Presse Med. 2013; 42: 861–870� 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com Prise en charge du diabete de type 2

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Key points

Management of type 2 diabethow to choose?

Once lifestyle measures implemsists, above individual HbA1c tastarted in type 2 diabetic patiention, an oral antidiabetic drug.Except in case of intolerance, tformin remains the strengthenintion of two oral drugs, now offechoice to associate a ‘‘conventiolureas, glinide, or a ‘‘new one’’

tin’’, more readily a gliptine (Dinjectable GLP-1 analogue whichsen at this stage.These options are mostly newneutral or favourable (for GLP-obese type 2 DM patient and themic risk in both classes of incretining on the patient profile, muchlow (6 to 6.5 or 7%), or in the eldrenal insufficiency. These two dirisk of hypoglycaemia, define be

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Prise en charge du diabète de type 2 :anciens ou nouveaux médicaments,comment choisir ?

Serge Halimi1,2

1. CHU de Grenoble, pôle digestif-DUNE, service de diabétologie endocrinologienutrition, 38043 Grenoble cedex, France

2. Université Joseph-Fourier Grenoble, 38041 Saint-Martin-d’Hères, France

Correspondance :Serge Halimi, CHU de Grenoble, pôle digestif-DUNE, service de diabétologieendocrinologie nutrition, 38043 Grenoble cedex, France.shalimi@chu-grenoble.fr

Disponible sur internet le :2 mai 2013

es: New or previous agents,

ented, if hyperglycemia per-rgets, a medication should bets (T2DM). First, unless excep-

he initial monotherapy, met-g treatment. Latter, combina-rs several options, mainly thenal insulin-secretor’’, sulfony-belonging the class of ‘‘incre-PP-4 inhibitors) rather than

can also be sometimes cho-

and have the advantage a1) effect on body weight in

absence of any hypoglycae-s. But this risk varies depend-

higher if the target HbA1c iserly, fragile and/or in case offferent situations with a highst indications of this new class.

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Points essentiels

Une fois les mesures hygiénodiététiques mises en place, sil’hyperglycémie persiste et selon les cibles d’HbA1c visées, ilconvient d’entreprendre un traitement médicamenteux. En pre-mier lieu, un antidiabétique oral hormis quelques exceptions.Si la monothérapie initiale, sauf intolérance, reste la metfor-mine, le renforcement du traitement offre maintenant plu-sieurs options, principalement le choix de lui associer un« insulino-sécréteur conventionnel », sulfonylurées, glinide,ou un « nouvel insulino-sécréteur » de la classe des incrétines,plus volontiers une gliptine (inhibiteurs des DPP-4) plutôt qu’unanalogue du GLP-1 injectable qui peut aussi être parfois choisidès ce stade.Ces options sont nouvelles et offrent principalement l’avantagede l’absence de risque hypoglycémique et d’un effet neutre oufavorable sur le poids. Mais ce risque est très variable selon lespatients, il est d’autant plus élevé que la cible HbA1c est basse(6,5 à 7 %) ou le sujet âgé, fragile et/ou insuffisant rénal. Icidans ces deux situations le risque hypoglycémique, selon nous,définit les meilleures indications de cette nouvelle classe.Si la bithérapie orale ne permet pas d’atteindre les objectifs onest face à trois options : une trithérapie orale, metformine–

sulfonylurées–gliptine ou une des deux approches injectables,la mise à l’insuline ou l’injection de GLP-1.

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If dual oral therapy does not achieve the goals we are facedwith three options: triple oral therapy: metformin–sulfonylu-rea–gliptine or one of two approaches with injections, insulinor GLP-1 analogues.The use of GLP-1 analogues is often delayed today and putwrongly in balance with the transition to insulin, a use alreadydelayed in France and insufficient. The use of incretins is newand needs to be validated by studies of sustainability onglycemic control, prevention of microvascular and macrovas-cular complications and after years on the market security ofuse, primarily on the exocrine pancreas. In short, individualiza-tion of strategies and HbA1c targets are required, the newmolecules can help us in this process.This individualization can easily be done through the handyguide proposed by the experts ADA EASD statement, endorsedby the SFD, abandoning the complex algorithm recently againproposed by HAS and ANSM in 2013. A recommendation thatprioritizes the costs of the strategies. An absolutely criticalissue, while admitting not to have the tools to measure them inall their dimensions. Finally, we must reconsider every treat-ment after a maximum of 6 months of use, if the results aredeemed inadequate substitute rather than adding drugs.

L’usage des analogues du GLP-1 est donc souvent aujourd’huiretardé et mis, à tort, en balance avec le passage à l’insuline,recours déjà jugé tardif et insuffisant en France. L’usage desincrétines est récent et doit être validé par des études dedurabilité sur le contrôle glycémique, sur la prévention descomplications micro- et macrovasculaires (en cours) et aprèsmise sur le marché sur la sécurité d’emploi, risque pancréatiqueexocrine principalement.En somme l’individualisation des prescriptions s’impose, lesnouvelles molécules peuvent y contribuer, une fois déterminéle « profil patient ». Cette individualisation des objectifs etmoyens de traitement peut aisément se faire grâce au guidetrès pratique proposé par la déclaration des experts ADA EASD,endossée par la SFD, abandonnant les algorithmes complexesencore récemment proposés par la HAS et l’ANSM dans sarecommandation 2013. Une recommandation qui priorise lecoût des stratégies, question absolument cruciale, tout enadmettant ne pas disposer des moyens de le mesurer danstoutes ses dimensions. Enfin, on doit savoir reconsidérer lathérapeutique choisie, après six mois d’utilisation au maxi-mum, si les résultats sont jugés insuffisants, savoir la remplacerplutôt qu’additionner les molécules.

S Halimi

Le traitement de l’hyperglycémie des diabétiques de type 2(DT2), est resté longtemps un domaine de recherche pharma-cologique peu fructueux, hormis pour la mise au point denouvelles insulines. Nous avons pour l’essentiel disposé, durantun demi-siècle, de deux classes d’antidiabétiques oraux, dès ledébut des années 1950 [1] les sulfonylurées (dits sulfamideshypoglycémiants), puis en 1957 la metformine [2] et bien sûrl’insuline. C’est sur ces trois piliers qu’ont reposé, jusqu’auxannées 2000, l’essentiel des stratégies thérapeutiques, surlesquels la grande étude UKPDS a été conçue pour débouchersur des objectifs glycémiques et des recommandations [3–5].Depuis environ une quinzaine d’années, deux autres moléculesont ensuite été introduites l’acarbose (GlucorW) un inhibiteurdes a glucosidases (IAG) disponible depuis une trentained’années et le repaglinide (NovonormW) un insulino-sécréteurd’action plus courte et puissante qui diffère donc un peu dessulfonylurées. Ces deux derniers antidiabétiques oraux ont étébeaucoup moins étudiés et utilisés. La recherche s’est bruta-lement accélérée dans la dernière décennie, conduisant à unnombre important de nouvelles molécules, deux glitazones,assez distinctes l’une de l’autre et la classe des « incrétines », denouveaux insulino-sécréteurs utilisant la voie du glucagon-like

peptide 1 (GLP-1) [6]. D’autres classes thérapeutiques sont encours de développement. Ces recherches récentes s’expliquentde plusieurs manières. D’abord, parce qu’un certain nombre

d’anomalies physiopathologiques connues de longue date netrouvaient pas de médication permettant de les corrigerspécifiquement : insulinorésistance au niveau du foie et dumuscle, lipotoxicité, excès de glucagon, déficit en hormones dutractus digestif et des besoins thérapeutiques non couverts, enparticulier, contrôler efficacement la glycémie tout en ayant uneffet pondéral favorable, au minimum ne pas favoriser la prisede poids, voire aider à l’amaigrissement. Enfin contrôlerl’hyperglycémie, chez des patients très tôt dans la maladielorsque l’HbA1c est encore peu élevée ou plus tard mais âgés etfragiles, sans les exposer au risque d’accidents hypoglycémi-ques surtout sévères dont la fréquence et l’impact sur lamortalité sont aujourd’hui admis depuis des études ACCORD,VADT [7–9]. L’autre raison est représentée par le marchépharmaceutique du DT2, attractif et prometteur puisqueconsidérable et en croissance rapide. Ainsi, la plupart desgrandes firmes se sont engagées dans ce domaine. LeDT2 est ainsi devenu et reste une des principales maladiesoù les pipelines sont aujourd’hui encore remplis. Néanmoins,des affaires récentes, surtout en France, ont abouti à la remiseen cause puis au retrait d’une classe thérapeutique introduiteau début des années 2000 (les glitazones) et font surveiller trèsstrictement les nouvelles venues [10]. Enfin, les coûts dudiabète sont en pleine croissance et préoccupent légitimementles tutelles tendant à prioriser l’usage des médicaments les plusanciens puisque moins coûteux et génériqués. Aujourd’hui,après le retrait des glitazones, les innovations se limitent à

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Prise en charge du diabète de type 2 : anciens ou nouveaux médicaments, comment choisir ?Prise en charge du diabete de type 2

deux groupes de thérapeutiques qui agissent par un méca-nisme commun, le « phénomène incrétine ». Leur actioncomme leur voie d’administration diffèrent, orale pour lesinhibiteurs des Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) ou gliptines etinjectable pour les analogues du GLP-1, et conséquemmentleurs indications.

Anomalies physiopathologiques à corrigerdans le diabétique de type 2La physiopathologie du DT2 est actuellement assez bienconnue. Le DT2 est caractérisé par trois anomalies métaboli-ques essentielles décrites dès 1988. Ces trois anomalies sontpassées à huit aujourd’hui [11] :� un déficit de la fonction b-cellulaire : baisse de sécrétion

d’insuline (constante) ;� un excès de fonction a-cellulaire : excès de glucagon mal

freiné en postprandial ;� un état d’insulinorésistance au niveau musculaire, moindre

utilisation de glucose ;� un état d’insulinorésistance hépatique : production excessive

de glucose à jeun comme en postprandial ;� un excès de lipolyse (AGL élevés) : accentuant la résistance à

l’insuline du muscle comme du foie (lipotoxicité) ;� une baisse de l’effet « incrétine » ;� des troubles centraux ;� une baisse de l’élimination rénale du glucose (seuil rénal

élevé).L’activité physique, la perte de poids, une alimentation moinsriche en graisses surtout saturées réduisent cette insulinoré-sistance et sont prioritaires tout au long de la maladie [5]. Lametformine réduit la production hépatique de glucose. Seulesles glitazones agissent sur l’ensemble des composants de larésistance à l’insuline (par baisse des AGL). C’est pourquoi, leurretrait, total en France, quelle qu’en soit la légitimité, a restreintla pharmacopée [10]. Le déficit de la sécrétion d’insuline peutêtre corrigé, pour partie par les insulino-sécréteurs. Dans cegroupe, deux grandes classes sont à distinguer. La premièrecatégorie est constituée par des insulino-sécréteurs les pre-miers découverts, qui se fixent sur un récepteur membranairede la cellule bêta (SUR) pour stimuler l’insulino-sécrétion. Ilssont représentés par deux types de molécules d’actionsimilaire : les sulfonylurées et les glinides. La deuxième caté-gorie est représentée par les médicaments qui agissent par lavoie des incrétines : les inhibiteurs des DPP-4 (ou gliptines) etles analogues ou agonistes du GLP-1, ces derniers ne peuventêtre administrés que par injection sous-cutanée.

Les incrétines

Principe d’action : le glucagon-like peptide 1

Il a été montré il y a une vingtaine d’années, que la réponseinsulinique est nettement plus importante lorsque le glucose

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est administré par voie orale que par voie intraveineuse [6]. Lebol alimentaire induit une sécrétion d’hormones intestinalesdésignées sous le nom d’incrétines. Parmi les hormones qui ontété identifiées, l’une d’elles, le GLP-1, a fait l’objet d’undéveloppement thérapeutique. Le GLP-1 est libéré par lescellules L de l’iléon du tube digestif dans les minutes quisuivent l’ingestion d’un repas. Il s’en suit une sécrétion d’insu-line dite gluco-dépendante, puisque le GLP-1 ne stimule lasécrétion d’insuline que lorsque la glycémie est au-dessus de lanormale à jeun. De plus, l’élévation du GLP-1 corrige un troubleprésent chez les DT2 : l’excès inapproprié de sécrétion duglucagon en particulier son non-freinage en postprandial, untrouble qui contribue à l’excès de production de glucose par lefoie. Ce phénomène est aussi gluco-dépendant. Enfin, le GLP-1 exerce un effet satiétogène central et ralentit la vidangegastrique, mais seulement à forte concentration donc, enthérapeutique, avec les analogues du GLP-1 et non avec lesgliptines. Outre ses effets sur le métabolisme glucidique, leGLP-1 a de nombreux effets pléiotropes, dont certains trèsprometteurs au niveau du système cardiovasculaire [12]. Enraison de sa courte durée de vie, une demi-vie de deux minutesdu fait de son inactivation par un système enzymatique ubi-quitaire la DPP-4, le GLP-1 ne peut donc pas être utilisédirectement en thérapeutique [6]. Deux voies thérapeutiquesont ainsi été développées. La première consiste à inhiberl’activité de la DPP-4 qui dégrade le GLP-1 de manière spéci-fique, ce qui se traduit par une augmentation prolongée destaux de GLP-1 endogène. C’est le mode d’action des inhibiteursdes DPP-4 ou gliptines [13–21]. Trois sont déjà sur le marché : lasitagliptine (JanuviaW), la vildagliptine (GalvusW) et la saxa-gliptine (OnglyzaW), une autre sont annoncées la linagliptine(TrajentaW) qui offre une caractéristique originale, une élimi-nation extrarénale [14]. La seconde voie est représentée par lesanalogues du GLP-1 (incrétinomimétiques) appelés aussi ago-nistes des récepteurs du GLP-1 [22–26]. Ce sont des peptides àaction GLP-1 et moins rapidement dégradés par les DPP-4 quele GLP-1 humain. Il s’agit de peptides issus de la recherche,d’une part, à partir de dérivés de d’un peptide contenu dans lasalive d’un grand lézard l’exendine 4 dont l’analogie seulementpartielle avec le GLP-1 humain (< 60 %) le rend moins rapi-dement dégradable par les DPP-4, d’autre part, du GLP-1 humain auquel une structure un peu modifiée lui permetde se lier à l’albumine le protégeant durablement des DPP-4.Dans la première catégorie, issus de l’exendine 4, on dispose dedeux dérivés, l’exenatide (ByettaW) premier analogue du GLP-1 sur le marché et le lixisénatide (LyxumiaW) approuvé par laFDA en 2013 [25,26]. Ce sont des analogues dits de courteaction visant plus le contrôle des excursions glycémiques post-prandiales. L’exenatide (ByettaW) a été le premier analogue duGLP-1 commercialisé, avec une demi-vie de 2,5 heures néces-sitant 2 injections/j [23], une forme retard (BydureonW) uneinjection/semaine serait sur le marché dans un délai proche. Le

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S Halimi

lyxisénatide (LyxumiaW) malgré une demi-vie très courte deuxheures, du fait de sa très forte affinité pour le récepteur du GLP-1 qui est quatre fois supérieure à celle du GLP-1 humain,étendrait son action au-delà de sa demi-vie, permettant del’injecter une seule fois par jour. Ses effets concerneraient peules sécrétions d’insuline ou de glucagon et seraient principa-lement dus à une vidange gastrique initiale retardée et ciblentdonc exclusivement les glycémies postprandiales. La secondevoie est représentée par le liraglutide (VictozaW) demi-vie13 heures ne requérant qu’une seule injection par jour [14].De ce fait, VictozaW est considéré comme un analogue lent,contrôlant de préférence les glycémies interprandiales et à jeun[24]. La gluco-dépendance des actions sur la sécrétion d’insu-line et de glucagon de toutes les incrétines, implique que lespatients qui les reçoivent sont, en principe, à l’abri du risque deprésenter des épisodes hypoglycémiques en monothérapie. Onparle d’insulino-sécréteurs « intelligents » n’agissant, àl’inverse des sulfonylurées et des glinides, que lorsque laglycémie est au-dessus de la normale. L’association à la met-formine constitue une excellente bithérapie, renforçant leseffets de chacun, sans risque hypoglycémique, en revanchel’association aux sulfonylurées ou à l’insuline, quoique possibleet pratiquée, fait réapparaître le risque hypoglycémique propreà chacune de ces classes thérapeutiques [27].

Résultats des études menées avec les incrétines

Nombreuses ont été les études menées pour la mise sur lemarché de ces deux nouvelles grandes classes. Pour les glip-tines (inhibiteurs de DPP-4) les résultats obtenus avec chacuned’elles semblent grossièrement équivalents [22]. Par ailleurs, siau départ il a été affirmé par nombre d’experts que les gliptinesétaient, de beaucoup, moins puissantes que les sulfonylurées,cela ne résultait pas d’études face à face mais de données jadisobtenues sous sulfonylurées et menées chez des patients dontles taux d’HbA1c de départ étaient beaucoup plus élevés queceux des patients inclus dans les études menées avec lesgliptines [22]. La metformine demeurant la monothérapieuniversellement recommandée en première intention enl’absence d’intolérance ou contre-indication [4–6,28] absoluesles principaux travaux ont porté sur les différentes bithérapiespossibles. Si l’on compare, comme cela a été fait dans desgrandes méta-analyses [14], à niveau de départ comparabled’HbA1c < à 8 %, ou > à 8 %, les effets des gliptines ajoutées àla monothérapie metformine à dose maximum tolérée2000 mg/j en général, on en conclut à la non-infériorité decelles-ci par rapport aux sulfonylurées, aux glitazones,supérieurs à l’acarbose, pour l’abaissement des HbA1c. Onpeut certes poser la question de la titration des sulfonyluréesdans ces études, qui n’était pas maximale, alors que lesgliptines furent données d’emblée à dose unique donc maxi-male puisque sans titration. Dans ces études, face-face, labaisse globale d’HbA1c sous sulfonylurées vs gliptines fut

significativement la même : en moyenne �0,79 %, soit res-pectivement �0,57 et �0,51 %, pour des valeurs de départ< 8 % et �0,97 et �0,89 % pour des valeurs de départ > 8 %,Les mêmes analyses ont été appliquées aux analogues du GLP-1 : �0,99 % mais partant, en moyenne, d’HbA1c initiales > 8 %.Si l’on observe le pourcentage de patients aux objectifs à � 7 %d’HbA1c, celui-ci était un peu plus élevé pour les sulfonyluréeset les analogues du GLP-1. En revanche, sous ces différentesbithérapies (avec la metformine) le nombre d’épisodes hypo-glycémiques était très faible sous gliptines et analogues duGLP-1 (comme avec les IAG et les glitazones), quatre à cinq foissupérieurs sous sulfonylurées, sept fois plus élevé sous glinide(NovonormW). Cette différence marquée, pour le nombre totald’épisodes hypoglycémique enregistrés, est encore mieuxillustrée par certaines études [17,18]. Ainsi, la bithérapiemetformine–vildagliptine (GalvusW) vs glimépiride, pour unebaisse similaire d’HbA1c (valeurs atteintes après 52 semainesde traitement : 6,72 et 6,75 %) il fut enregistré en nombred’épisodes hypoglycémiques perçus 1,7 % sous vildagliptine vs16,2 % sous glimépiride (39 vs 554), et surtout 11 patients dugroupe glimépiride sont sortis d’étude en raison d’hypoglycé-mies sévères vs aucun du groupe vildagliptine [17]. Les don-nées sont similaires avec la sitagliptine. Pour les analogues duGLP-1 la baisse d’HbA1c peut être très importante, �1,5 à�2 %, chez certains patients très hyperglycémiques au départ(HbA1c > 8,5 à > 10 %) et en fort surpoids (IMC > 35 kg/m2),donc en l’absence de signe de carence insulinique marquée[24–27].

Tolérance et effets indésirables des différentesstratégies

Dans l’ensemble la tolérance des incrétines a été excellentepour les gliptines. Les troubles gastriques et intestinaux sontsurtout présents à l’introduction des analogues du GLP-1 [24–

27], nécessitant une posologie progressive (demi-dosed’abord) et assez rarement leur arrêt définitif (< 10 %). Lesdeux classes d’incrétines semblent exposer, au travers desétudes avant mise sur le marché comme de suivi de cohortesdepuis, à des effets indésirables sérieux rares : aucune hypo-glycémie modérée ou sévère imputable, ni acidose lactiquecontrairement aux sulfonylurées et à la metformine. Les crain-tes, donc la surveillance, portent, d’une part, sur un risqueimmunitaire, dont infectieux mais inconstant et modeste, dufait du blocage des enzymes DPP-4 avec les gliptines [29,30] etquelques cas d’angioedèmes en association avec les antihy-pertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine [31].Et, pour les deux classes d’incrétines, les gliptines et surtout lesanalogues du GLP-1, un risque accru de pancréatite peut être unpeu plus prononcé avec l’exenatide (ByettaW) qu’avec le lira-glutide (VictozaW) [32]. Néanmoins, ce risque extrêmementfaible n’est pas encore établi que sur la base d’études rétros-pectives et fait l’objet d’enquêtes de suivi rigoureuses depuis

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Prise en charge du diabète de type 2 : anciens ou nouveaux médicaments, comment choisir ?Prise en charge du diabete de type 2

leur mise sur le marché. Une surveillance thyroïdienne estexercée sur les patients recevant VictozaW mais cette crainterepose sur des travaux menés chez l’animal peu extrapolables àl’humain. Quant aux effets indésirables modérés ou graves dela metformine on rappellera l’intolérance digestive absoluepour environ 10 % des sujets, une tolérance médiocre chezencore 20 % d’entre les autres, amenant à réduire la posologiede moitié (1000 mg/j) comme chez l’insuffisant rénal modéré(50–30 mL de DFG) puis à l’interrompre en deçà. Quant auxhypoglycémies sous sulfonylurées nous y revenons un peu plusloin dans le texte.

Nouveaux ADO ou anciens : quelles donnéesorientent-elles nos choix ?Pour choisir entre les objectifs, les stratégies et les moléculespour les atteindre, il convient de rappeler les principales étudesqui ont guidé les recommandations actuelles.

UKPDS et post-trial prévenir les complications : lamémoire glycémique

L’étude UKPDS (dix années de suivi) et UKPDS post-trial (20 ansde suivi), ont pu montrer leur efficacité sur la prévention ou leralentissement des complications du DT2 [3]. L’UKPDS post-trialayant démontré l’importance d’un contrôle glycémique optimisédès la prise en charge initiale de la maladie, sur ses complicationsmicro- et macrovasculaires lointaines. Rappelons que la metfor-mine, les sulfonylurées et l’insuline ont été seules utilisées danscette étude pivot. Aujourd’hui toute nouvelle molécule visant àcontrôler la glycémie devra montrer un effet sur les complicationsdu diabète à long terme et des effets indésirables sérieuxsuffisamment rares pour être acceptable. Ces études sont exi-gées par les agences de régulation (FDA-EMEA). Elles sont encours pour les gliptines et les analogues du GLP-1.

ACCORD, VADT : hypoglycémies sévères marqueur desurmortalité ?

Les études ACCORD et VADT ont jeté le trouble dans les espritsquant aux objectifs glycémiques à viser chez les DT2, puisqu’ellesont mis en évidence l’absence de bénéfice d’un très strictcontrôle glycémique (� 6,5 % d’HbA1c) sur les événementscardiovasculaires et la mortalité cardiovasculaire comme sur lamortalité globale [7–9]. Qui plus est il a été établi une relationstatistique entre hypoglycémies sévères et surmortalité globale,sans toutefois pouvoir établir un lien de causalité et de tempo-ralité direct, ici on peut donc parler de marqueur et non de facteurde risque [9]. Certains praticiens en tirèrent la conclusion hâtiveque les objectifs d’HbA1c des recommandations nationales etinternationales étaient trop stricts et nuisibles pour la plupart desdiabétiques. Il convient de rappeler que dans ces études lesinvestigateurs avaient été conduits à additionner un très grandnombre de molécules, de fortes doses d’insuline afin de fairebaisser drastiquement et rapidement l’HbA1c (en six mois), des

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approches et objectifs thérapeutiques très éloignés de la pra-tique courante chez des patients longtemps mal équilibrés dontle diabète était souvent ancien et atteints de comorbidité ou enprévention cardiovasculaire secondaire. Il fut ainsi enregistré ungrand nombre d’hypoglycémies en particulier très sévères(comas ou recours à une aide médicale urgente) et une prisede poids considérable. Les nouveaux insulino-sécréteurs« incrétines » récemment sur le marché, ne furent presquepas utilisés dans ces études. En somme, retenir de ces travauxun message pour l’ensemble des DT2 en particulier pour ceuxdont le diabète est récent, en bon état général, à faible risque demorbi-mortalité serait erroné et abusif. Ces études ont néan-moins conduit à reconsidérer les objectifs et les stratégiesthérapeutiques à appliquer aux DT2 et se sont traduites parune déclaration d’expert valant pour un guide pratique inter-national, le Statement American Diabetes Association (ADA) etl’European Association for the Study of Diabetes (EASD) qui seveut centré sur le patient et abandonne toute forme d’algorithme[33].

Statement American Diabetes Association etl’European Association for the Study of Diabetes :des objectifs et moyens de traitement individualisés

Depuis une dizaine d’années, la plupart des recommandationsont proposé une HbA1c � 7 % comme objectif souhaitable pourune majorité de DT2 [4,5,28] (figure 1). En France les recom-mandations, depuis celles parues en 2006 comme celles quiviennent de les remplacer et partout ailleurs dans le monde,comme celles des experts Européo-Américains, ont proposéplusieurs cibles d’HbA1c selon le profil patient [33]. CeStatement des deux plus importantes sociétés savantes dudiabète, l’ADA et l’EASD est la position partagée et endosséepar la Société francophone du diabète (SFD). La démarche estdite « centrée patient », elle consiste à tenir compte del’ensemble des caractéristiques d’une personne atteinte d’unDT2 : âge du sujet, ancienneté du diabète, espérance de vie,fragilités, comorbidités, antécédents cardiovasculaires environ-nement humain et médical, isolement et motivation. Quant aurisque hypoglycémique il est répété comme crucial et décrit selondeux angles. Celui de son risque propre de survenue, uneincidence qui s’accroît au fur et mesure que les objectifs sontplus stricts (i.e., lorsque la cible d’HbA1c est basse) et aveccertaines thérapeutiques (sulfamides–repaglinide–insuline) et,d’autre part, celui de leurs conséquences, un risque de surmor-talité chez les plus fragiles. Cela conduit à établir un objectifd’HbA1c individualisé, qu’il convient de reconsidérer au fil dutemps et des moyens thérapeutiques disponibles. Pour les sujetsau début de la maladie, en bonne santé globale, modérémenthyperglycémique (HbA1c de découverte � 7,5 voire < 8 %), sansfragilité notoire et avec une longue espérance de vie, cibler unevaleur de 6 à 6,5 % donc nettement inférieure à 7 %, estconsidéré comme légitime et atteignable sous conditions de

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Figure 1

Statement ADA EASD SFD [33]Trois grandes catégories de patients

DT2 sont définies : A : diabète récent

sujet jeune objectifs 6 à 6,5 %

certainement < 7 % ; B : diabète plus

ancien sujet plus âgé objectif 7 voire

7,5 % et C : sujets âgés et/ou fragiles,

à haut risque hypoglycémique

objectif HbA1c > à 7,5 %. Voir code

couleur pour les stratégies sur la

figure 2.

ADA : American Diabetes

Association ; EASD : European

Association for the Study of Diabetes ;

SFD : Société francophone du

diabète ; DT2 : diabétiques de type 2.

S Halimi

ne pas entraîner d’hypoglycémies surtout sévères. Viser un boncontrôle durant les dix premières années de prise en charge a, eneffet, démontré son efficacité sur la prévention des complicationsou leur ralentissement au terme de cette décennie mais aussi laprotection induite pour les dix années suivantes [3]. Cet inves-tissement initial est donc un moyen de réduire la fréquence et lecoût humain comme économique du diabète. Par la suite ou si lepatient est d’emblée plus âgé lors de la prise en charge, viser unobjectif inférieur ou même égal 7 % est suffisant. Enfin, si lepatient est âgé, fragile, en prévention secondaire, si sonespérance de vie est restreinte, son environnement social etmédical limité, alors les objectifs sont à réviser à la hausse 7,5 %voire 8 % et parfois plus mais une fois encore en ayant le souciconstant d’éviter les hypoglycémies.

La recommandation Haute Autorité de santé (HAS)et l’Agence nationale de sécurité des médicaments(ANSM) 2013

Très récemment la HAS et l’ANSM ont fait paraître leursrecommandations [28]. Compte tenu du Statement ADAEASD détaillé plus haut, il semblait important de lister les pointsde convergence et de divergence des deux démarches.

Convergences

On retient que la convergence est forte pour ce qui concerne lanécessaire individualisation des objectifs. On retrouve laconsécration d’une molécule et des stratégies basées sur lametformine, d’abord en monothérapie puis en bithérapie etjusqu’aux injectables. De même il est admis maintenant dansla recommandation HAS que l’on peut maintenir la metformine

au stade de l’insuffisance rénale modérée (DFG entre 59 et30 mL/min) en diminuant les doses, soit au maximum 1 à1,5 g/J. Mais au stade de la bithérapie les stratégies divergentquant à la hiérarchisation des choix.

Divergences

Malgré la prise en compte de la typologie de chaque patient,concept d’individualisation, la HAS affirme avoir répondu à unedemande de la CNAM, avoir adopté une démarche centrée surl’efficience c’est-à-dire la relation bénéfice/coût des stratégies,donc sur la volonté de limiter le recours aux molécules nou-velles, incrétines, plus pour leur coût que pour le faible recul.Ainsi, après la metformine, en bithérapie les sulfamides sontprivilégiés et le recours aux gliptines quoique reconnu commed’efficacité (baisse d’HbA1c) équivalente [22], ne devrait sefaire que lorsqu’on juge « que la survenue d’hypoglycémie estune situation préoccupante » ou aux analogues du GLP-1 pourles questions référant aux problèmes pondéraux que « si laprise de poids est une situation préoccupante ». On peut aussis’étonner de discuter du degré recherché d’abaissement del’HbA1c (< ou > 1 %) alors que le Statement ADA EASDconsidère qu’en moyenne tout ajout d’une seconde médicationà la metformine engendre une baisse équivalent de l’HbA1c.

Limites de la recommandation Haute Autorité desanté et l’Agence nationale de sécurité desmédicaments

On ne peut que partager le souci de limiter les dépenses desanté pour une maladie dont l’incidence est en forte progres-sion et pèse déjà lourd dans les dépenses de santé. Toutefois,

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Prise en charge du diabète de type 2 : anciens ou nouveaux médicaments, comment choisir ?Prise en charge du diabete de type 2

faute de données propres à la France, les économistes encharge de cette recommandation avouent avoir été incapablesde modéliser la dimension « coûts » des différentes stratégieset n’avoir retenu que le coût journalier des traitements, basésur le prix unitaire quotidien de chaque médicament, uneméthode médico-économique évidemment très en deçà dela réalité. En effet, les surcoûts engendrés par les effetsindésirables de toute thérapeutique, ici les hypoglycémiessous sulfamides hypoglycémiants, repaglinide, comme sousinsulines de type NPH, sont totalement ignorés alors qu’ondispose de données tant en Europe qu’aux États-Unis quimontrent que les hypoglycémies engendrées ou le besoinde plus d’autosurveillance glycémique auraient dû être prisen compte [34]. En somme ces deux recommandations s’oppo-sent en ce sens qu’en France le choix est centré sur l’efficiencequoique de façon avouée sans moyen de disposer d’authenti-ques indicateurs, pendant que le Statement est centré patient.En effet, les hypoglycémies sous insuline et sous sulfamidesconstituent deux des principales causes d’hospitalisation auxÉtats-Unis pour iatrogénie au-delà de 65 ans [35]. La Franceaurait-elle des raisons d’échapper à ce risque ? Le coût immé-diat des événements hypoglycémies sévères est en fait trèsélevé [36]. Les conséquences ultérieures démontrées dans lesétudes ACCORD et VADT ne devraient pas, non plus, ignorernotre pays. Enfin, la terminologie utilisée pour recourir auxincrétines reste vague : y recourir lorsque « la survenue

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d’hypoglycémie est une situation préoccupante » laisse sup-poser que ce risque est facilement évalué et connu en pratiquemédicale courante. En fait, la recommandation HAS ANSM, apour but de limiter l’usage des nouveaux traitements, de n’yrecourir que de façon exceptionnelle établissant un cadrenettement contraint de prescription. Selon nous, de plus,cette recommandation ne distingue aucunement les sulfami-des hypoglycémiants entre eux, alors que les disparités phar-macologiques et de leurs effets indésirables sont bien établies.Une telle volonté centrée sur les coûts ignorant la iatrogéniesemble une attitude en contradiction avec le principe deprécaution tant mis en exergue par ailleurs dans la recom-mandation au sujet des effets indésirables à long terme« suspectés » des nouveaux traitements.

Place des gliptines et du glucagon-likepeptide 1 dans la stratégie thérapeutiqueSelon nous durant les dix premières années de prise en charged’un DT2, si l’objectif HbA1c est fixé entre 6 et 6,5 % ounettement en deçà de 7 %, lorsque la monothérapie metfor-mine ne suffit plus, la bithérapie metformine–gliptine repré-sente la solution simple, facile à prescrire et sans aucun risquehypoglycémique donc la plus adaptée (figure 2). Certes il existedes sujets non répondeurs mais cela concerne toutes les classesthérapeutiques. Contrairement à ce qui est affirmé dans larécente recommandation HAS ANSM l’alternative proposée en

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Figure 2

Stratégies selon les objectifset fragilités : on peut estimerà environ 25 % de patientsdans le groupe A, 50 % dansle groupe B, 25 % dans legroupe C

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bithérapie, metformine–acarbose, nous semble irréaliste, dufait d’une tolérance digestive insupportable pour la grandemajorité des patients selon nos propres travaux [37]. Si l’objec-tif est situé entre 7 et 7,5 % la bithérapie metformine–sulfa-mide hypoglycémiant est parfaitement légitime sous réservede vérifier l’absence d’hypoglycémies surtout redoutées entrele milieu de l’après-midi et la nuit. Si l’objectif est plus élevé7,5 à 8 % cette bithérapie peut aussi être utilisée mais lorsqueune telle cible moins stricte est choisie c’est que le patient estconsidéré comme plus fragile, donc chez lequel les conséquen-ces des hypoglycémies sévères sont redoutées Alors le choixdevrait se faire selon nous entre, bithérapie metformine-glip-tines et metformine-insuline basale. Si l’IMC est élevé, > à30 kg/m2 ou plus encore > à 35 voire 40 kg/m2 des analoguesdu GLP-1, exenatide (ByettaW) ou liraglutide (VictozaW) sontindiqués sauf lorsque le sujet est très âgé. Les analogues duGLP-1 doivent être efficaces à la fois sur le poids (�3 % du poidsde départ) et le contrôle glycémique (�1 % HbA1c) donc êtrereconsidérés au bout de six mois d’essai thérapeutique maxi-mum. C’est pourquoi tout échec avéré des ADO ne doit pasconduire à un passage obligé sous GLP-1 mais considéré aussicomme une possible indication de mise sous insuline. Celle-cisera le plus souvent une basale (glargine surtout) en gardant lametformine et en discutant l’intérêt du maintien des insulino-sécréteurs.

Cas particuliers

Sujet âgéUn quart des DT2, en France, sont âgés de 75 ans et plus, plus de30 % de plus de 70 ans. Chez ces patients s’ils sont fragiles, auxobjectifs glycémiques moins stricts (HbA1c � 7,5 et jusqu’à8 %) la prévention des hypoglycémies comme de la dénutri-tion, constituent deux préoccupations prioritaires. C’est pour-quoi, selon nous, les indications thérapeutiques chez le sujetâgé fragile, se limitent aux bithérapies metformine–gliptines sile diabète est assez récent et le patient répondeur ou à la misesous insuline [38]. Les indications des analogues du GLP-1 sontici assez rares, compte tenu de l’effet anorexigène et du risquede perte de poids peu souhaitables à ces âges surtout en casd’insuffisance rénale.

Diabétique insuffisant rénal

De par l’âge moyen des diabétiques en France et la fréquencedes maladies rénales, l’insuffisance rénale de modérée àsévère n’est pas un particularisme rare, puisqu’elle concerneenviron un tiers des DT2. Ici les inhibiteurs de DPP-4 (gliptines)semblent disposer de bons arguments pour leur usage sil’insuline n’est pas encore requise [39]. Il est alors recommandé[16] d’utiliser une demi-dose pour la vildagliptine (GalvusW) sila fonction rénale se situe entre 15 et 50 mL/min (clairancecalculée MDRD) présentation disponible, pour la sitagliptine(JanuviaW) demi-dose 50 mg jusqu’à 30 mL/min puis 25 mg

en deçà mais ces posologies ne sont pas encore disponibles.Enfin une dose pleine avec la linaglitpine (TrajentaW) maiselle n’est pas encore sur le marché français. Rappelons que lerepaglinide (NovonormW) peut aussi être utilisé chez l’insuf-fisant rénal diabétique. Mais dans nos travaux nous avons puvérifier que cette spécificité conduit à un usage fréquent durepaglinide dans ces circonstances mais sans assez de pru-dence d’où une forte responsabilité dans les causes d’hypo-glycémies iatrogènes sévères [36]. En deçà de 30 mL/min deDGF, la metformine est à proscrire. Les sulfamides hypoglycé-miants sont à utiliser avec la plus grande prudence surtout leglibenclamide (DaonilW) et à faible posologie. Les gliptinesleur sont préférables comme chez le sujet âgé. On auravolontiers recours aux insulines en tenant compte toutefoisde l’allongement de leur durée d’action. Quant aux analoguesdu GLP-1, si la pharmacocinétique de l’exenatide (ByettaW)est nettement modifiée en cas d’insuffisance rénale, celan’est pas le cas pour le liraglutide (VictozaW). Toutefois,leur utilisation chez l’insuffisant rénal est à envisager qu’avecprudence et parcimonie (DFG < 50 mL/min). Leurs effetsdigestifs et anorexigènes en limitent ici l’usage puisquesusceptibles d’aggraver un état général et nutritionnel déjàprécaire. Le choix ici encore se situe, selon nous, entrenouveaux insulino-sécréteurs à dose adaptée (gliptines)voire le repaglinide (NovonormW) manié avec grande prudenceet l’insuline.

En cas de jeûne surtout de Ramadan

Le recours aux glitpines peut être une solution au dilemmesouvent rencontré aujourd’hui chez des patients sautant unrepas ou jeûnant pour des raisons religieuses ou non [40]. Eneffet, en mono- ou en bithérapie metformine–gliptine le risquehypoglycémique est absent. Plusieurs études sont déjà dispo-nibles [41,42]. Cela sera peut-être vrai aussi avec les analoguesdu GLP-1 mais leurs effets digestifs et centraux incitent à levérifier par des études spécifiques.

ConclusionLes nouvelles molécules incrétines, offrent des avantagescertains par rapport aux précédents insulino-sécréteurs puisqueleurs effets glycémiques favorables s’exercent sans risquehypoglycémique et pour les analogues du GLP-1 en facilitantla perte de poids de certains DT2 obèses. Pour les gliptines, lasouplesse de leur usage fait leur force, pour le patient commepour le prescripteur et cette bithérapie avec la metformineconvient à un grand nombre de patients quel que soient leurâge, fragilité, fonction rénale. Toutefois, tous les patients nesont pas répondeurs à ces traitements. Leur coût surtout etmalgré un bon dossier de pharmacovigilance avec un reculd’environ cinq années, la saine prudence qui convient pourtoute nouvelle classe thérapeutique, incitent à les utiliser à bonescient et à rester attentif à leurs résultats à moyen terme au

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travers d’études en cours portant sur les événements surtoutcardiovasculaires, sous peu disponibles, et sur les effets indé-sirables graves potentiels qui font l’objet d’une surveillance auniveau international. Néanmoins, le risque hypoglycémiquedes sulfamides hypoglycémiants et des glinides doit aussiêtre considéré comme « indésirable » et parfois « grave »

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[36–43] –, son incidence doit donc aussi être prise en compte etmesurée dans notre pays ce qui n’est pas le cas aujourd’huicontrairement à d’autres systèmes de santé [34–36].

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