladder (2; 1; 0), lung (2; 4; 0), breast (1;

5; 2); prostate (0; 5; 1), cervical (1; 1; 0); liver (1; 1; 1); colon (1; 1; 0). Numbers in parentheses

represent the number of reported cases within each time period.

ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095

POST-LUNG TRANSPLANT MORBIDITY FOR ADULTS Cumulative Morbidity Rates in Survivors within 1 and 5 Years

Post-Transplant (Follow-ups: April 1994 - June 2011)

Outcome

Within

1 Year

Total number with known response

Within

5 Years

Total number with known response

Hypertension 52.0% (N = 14,004) 82.9% (N = 4,098)

Renal Dysfunction 23.7% (N = 15,653) 56.1% (N = 4,895)

Abnormal Creatinine < 2.5 mg/dl 16.5% 36.7%

Creatinine > 2.5 mg/dl 5.4% 15.5%

Chronic Dialysis 1.7% 3.2%

Renal Transplant 0.1% 0.8%

Hyperlipidemia 25.0% (N = 14,721) 57.9% (N = 4,443)

Diabetes 25.5% (N = 15,594) 40.5% (N = 4,831)

Bronchiolitis Obliterans Syndrome 9.5% (N = 14,719) 38.9% (N = 4,099)

ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095

Ce qui a changé ces dernières années...

La super-urgence

Les traitements de support (ECMO)

La ré-habilitation ex-vivo des greffons

Le délai d'attente et les implications sur la préparation et l'inscription

Les complications immunologiques : immunisation anti-hla, nouvelles thérapeutiques

SUPER URGENCE NATIONALE

SUPER URGENCE NATIONALE

Contexte 2005

46 38 3337

46 44

0

50

100

150

200

250

300

350

1999 2000 2001 2002 2003 2004

Inscrits TP DC sur Liste

Décès sur liste= 12-15% des inscrits

TRANSPLANTATION PULMONAIRE

Super-Urgence nationale: Objectifs

• Transplanter les patients dont la survie est menacée à très court terme:

Critères d’inclusion

par pathologie

• Sans « perdre » des greffons par utilisation inadéquate:

Critères d’exclusion

• Sans pénaliser les autres patients sur liste

Réduire le nombre des décès sur liste d’attente

TRANSPLANTATION PULMONAIRE

Super-Urgence nationale: Conditions

1- Patients inscrits en Liste d’attente de greffe pulmonaire :

Répondant aux critères d’inclusion

- dont l’état clinique s’est dégradé et présentant un risque vital,

Ne présentant pas les critères d’exclusion

- dont l’état clinique reste compatible avec une greffe pulmonaire.

2- L’inscription d’un receveur de greffe pulmonaire dans la catégorie de priorité nationale, définie comme une Super-Urgence n’est possible qu’une seule fois, pour une durée de 8 jours, renouvelable une fois

3- Si plusieurs receveurs sont inscrits dans la catégorie Super-Urgence poumons, le greffon est proposé en priorité au plus anciennement inscrit dans cette catégorie prioritaire.

TRANSPLANTATION PULMONAIRE SU poumon: Critères d’inclusion

Pathologie Ventilation

invasive Menace de VI ECMO

Mucoviscidose +

VNI>18h/24

Plus de 3 j

PaCO2 >80

+

Fibrose + SaO2<90%

O2 masque HC +

HTAP +

NYHA IV

RVP>1200dyn

IC<2l/mn/m2

USI et ttt max

+

TRANSPLANTATION PULMONAIRE SU poumon: Critères d’exclusion

Pathologie

• BPCO et Emphysème

• Retransplantation

Etat clinique

• Autre défaillance (hémodynamique, rein, foie…)

• Sepsis

Toute demande est systématiquement validée

par un expert (liste)

SUPER URGENCE: SURVIE (2007-

2011)

NON SU N= 967

SU N= 183

Survie à 1 mois: 79.2

vs 91.3%

Survie à 1 an: 61.5

vs 78.8 %

TRANSPLANTATIONS EN SUPER URGENCE REALISEES A FOCH

JUIN 2007-MAI2012

SU n=38

Non SU=163

Survie à 1an 80 vs 86%

Survie à 3 ans 74 vs 76%

p= 0.468

Diminution de la

mortalité sur liste

Diminution du temps

d’attente sur liste

pour TOUS les

patients

DES PATIENTS PLUS SEVERES A L’INSCRIPTION

HELT (n=38) Non-HELT (n=163) p

Age (years) 27.7 [23-35.3] 40.2 [27.7-53] 0.0002

Ratio M/F 15/37(40.5%) 84/163(51.2%) 0.24

Primary Diagnosis Cystic fibrosis 30 (81.1%) 79(48.2%)

0.0013

COPD or emphysema 0 45(27.4%)

PID 6 (16.2%) 25(15.2%)

Other 1(2.7%) 14(8.5%)

Re-transplantation 0 1(0.6%)

PaCO2 (mmHg) 75[61.5-90.5] 50 [45-60] <0.0001

Mechanical ventilation

any 4 (10.8%) 81 (49.7%)

<0.0001 NIV 13(35.1%) 74 (45.4%)

Invasive 13 (35.1%) 0

Tracheotomy 7 (18.9%) 8 (4.9%)

Creatinin level (µmol/l) 52 [41.2-63.5] 65 [52.2-75.7] 0.0003

LAS 51.5 [41.4-74.7] 36.7 [33.3-40.6] <0.0001

Vasoactive drug requirement 6 (16.22%) 0 <0.0001

Pre operative ECMO 9(23,6%) 0 (0%) -

DES PATIENTS PLUS GRAVES EN POST OPERATOIRE

HELT (n=38) Non-HELT (n=163) p

Peroperative bleeding (ml/kg) (median) 38.3 [24.3-55.7]

20.5 [13.3-33.3] <0.0001

Extubation in operative room (n, %) 5 (13.5%)

71 (43.3%) 0.0006

Length of stay in ICU (d) 15[5-30.5] 10 [5-18.7] 0.22

Total length of stay (d) 37 [24-64] 28.5 [20.25-46.7] 0.15

PGD Grade 0 5 (14.7%) 21(13.4%)

0.03

1 5 (14.7%) 49 (31.2%)

2 5 (14.7%) 21 (13.4%)

3 19 (55.9%) 66 (42%)

Invasive VM duration 9[2.25-23] 2.5 [0-16.7] 0.0041

Total VM duration 15.5 [8-28.7] 11[7-22.7] 0.27

Post operative ECMO 14 (38.9%) 24 (14.6%) 0.0008

HELT (n=38) Non-HELT (n=163) p

Bronchal stenosis 4 (11.4%) 18 (11%) 1

Bacterial sepsis <30d 18 (50%) 106 (65%) 0.12

Acute cellular rejection at 7days (n, %) 11 (29.7%) 50 (30.7%) 1

acute cellular rejection M12( mean, SD) 1.3 (1,3) 1.4 (1,6) 0.98

VEMS M12 (%th) 71 [57-86] 74 [62-84] 0.7

BOS M12

5 (4.4%) 3 (11.5%) 0.17

MEMES COMPLICATIONS “TARDIVES”

ECMO

TECHNIQUES D’OXYGENATION

EXTRA CORPORELLE

ECMO

• Améliorer la clairance du CO2 +/- l’oxygénation

• Veino-veineuse (support respiratoire pur)

• Artério-veineuse (support respiratoire et cardiaque)

• Canulation périphérique (jugulaire, fémorale) ou centrale

• En « bridge » vers une transplantation en super urgence

• En postop, dans le traitement de la dysfonction primaire du greffon

TRANSPLANTATION PULMONAIRE

ECMO V/V jugulaire interne

Garcia JP. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 142: 755-61

ECMO V/V jugulaire interne

RECONDITIONNEMENT EX VIVO DES GREFFONS

TRANSPLANTATION PULMONAIRE Donneurs Organes France

15191442

195 237

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

2008 2009

Donneurs Prélevés ToutOrgane

Donneurs PrélevésPoumon

Seulement 16% !!

TRANSPLANTATION PULMONAIRE Propositions pulmonaires

61

249

9

635

460

8

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

Donneur Optimal Donneur Critère

élargis

Donneur Marginal

Poumon Non Proposés

Poumons Proposés

ABM 2009

TRANSPLANTATION PULMONAIRE Devenir des Poumons Proposés

57

178

2

4

71

70

50

100

150

200

250

300

D. Optimal D. Critères Elargis D. Marginal

Poumons Refusés

Poumons Greffés

28%

REHABILITATION EX VIVO

DES GREFFONS PULMONAIRES

Réhabilitation EX-VIVO de greffons

pulmonaires à critères élargis récusés

Etude Bi-centrique

Hôpital Foch

Hôpital Marie Lannelongue

• Etude prospective et ouverte

• Bi-centrique

• 2 ans (Avril 2011-….. )

• 20 transplantations pulmonaires à partir de greffons «à critères

élargis» refusés par l’ensemble des équipes

Reconditionnement ex vivo des greffons

pulmonaires « critères élargis » refusés par

autres équipes.

• Placement dans une enceinte stérile, 37°C

• Ventilation mécanique

• Perfusion liquide de Steen

Analyse finale après 2 à 4 heures de réhabilitation

REHABILITATION EX VIVO

DES GREFFONS PULMONAIRES

Ex vivo reperfusion: Foch

Résultats intermédiaires

Avril 2011-Janvier 2012 13 Ex vivo

12 Transplantations bilatérales

1 Échec de réhabilitation

Avril 2011-Octobre 2013 36 Ex vivo

34 Transplantation bilatérales

2 Échecs de réhabilitation

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT

DU REJET HUMORAL

Médié par des Anticorps dirigés contre le système HLA du donneur

AC pré-formés ou apparus de novo en post TP

Apport diagnostique essentiel:

identification des Ac antiHLA (techniques sensibles actuelles )

immunomarquage sur tissu pulmonaire (dépôts endothéliaux

de produits de dégradation de complément (C4d))

lésions histologiques de ce rejet (capillarite à polynucléaires).

TRAITEMENT CURATIF :

Plasmaphérèses

IVIg

Ac Monoclonaux anti CD20,

Antiprotéasome,

Anticomplément.

IS anti LB: MMF

STRATEGIE PREVENTIVE/PRE EMPTIVE Accessibilité aux greffons Raisonnement collectif sur les prises de risque EP pré/post Cross-match virtuel Ex-vivo d'attente

IMPLICATIONS DU RACCOURCISSEMENT DU DELAI

D'ATTENTE SUR LISTE

VARIABILITE DU TEMPS DE PREPARATION

Le temps imparti à la préparation dans le centre de greffe est limité

par l’urgence de la greffe

Une fois inscrit, l’attente est souvent courte....

Préparation à la transplantation Avant : 1er contact Bilan Inscription Greffe Préparation Maintenant : 1er contact Bilan Inscription Greffe Préparation

FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DUREE

D'ATTENTE

• Hyperimmunisation anti HLA

• Receveur EBV négatif

(9% concernés en 2011)

• (Grande taille)

• (Situation sociale et matérielle)

ET DANS L'AVENIR.....

• Individualisation

• Basée sur le risque immunologique

• Basée sur les effets secondaires prévisibles et /ou présents

• Aidée par la pharmacogénomique

• Minimisation

• Basée sur le risque d’excès de l’immunosuppression

• Élimination sélective

• Arrêt

• Substitution

• Conversion secondaire

• Non utilisation

L’avenir: traitement immunosuppresseur

AGE DISTRIBUTION OF LUNG TRANSPLANT

RECIPIENTS BY ERA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0-11 12-17 18-29 30-39 40-49 50-59 60-65 >65

% of Transplants

Recipient Age

1985-1994 (N = 4,973)

1995-2003 (N = 14,884)

2004-6/2011 (N = 21,742)

p < 0.0001

Transplants with unknown recipient age were

excluded from this tabulation. ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant. 2012 Oct; 31(10): 1045-1095