Prise en charge d’un coma acido-cétosique en 2013

DES Médecine interne29 novembre 2013Noémie GENSOUS

• Epidémiologie

• Physiopathologie

• Clinique

• Para-clinique

• Prise en charge thérapeutique

• Diabète de type 1 fulminant

• Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 1

• Peut révéler un diabète de type 1 ou survenir à n’importe quel moment de l’évolution de la maladie

• Survenue plus rare chez les patients diabétiques de type 2

– Barski L. et al. Comparison of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Am J Med Sci. 2013 Apr

– Etude rétrospective entre 2003 et 2010. 201 patients avec diagnostic d’acidocétose diabétique.

– 166 patients = 82,6% diabétiques de type 1. 35 patients = 17,4% diabétiques de type 2.

– Patients plus âgés. Tableaux plus sévères. Taux de mortalité toutes causes plus élevé dans le groupe DT2.

• Insulinorésistance. Couplée à une baisse de la production d’insuline.

• Sujets afro-caribéens• Plus âgés, en surpoids/obèses, histoire familiale

• Possibilité d’interrompre le traitement par insuline; traitement par ADO

• 4 à 9 % des causes d’hospitalisation des patients diabétiques

• Taux de mortalité inférieur à 5 % en moyenne actuellement

- Extrêmes allant de 0 à près de 15 % : expérience des centres, âge des patients, comorbidités,…

Icks A. et al. Frequency and cost of diabetic ketoacidosis in Germany study in 12,001 paediatric patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013 Jan

- 12 001 patients diabétiques de 0 à 19 ans. Année 2007.- 457 soit 3,8% ont eu au moins un épisode d’acidocétose.

- Absence d’acidocétose : cout annuel 3 300 Euros ( 693 € )- 1 épisode d’acidocétose : cout annuel 6 935 Euros ( 4 145 € )- ≥ 2 épisodes d’acidocétose : cout annuel 10 728 Euros ( 8 092 € )

Physiopathologie

Insulinopénie / Elévation hormones de contre régulation

Hyperglycémie Lipolyse

- Glycogénolyse, néoglucogénèse hépatique - Baisse captation glucose

- Glycosurie- Polyurie / Polydipsie- Déshydratation, Perte énergétique

Syndrome cardinal

- Dégradation du tissu adipeux, acides gras libres- Cétogenèse hépatique

- Cétonémie, cétonurie- Acidose métabolique

Acidocétose

Troubles hydro-électrolytiques

Sodium

Fuite sodée

Potassium

Transfert extra cellulaire du K+

Acidose métabolique :

• Acides gras libres : acide acéto-acétique et acide beta-hydroxybutyrique• Diminution de la contractilité myocardique, diminution du tonus vasculaire,

baisse de la sensibilité aux catécholamines

Clinique

• Syndrome cardinal– Syndrome polyuro-polydipsique– Asthénie, anorexie

– Déshydratation globale extra et intra cellulaire• Collapsus cardio vasculaire dans 25% des cas

• Syndrome de cétose– Haleine acétonique– Troubles digestifs : 80% avec nausées et vomissements. 40% avec douleurs

abdominales. Tableaux pseudo-chirurgicaux.

• Apparition en quelques jours• Début brutal possible : enfant, femme enceinte, arrêt d’une pompe à insuline

• Syndrome d’acidose

- Troubles respiratoires : - Polypnée : 90-100% des cas- Dyspnée à 4 temps de Kussmaul

- Troubles neurologiques : - 10% des patients ont un coma clinique- 20% ont une conscience normale- 70% sont obnubilés

• Hypothermie

• Phase de pré coma diabétique = phase de cétose simple

• Stade de coma acidocétosique = phase d’acidocétose

Bilan complémentaire

• Bandelette urinaire : Glycosurie , Cétonurie

• Retentissement : • Natrémie• Kaliémie, ECG

• Acidose métabolique (pH < 7,30) non compensée (RA < 15 mmol/L) à trou anionique augmenté

• Insuffisance rénale aigue fonctionnelle, Hémoconcentration

• Calcul de l’osmolalité effective plasmatique : 2 (Na+ + K+) + Gly + Urée• Natrémie corrigée : déficit hydrique effectif

• Glycémie > 2,5 g / L (13,7 mmol/L)

• Cétonémie

• Facteur déclenchant :

- Découverte DT 1 ( 10% des cas)- Erreur de traitement, prise médicamenteuse

– Bilan infectieux : Hémocultures, ECBU, RP

– Ischémie myocardique : ECG, troponinémie

– Grossesse

– Guidés selon le contexte : pancréatite aigue, néoplasie, pathologie endocrinienne,…

Prise en charge thérapeutique

• Urgence !

3 principes :

- L’eau et les électrolytes perdus doivent être remplacés

- La carence en insuline doit être corrigée

- Le facteur déclenchant doit être traité

• Insulinothérapie IVSE– Débit initial : 0,1 U / kg / h (+/- bolus de 0,1 U / kg)– Doubler la dose toutes les heures si acidose / cétonurie persistent

– Quand glycémie < 2 g / L : Diminuer les apports d’insuline de moitié et supplémentation glucidique par G5 ou G10

– Arrêter plusieurs heures après la disparition de la cétonurie

• Rééquilibration hydro-électrolytique- Expansion volémique si collapsus

- Réhydratation par SSI : 6 à 8 L en 24h dont la moitié au cours des 6 premières heures

- Pas d’alcalinisation

• Faibles doses d’insuline• Années 60-70 : hautes doses d’insuline 200 à 300 UI / jour • Pas de supériorité par rapport aux faibles doses

• Utilisation d’insulines rapides (Actrapid, Umuline) plutôt que d’analogues de l’insuline (Glulisine, Aspart, Lispro = Apidra, Novorapid, Humalog) IVSE

• Analogues rapides de l’insuline : possibilité d’utilisation SC

• Insuline lente glargine (Lantus) : poursuite / reprise. Limitation du risque de rebond de l’hyperglycémie. Transition voie IV / voie SC.

• Supplémentation potassique– Anticiper les mouvements potassiques !– Objectif : kaliémie entre 4 et 5 mmol/L– 1 à 2 g de KCl par litre de soluté de réhydratation– Surveillance régulière

• Traitement du facteur déclenchant

• Surveillance : – Glycémie capillaire et BU horaires– Ionogramme sanguin toutes les 4 heures

Diabète de type 1 fulminant

• 1ère description en 2000• 56 patients japonais avec découverte de DT1• 11 patients avec

caractéristiques spécifiques

• Début brutal, décompensation acido-cétosique sévère• Absence de marqueurs d’auto-immunité

• Quasi normalité de l’HbA1c

• Critères proposés par Imagawa :

- Survenue d’une cétose ou d’une acidocétose, rapidement après le début des symptômes d’hyperglycémie (environ 7 jours)

- Hyperglycémie importante > 16 mmol/L, associée à un niveau quasi normal d’HbA1c à la première visite

- Niveau d’excrétion urinaire de peptide C < 10 ug/jour ou un niveau à jeun de peptide C < 0,3 mg / L et < 0,5 mg / L après injection intraveineuse de glucagon ou en post prandial

• Absence d’Ac anti-GAD, anti-IA2 et anti-insuline• Elévation des enzymes pancréatiques• Syndrome pseudo grippal, symptômes gastro-intestinaux• Survenue au cours de la grossesse ou dans le post partum

• Mécanisme physiopathologique non complètement élucidé

• Destruction brutale et irréversible des cellules β des ilots pancréatiques

• Nette prédominance dans les populations japonaise et coréenne

- Cho et al. 2007 Diabetologia Fulminant type 1 diabetes in Korea : high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes : 7,1 % des cas de diabètes nouvellement diagnostiqués

• Quelques cas rapportés chez des patients caucasiens

- Moreau C. et al. 2008 Diabetes and metabolism Fulminant type 1 diabetes in Caucasians : a report of three cases

Imawaga et al. Diabetologia 2005

• Mécanisme non immunologique ? – Absence d’insulite sur les biopsies pancréatiques– Absence d’anticorps

• Infection virale favorisante?– Période hivernale, syndrome pseudo-grippal– Entérovirus, HHV6, Virus des oreillons, Grippe

• Terrain génétique particulier– Haplotype DRB1*0405-DQB1*0401 41,8 % des cas Imagawa et al. 2005 Diabetologia

– Mutation CT60GG du gène CTLA4. Ikegami et al. 2006. J Clin Endocrinol Metab

• Evolution - Pas de phase de ‘lune de miel’- Difficultés d’équilibration de l’insulinothérapie

Thérapeutiques DT1

• Pronostic révolutionné par la découverte de l’insuline

• Mais morbi-mortalité importante persistante– Complications aigues– Complications chroniques, dégénératives– Traitement ‘palliatif’

• Thérapeutiques alternatives– Transplantation ilots pancrétiques / pancréas– Pancréas artificiel– Immunothérapies

Immunothérapies DT1

• DT1 est une maladie auto-immune. Production d’auto-anticorps (pas d’effets délétères propres) et lymphocytes T auto-réactifs.

• Modèles : Essais d’immunothérapies chez souris NOD (non obese diabetic)– Stopper la progression de la maladie, restaurer la tolérance vis à vis des cellules β,

induire une rémission de la maladie : Sérum anti-lymphocytaire, Anticorps monoclonaux anti-CD3 et anti-CD4. Administration d’auto-antigènes.

- Immunosuppression non spécifique : Ciclosporine, Anti CD20.

• Immunothérapies sont des alternatives viables si proposées à un stade précoce de la maladie : proportion suffisante de cellules β viables.

• Efficacité d’autant plus importante que maladie précocement traitée (jours suivant le diagnostic d’hyperglycémie).

• Traitement d’urgence !

• Immunothérapie chez les patients à risque de DT1? - Tests génétiques, Détection des anticorps spécifiques

- Pas de fiabilité excellente, pas d’information sur le stade précis de la maladie

- Screening de populations larges

• Rapport bénéfices / risques

Pré - requis

Teodora P. et al. Recent Lessons Learned From Prevention and Recent Onset Type 1 Diabetes Immunotherapy Trials. Diabetes Janv 2013.

Ciclosporine

• Feutren G, et al. Cyclosporin increases the rate and length of remissions in insulin-dependent diabetes of recent onset. Results of a multicentre double-blind trial. Lancet 1986

• The Canadian-European Randomized Control Trial Group. Cyclosporin-induced remission of IDDM after early intervention. Association of 1 yr of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion. Diabetes 1988

• Ciclosporine à 7,5 mg/kg/jr ou 10 mg/kg/jr.

• Baisse significative des besoins en insuline. • Augmentation de la production endogène d’insuline (peptide C).

• Peu d’effets secondaires : néphrotoxicité.

• Rechutes à l’arrêt du traitement ou lors de baisses de posologies.

Administration d’auto antigènes

• Nouveaux DT1• Administration SC de placebo ou du

peptide

• 131 patients, DT1 < 15 jours• Insuline orale quotidienne ou

placebo

• Parents au 1er et 2nd degrés• Si à risque (339) : randomisation : - Observation- Insuline SC biquotidienne + IV 4 jrs par

an

• 69 diabètes dans le groupe interventionnel,70 dans le groupe observationnel

Lancet 2008

• Prélèvement de sang de cordon• 116 720 nouveaux nés• HLA DQB1• 11 225 enfants prélevés régulièrement

pour recherche d’auto-anticorps• Randomisation (224) : placebo ou

insuline intra nasale quotidienne• 56 diabètes dans le groupe insuline, 53

dans le groupe placebo

NEJM Février 2012

Lancet Juillet 2011

Anti – CD3

• Essais de phase II

NEJM 2002

• Anticorps monoclonal anti-CD3 humanisé• 24 patients randomisés : - Groupe contrôle- Groupe interventionnel : 14 jours de ttt• Production d’insuline persistante chez 9 des 12

patients traités (contre 2)• Baisse des besoins en insuline, baisse de l’HbA1c

• 80 patients, randomisés, contre placebo• Anticorps IgG1 anti-CD3 humanisé, 6 jours de suite• Production d’insuline persistante plus importante

chez les sujets traités• Doses d’insuline exogène moindres• Effets plus marqués chez sujets avec masse

cellulaire β résiduelle plus importante

• Essais de phase III

Lancet 2011

• 516 patients : Placebo ou 3 régimes de doses différents

• Pas de résultat significatif sur le CJP• CJP : dose d’insuline nécessaire <

0,5UI/kg/j et HbA1c < 6,5 %

GlaxoSmithKline and Tolerx announce phase III DEFEND-1 study of otelixizumab in type 1 diabetes did not meet its primary endpoint

- Diminution des doses d’otelixizumab- Doses 15 fois moindres : 3,1 mg vs 48

mg

Lancet 2011

CTLA4 - Ig

Diabetes Care Juillet 2009

Anti – TNF α

Lancet Avril 2013

IL1 - inhibiteurs

NEJM Nov 2009

Anti – CD20

JAMA, Avril 2009

Immunothérapies DT1‘ Persistance is the twin sister of excellence’

•Nécessité d’essais randomisés bien menés, Choix du critère de jugement

•Auto –antigènes : Type, voie d’administration, Doses, …

•Discuter les stratégies de combinaisons thérapeutiques

•Identifier les populations qui pourront le plus bénéficier de ces thérapeutiques

Tout est possible …

• Patient de 27 ans• 7,6 kms de nage 360 kms de vélo 84,4 kms de course à pied

• Apports caloriques : 16 000 kCal• Boissons : 23 litres

• 18 UI de Novorapid

Merci pour votre attention.

Anticorps anti CD3

•Belghith M, Bluestone JA, Barriot S, Megret J, Bach JF, Chatenoud L. TGF- beta-dependent mechanisms mediate restoration of self-tolerance induced by antibodies to CD3 in overt autoimmune diabetes. Nat Med 2003 •Chatenoud L. Immune therapy for type 1 diabetes mellitus-what is unique about anti-CD3 antibodies? Nat Rev Endocrinol 2010

•Délétion / Anergie des lymphocytes T effecteurs

•Lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+