PriseenchargedesgliomesdegradeIIIPriseenchargedesgliomesdegradeIII

G.Truc/DIJON

TumeursditesdegradeIIIouanaplasiques

• tumeurscérébralesrares(10à15%destumeurscérébrales)

• Incidenceenaugmentation

• GliomesmalinsdegradeIIIdel’OMS– Développementdenovo– Progressiond’unetumeur(astrocytomes,oligodendrogliome)gradeIIdel’OMS

• Plutôthommequadra

• Cliniquenonspécifique

• PrésentationIRMvariable

Anatomopathologie

Longtempsrégiepar

– Tumeursastrocytaires• L’astrocytome anaplasique oudegradeIII

– Lestumeursoligodendrogliales dontondistinguedeuxsous-groupespronostiques:

• Lesoligodendriogliomes III• Lesoligoastrocytomesougliomesmixtesdegrades III

BasedelaclassificationOMS2007

WHOClassificationofTumours oftheCentralNervousSystemWHO/IARCClassificationofTumours,Revised4thEdition,Volume1.2016

Cellulesouche

Oligodendrogliome

Oligoanaplasique

Astrocytome

Astrocytomeanaplasique

GBMGBM

denovo

MutationPTEN Mutation

PTEN?

Mutationp53Perte1p19q

Inactivationp16

Inactivationp16

Lesvoiesdelatumorigenèse

D’aprèsfigureARTCOnneparleplusdetumeursmixtes!

Lesfacteurspronostics

• Age<50ans,KPS>70

• Lésionfrontale,chirurgielarge

• Absencedenécrose

• Absencedeproliférationendothéliale

• Facteursmoléculaires– MutationIDHetcodélétion1p19q– MutationIDHsanscodélétion– IDHwild type

Pronosticfonction:

– delaqualitédelachirurgie

– desmutations

Recurrencepatternsaftermaximalsurgicalresectionandpostoperativeradiotherapyinanaplasticgliomasaccordingtothenew2016WHOclassification.JungHoIm. ScientificReports.8:777.2018

Classificationpronostic

Kaplan-MeiersurvivalcurvesforgliomacasesclassifiedintofiveWHO2016entities(n=1206)

Melike Pekmezci etal.AdultinfiltratinggliomaswithWHO2016integrateddiagnosis:additionalprognosticrolesofATRXandTERT.ActaNeuropathol .133:1001–1016.2017

Classificationpronostic(suite)

MutationTERTbonpronosticsiIDHmdéfavorablesiIDHnonm

MutationATRXmeilleursiIDHnonmuté

Radiothérapiedesgliomesanaplasiques

• Pasd’étuderandomiséespourlesgrades3• ImpactfavorabledelaRTsurlasurvie

• Dosetotaleetfractionnement• 59,4–60Gyen30–33fractionsde1,8à2Gy,sur6à6,5semaines(quelque

soitlestatut1p19qetIDH)

• Volumescibles(maldécritsdanslalittérature)– Schémaeuropéen(EORTC)

• volumecibleprévisionnel45Gy:margede2,5cmautourduT2Flairtumoral• volumecibleprévisionnel59,4Gy:margede1,5cmautourdelaprisedecontraste

– Schémaaméricain(RTOG)• volume50,4Gy:margede2cmautourdel’anomalieT2• volume59,4Gy:margede1,5cmautourdelaprisedecontraste;• enl’absencedeprisedecontraste,margede10mmautourdelacavitéopératoire

– SchémaselonMinniti etal.volumeunique• volumecibleanatomoclinique 60Gy:margede1cmautourdelatumeur résiduelle• volumecibleprévisionnel60Gy:margede3à5mmautourduCTV

RECORAD

Lesessaismajeurs

• 2essaisdephasesIII

– EORTC26951:1995-2002/368p

– RTOG9402:1994-2002/291p

RRT59,4Gyen

33fc

RT59,4Gyen33fc

6PCVAdjuvant

R4PCVnéo-adjuvant RT59,4Gyen

33fc

RT59,4Gyen33fc

EORTC26951

MartinJ.vandenBent.AdjuvantProcarbazine,Lomustine,andVincristineChemotherapy inNewly DiagnosedAnaplastic Oligodendroglioma:Long-TermFollow-UpofEORTCBrainTumor GroupStudy 26951.Vol31.Num3.2013

SurvieGlobale

Ssansprogression

EORTC26951

SurvieGlobale

Aveccodélétion 1p/19q

Sanscodélétion 1p/19q

n=80

n=236

SurvieSansProgression

Aveccodélétion 1p/19q

Sanscodélétion 1p/19q

n=80

n=236

EORTC26951

• Codélétion 1p19q– letraitementresteunfacteurindépendantassociéàlaSG– AugmentationdelaSGdanslebrasRT+PCV/RTHseule– Aveccodélétion:effetplusmarquédeRTH+PCVsurSGetSSP– Pournoncodélétés absencedebénéficesignificatifduPCV+RTsurlaSG

• MutationIDH– RésultatfavorablesurSGetSSP– EnfaveurdubrasRT+PCV– Codélétion etmutationIDHsontdesfc indépendantsdebonspronostics

• MéthylationMGMT– Rôlepronosticfavorableetdechimiosensibilité auPCV

• Internexine alpha– Rôlepronosticfavorable(SGetSSP)fc indépendantsdutraitement

RTOG9402

• Objectif:évaluerl’intérêtd’uneCTparPCVennéo-adjuvantassociéeàlaRT

• Oligodendrogliomeouoligoastrocytomeanaplasique• 1994-2002.n:291p• Critèreprincipal:SurvieGlobale• Suivimédian11,3ans

Cairncross Getal.PhaseIIItrialofchemoradiotherapyforanaplastic oligodendroglioma:long-termresults ofRTOG9402.ClinOncol.2013

R

PCV4cycles

RT59,4Gy/33fc

Lomustine 130mg/m2J1Procarbazine 75mg/m2J8àJ21Vincristine1,4mg/m2j8àj 29

RT148

143

RTOG9402

Pasd’améliorationdelaSurvieGlobale:4,7ansavecRTvs4,6ansavecPCV+RTAméliorationdelaSurvieSansProgression:1,7ansvs2,5ans

RTOG9402Impactdelacodélétion 1p19q

Codélétion chez48%despdespatientsAnalysés(91%)

Noncodélétés

codélétés

AvecCodel augmentationdelaSGpourPCV/RTEnl’absencedecodélétion pasde≠ enSG

BrasRT BrasPCVRT

Lestatut1p19qestpronosticdansles2brasdetraitement

SG: Noncodélété Codélété

RT 2,7ans 7,3ans

PCV+RT 2,6ans 14,7ans

RTOG9402MutationIDH

LespatientsmutésIDHnoncodélétés bénéficientdelacombinaisonPCV/RTmêmesipronosticmoindre

PCVRT RT

Codel +IDHmuté 14,7ans 6,8ans

Noncodel +IDHmuté 5,5ans 3,3ans

Noncodel,nonmuté 1an 1,3ans

Cairn

crossJCO

2014

NOA-04

• Etudeprospectiverandomisée.318p

• Gliomesanaplasiques sansautredistinctionhistologique– Codélétion 40%– MutationIDH165%

Wicketal.Long-termanalysisoftheNOA-04randomizedphaseIIItrialofsequentialradiochemotherapyofanaplasticgliomawithPCVortemozolomideNeuroOncol.2016

RRTE

PCV(4c)ouTMZ(8c)

160

158

Croisementdestraitementsàlarécidive

NOA-04

• PasdedifférencesignificativeenSSPetSG• UneCTpremièrenefaitpasmieuxqu’uneRTpremière

• MutationIDHetcodélétion favorables• ChezIDHnonmutéméthylationMGMTassociéeàune

meilleureréponseàlaCT,pasaveclaRT

RTOG9813– Astrocytomes anaplasiques

R

• Etude randomisée de phase III. 196p

Changetal.PhaseIIIrandomized study ofradiationandtemozolomideversusradiationandnitrosourea therapy foranaplastic astrocytoma:results ofNRGOncology RTOG9813.Neuro-Oncology,Volume19,Issue2,1February 2017

97éligibles

99éligibles

IDH1analysépour111cas+chez44%despatients

• ImportancedustatutIDH• PasdedifférenceselonlestraitementsTMZouNU

– PlusdetoxicitéhématodegradeIIIaveclesnitrosourés (75%vs47%)

RTOG9813– Astrocytomes anaplasiques

SurvieGlobaleselonstatutIDH1SurvieGlobaleselonlestraitements

Projet POLA (ANOCEF/INCAtumeurrare)

• Objectifs initiaux:– Etablir et diffuser un référentiel national la prise en charge

multidisciplinairedesoligodendrogliomes anaplasiques

– Enregistrement prospectif des tumeurs dans les centresparticipants

– Assurer l’accès de tous les patients aux techniques moléculairesvalidées mais non disponibles sur l’ensemble du territoire (co-délétion 1p-19q)

• Intégration actuelle dans RENOCLIP– Réseau de Neuro oncologie Clinico Pathologique– Fusion POLA, TUCERA et LOC (coord Pr K. Hoang-Xuan)

• Offrir une possibilité de recours• Favoriser la participation aux essais cliniques

CentresPOLA41centreshospitaliers

AgendaPOLA

ProchainesRCPNationale

9janvier2018

13février2018

13mars2018

10avril2018

15mai2018

12juin2018

10juillet2018

14août2018

11septembre2018

9octobre2018

13novembre2018

11décembre2018

MédecinréférentPOLA:DrC.Dehais

EssaidephaseIIIrandomiséPOLCA (PHRC2013)Etuderandomiséeévaluantlereportdelaradiothérapieinitialechezdespatientsatteintsde

tumeursoligodendrogliales anaplasiquesavecco-délétion1p/19qtraitésparchimiothérapie

• Evaluation d’un traitement standard par RT-PCV versus PCVseul sur la survie sans déclin cognitif des oligodendrogliomesanaplasiques avec co-délétion1p19q

• Essai randomisés (21 centres ouverts)• 88 patients /280 prévus. Recrutement conforme aux

prévisions

RT

RPCV6cycles

PCV6cycles RT

Essai EORTCCATNONGliome anaplasique sansmutation1p19q

• EtudedephaseIIIrandomisée– Débutsept2007,findesinclusions janv 2022,analysejanv 2024

• Gliomesanaplasiques

• Hypothèsededépart– Augmentation delasurvieglobalegrâceàRT/TMZconcomitantcomparéàRTseule

chezdespatientsnoncodélété en1p19q– Augmentation delasurvieglobaleavecTMZadjuvantcomparéàpasdeTMZ

adjuvantpourdespatientssanscodélétion 1p19q

• Critèreprincipal– Survieglobale

• Critèressecondaires– Survie sansprogression– Qualitédevie– Evaluationcognitive– Survie sansdégradationneurologique

EssaiCATNON

• Analyseintermédiaireprévueà219décès(41%)pourvaliderl’hypothèsededépart

• 745(99%)despatientsétaientinclussurles748prévus

CHIRURGIEMAXIMALE

Absencedecodeletion1p19q

R

7semainesmaximum

RT+TMZconco

RTseule

RTpuisTMZadjuvant

RT+TMZconco puisTMZadj

Stratifié:StatutMGMTInstitutionAge

N:748p

12cyclesdeTMZenadjuvant

CATNONAnalyseintermédiaire

Conclusions des auteurs:– LeTMZadjuvant12cycles,augmentesignificativement laSGpourlespatientsnoncodélétés

– Lesanalysesdoivent sepoursuivre en ce quiconcerne lessignaturesmoléculaires etpourlerôle duTMZconcomitant

SurvieGlobale

Surviesansprogression

MartinJvandenBentetal.Interim results from theCATNONtrial(EORTCstudy 26053-22054)oftreatment with concurrentandadjuvanttemozolomide for1p/19qnon-co-deleted anaplastic glioma:aphase3,randomised, open-label intergroup study.Thelancet. Vol390.October 2017

AutresessaisPOLA

• AGIR (PHRC 2014) : Essai de Phase II, ouvert– Azacitidine (Vidaza®) pour Gliomes avec mutation IDH1/2 Récidivant après

traitement conventionnel– Critère principal de jugement : PFS à 6 mois– Difficultés de financement, l’essai devrait ouvrir en 2018 sur le site de la

salpêtriere

• REVOLUMAB (PHRC 2016): Essai de Phase II, ouvert– Traitement par Nivolumab des gliomes de haut-grade avec mutation IDH en

récidive– Critère principal de jugement : PFS à 6 mois.– Ouverture prévue en 2018 dans 7 centres (Bordeaux, Lyon, Marseille, Nantes ,

Paris-Saint Louis, Paris- Salpetrière, Toulouse)

• OLAGLI (PRHC interrégional 2017) : Essai de phase II, ouvert– Traitement par Olaparib des gliomes de haut-grade avec mutation IDH en

récidive– Critère principal de jugement : PFS à 6 mois

EssaiCODEL.EORTC/NO/NRG/NCIC

• Oligodendrogliomes anaplasiques codelétés 1p19q

Confirmationdustatut

RTseule TMZàlaprogression

RT/TMZpuis6à12TMZ

TMZseul12cycles RTàlaprogression

Jaeckle etal.CODEL(Alliance-N0577; EORTC-26081/22086;NRG-1071;NCIC-CEC-2): PhaseIIIRandomized Study ofRTvs.RT+TMZvs.TMZforNewly Diagnosed 1p/19q-CodeletedAnaplasticOligodendroglialTumors.Analysis ofPatientsTreated ontheOriginalProtocolDesign(PL02.005).Neurology 2016

RT+PCV

SynthèseGliomesanaplasiques

Codélétion 1p19q

OUI NON

PCV-RT (RTOG9402)(NOA_04)

RT-PCV (EORTC26951)

Options

POLCAPCVRTdifféréeRT-TMZ>RT-NU(RTOG9813)

PasdeTMZseul(CODEL)PasdeRTseule(RTOG9402)

(EORTC26951)

CATNON

MutIDH+

RT-PCV (RTOG9402)

Option

RT-TMZ

IDHnonmut

Options

RT-TMZRT-PCV

MetMGMT

oui non

RTseule?

RTTMZ

Traitementàlarécidive

• DiscussionenRCP• Nouvellechirurgie?• Radiothérapiesinonréaliséeinitialement• Radiothérapiestéréotaxique?• PCVaprèsTMZ• TMZaprèsPCV• Carbo VP16CDDP• Bevacizumab• Immunothérapie

– Nivolumab (essaiencoursREVOLUMAB)simutationIDH• Soinsdesupport+++

Conclusions

• Tumeursraresdepronostichétérogène

• Chirurgielapluslargepossibleentenantcomptedurisquefonctionnel

• Radiothérapiedetype« Stupp »

• facteurpronosticmajeurdelabiologiemoléculaire

• Importancedelaconstitutiond’unelargecohorte(POLA)

• PCV-RTtraitementstandarddesGliomesanaplasiquescodélétés– PlaceduTMZ(moinstoxique)?

• RTincontournablepourlesnoncodélétés– PlaceduTMZquasiplusdiscutée

Mercipourvotreattention