Prise en charge des anomalies métaboliques des patients sous

HAART

Type d’étude Nombres desujets

TG Chol total HDL LDL

Carr et al 1998 X Behrens et al 1999 Yanovski et al 1999 X Hadigan et al 1999 75 (F) Periard et al 1999 L 157 Petit et al 2000 L 91 Hatano et al 2000 L 26 (H) Tsiodras et al 2000 221 Shahamanesh et al 2001 X 57 Thiebaut et al 2001 L 925 Heath et al 2001 X 1035 Ratkotambinina et al 2001 L 175 Mauss et al 2001 L 172 Koppel et al 2001 X 363

Principales études de prévalence de la dyslipidémie des patients sous traitement antirétroviral (L= longitudinale, X =transversale)

0

1

2

3

4

5

rito indina nelfi

prepost

P<0.001

Periard et al. Circulation 1999

Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study

Evolution des taux de LDL après instauration d’un IP

LDL mmol/l

P<0.05

0

1

2

3

4

rito indina nelfi

avant IPsous IP

P<0.05

Periard et al. Circulation 1999

Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study

Evolution des taux de triglycérides après instauration d’un IP

TG mmol/l

Petit et al Horm Metab Res 2000

0

1

2

3

4

5

6

CHOL TG HDL LDL

avant PIapres PI

0.001

0.001

0.001

0.008mmol/l

24%

22%12%

20%

Evolution du bilan lipidique après introduction des IP pour unedurée d ’au moins 12 mois

Diabète et insulinorésistance

• Diabète: 7% HAART versus 0,5% contrôles• Intolérance aux HC: 35% versus 5%• Étude longitudinal RR de diabète 3.1 chez

les patients sous HAART vs contrôles• Rôle de l’infection VHC

Prévalence des FRCV dans la Cohorte D:A:D

Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.% de la cohorte D:A:D

0 10 20 30 40 50 60

Raised triglycerides

Raised total cholesterol

Diabetes mellitus

Obesity

Hypertension

Smoking

Previous CVD

Family history of CHD

Les recommandations concernant la prise en charge des facteurs de risques cardio-

vasculaires doit elle s’appliquer aux patients sous HAART

Prédiction des IDM avec l’équation de risque deFramingham

Law MG, HIV Med 2006

MI p

er 1

000

year

s

012345678

Durée de traitement par HAART (années)< 1 1-2 2-3 3-4 4+0

ObservedPredicted

Facteurs de risque cardiovasculaire à prendre en compte pour l ’instauration d ’un traitement hypolipémiant

Stratégie d’utilisation des hypolipémiants

• Efficacité théorique sur les anomalies biologiques• Intégrer à la prise en charge des autres FRCV• Associée à la prise en charge hygiéno-diététique• Objectifs recherchés individualisés en fonction des

FRCV du patient• Prise en compte des interactions médicamenteuses

Principaux hypolipémiants

• 2 classes majeures = statines et fibrates• Efficacités différentes• Évaluation des bénéfices en prévention I et II dans

la population générale: résultats différents• Recours possibles à d’autres classes en fonction

du contexte (Ezétimibe, oméga 3, Niacine, résine…)

Mécanismes d’action des fibrates et sécurité

• Agoniste PPAR alpha• Hors population sous HAART: effet sur les

TG (- 40 à 50%), HDL (+ 10 à 15 %), LDL (-10 à 3O%)

• Pas de diminution de la mortalité en prévention I ou II

• Bonne tolérance chez les sujets sous HAART

Fenofibrate sous HAART

-60

-40

-20

0

20

LDL TG HDL

-16%

-40%

+15%

Badiou S, Atherosclerosis 2004

GEMFIBROZIL (600mg) sous HAART

• Inclusion: sujets avec TG > 3g/l• Réduction modeste des TG = 18 %• Pas d’effet sur le HDL• Pas d’effet secondaire

Miller AIDS 2002

Statines

pravastatine simvastatine atorvastatine fluvastatine rosuvastatineDose maxi 40 80 80 40 40LDL (%) 34 47 60 24 63TG (%) 24 18 29 10 28HDL (%) 12 12 6 8 10Heures Optimales bedtime soir soir bedtime indifInfluence des repas Diminution

absorptionnon non non non

Métabolisme hépatique Cyt P450 3A Cyt P450 3A

- Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

- Nombreuses études de diminution du nombres d’événements CV et de mortalité en prévention I et II

Interactions statines-IP: IP sont des inhibiteurs du cytP450 3A

Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous ritonavir

-50

450

950

1450

1950

2450

2950

prava atorva simva

Fichtenbaum C, AIDS 2002

-50%

+300%

+3000%

Interaction NFV- Pravastatine: Le nelfinavir augmente l’élimination de la pravastatine

Concentration plasmatique de pravastatine en absence (trait continu) ou en présence (trait hachuré) de Nelfinavir Aberg J, AIDS 2006

40 % de diminution

Utilisation d’association IP/ statines contre-indiquées en pratique clinique

Hulgan T et coll, JAIDS 2005

Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous Efavirenz

Gerber J et al, JAIDS 2005

Efficacité des statines avec et sans Efavirenz

Gerber J et al, JAIDS 2005

Fluvastatine(40mg) et HAART

0

1

2

3

4

5

6

7

8

chol HDL TG

avantapres

p<0.01

Doser N, AIDS 2002

Comparaison Pravastatine- Fluvastatine sous HAART

0

5

10

15

20

25

30

35

Prava Fluva

Pourcentage de réduction du LDL-cholestérol

Benesic A, infection 2004

Rosuvastatine sous HAART

Calza L, AIDS 2005

0

5

10

15

20

25

30

35

CHOL TG LDL

Pourcentage de réduction des paramètres lipidiques

Efficacité d’un switch (NVP ou EFV) ou de la prescription d’un hypolipémiant

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

LDL TG HDL

NVPEFVpravabeza

Calza L et al, AIDS 2005

% de variationÀ 12 mois

Comparaison statines et fibrates

Comparaison Fénofibrate (200mg) et Pravastatine (40mg): Aberg J AIDS res 2005

0

5

10

15

20

25

30

35

LDL TG

PravaFeno

% de diminution LDL et TG

0

2

4

6

8

10

12

HDL

pravaFeno

% d’augmentation HDL

Pourcentage de patients dans l’objectif à 12 semaines de TTT: Prava =5%; Feno 1%

Association Prava- Fenofibrate

• A 48 semaines plus de 90 % des patients ne sont pas dans l’objectif

• Pas d’effet secondaire • Association possible mais surveillance +++

Effet de la pravastatine sur la lipodystrophie

• 33 patients sous HAART randomisés pour recevoir pravastatine (40mg) ou un placebo

• Evaluation des paramètres lipidiques, de la composition corporelles (DEXA, CT)

• Pas de modifications significatives des paramètres lipidiques

0

0.3

0.6

0.9

prava PCB

P<0.04

Variation de la graisse sous cutanée

Mallon PW, AIDS 2006

Recours si Statine et/ou fibrate insuffisant sur les troubles lipidiques

• Ezétimibe• Niacine• Huile de poisson• résines (interactions médicamenteuses, augmentation

des TG)

EZETIMIBE

• Inhibiteur de l’absorption du cholestérol• 10 mg/j, en association avec statines ou seul

si intolérance aux statines• LDL –19%, TG –8%, HDL +3%• Bonne tolérance, pas de précaution avec les

ARV• Peu d’étude chez les sujets sous HAART

Efficacité de l’ézétimibe sur les paramètres lipidiques des patients sous HAART

Coll B, AIDS 2006

Eztimibe réduit le LDLDe 20% comparable à 80mgDe fluvastatine.

Pas d’effet significatif sur leHDL et les TG

Indication principale: association Aux statines si objectif LDLNon atteint

Utilisation de l’acide nicotinique

• inhibe la libération d ’AGL par le tissu adipeux, diminue la synthèse des VLDL

• Augmente le HDL, diminue les TG• Effets secondaires: flush (aspirine), augmente

l’insulinorésistance, hépatotoxicité

Evaluation de la niacine en essai ouvert chez des patients sous HAART (Gerbert M et al , CID 2004)

Altération HOMA

Efficacité oméga 3

Wohl D, CID 2005

ACTG 5188: combinaison Omega 3 + fenofibrate sous HAART (objectif TG < 2g/l)

• 75/87 (86%) échec du TTT initial : combinaison omega3 + fenofibrate

• 17/75 (22.7%) répondent à l’association fibrate – oméga 3– 65% diminution des TG à la semaine 18 – Pas d’ effet des huiles de poisson sur la concentration d’IP

Fish oil capsules3 g BID with meals

n = 47

Fenofibrate160 mg QD

n = 48

Sujets sous HAARTTG > 4g/L (moyenne 6,7g/l)

LDL ≤ 160 mg/dL

8 semaines

si TG > 2 g/L

Fish oil capsules3 g BID with

meals+

Fenofibrate160 mg QD

Gerber J, et al. CROI 2006. Abstract 146.

Utilisation des hypolipémiants

• En prévention primaire avec LDL au dessus de la norme (adaptée aux autres FRCV) avec TG < 4 g = statines

• Statines:– privilégier pravastatine, fluvastatine, CI de la simvastatine.– Si IP ou EFV augmenter progressivement la dose de pravastatine– Place de la rosuvastatine?

• Si objectif de LDL non atteint sous statines: association statines ézétimibe

• Si intolérance aux statines : Ezetimibe ou fibrates• Si LDL atteint mais TG élevés sous statine peuvent se discuter

– Statine + fibrate (risque de rabdhomyolyse)– Statine + Niacine (flush, insulinorésistance, hépatoxicité)

Utilisation des hypolipémiants (2)

• En cas d’hypertriglycéridémie– Vérifier les 12 h de jeûn– Tenter 8 jours d’arrêt d’OH avec un nouveau contrôle des TG– Attention aux consommations excessives de fruits– Si diabète:

• Amélioration équilibre glycémique• Metformine ou pioglitazone

• Si TG supérieur à 4 g/l fibrates: fibrates• Si résultats insuffisants sous fibrate: adjonction oméga 3• Si échec essai Niaspan