PRISE EN CHARGE DE LHEPATITE CHRONIQUE C EN 2009 CHU BAB EL OUED DR OSMANEDR MAHIOUPR NAKMOUCHE.

PRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE CHRONIQUE C EN 2009

CHU BAB EL OUED

DR OSMANE DR MAHIOU PR NAKMOUCHE

Découverte du génome de l’HVC

19891989

1989

1989

Evolution du traitement de hépatite c

Evolution du traitement de hépatite c

SVR <20%

2002

Découverte du genome de l’HVC

Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise réponse

RVS<20%

1993

Evolution du traitement de hepatite c

Associe de la ribavirine a l’inf , amélioration des résultats

SVR <20%

2002

Decouverte du genome de l’HVC

Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse

RVS<20%

RVS~40 %

1998


Associe de la ribavirine a l’inf , amelioration des resultats

SVR <20%

Peg-IFN mono – une dose par semaine

2002

Decouverte du genome de l’HVC


RVS<20%

RVS~40 %

RVS~40 %

2000


Associe de la ribavirine a l’inf , amélioration des résultats

Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard

SVR <20%


20022002

Decouverte du genome de L’HVC


RVS<20%

RVS~40 %

RVS~40 %

55%

RV

P (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

24 semaines 48 semaines

84% 81% 79% 80%

n=96 n=144 n=99 n=153

PEGIFN α2a Riba 800

PEGIFN α2a Ribavirine1000/1200



Génotype 2 ou 3Génotype 2 ou 3Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée

HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

Génotype 1 - Charge virale forte RVPGénotype 1 - Charge virale forte RVP

0

10

20

30

40

50


RV

P (

%)

16%26%

36%47%

n=50 n=47 n=190 n=186






Génotype 1 - Charge virale faible RVPGénotype 1 - Charge virale faible RVP

0

10

20

30

40

50

60

70


RV

P (

%)

41%52% 55%

65%

n=51 n=71 n=60 n=85






Interféron pegylé et ribavirine


Associe de la ribavirine a l inf , amelioration des resultats


SVR <20%


20022002

Decouverte du genome delhcv


RVS<20%

RVS~40 %

RVS~40 %

Optimisation therapeutique

2009

Optimisation thérapeutique

L’observance

Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires

Traitement a la carte

Retraitement des non répondeurs

Liver international, 2009

McHutchinson JG, Manns M, Patel K et al. Adherence to combination therapy enhances sustained in genotype1-infected wich chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1061-1069

Le but du traitement est de donner 80% de la dose d’inf pégyle associé a 8o % de la dose de ribavirine pdt 8o% de la durée de la thérapie

Principe du traitement 80% / 80% / 80%

6352

0

10

20

30

40

50

60

70

> 80% < 80%

Interféron pégylé-2b + ribavirine

RVP selon le respect ( > ou < de 80%)

des doses

Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002

RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1

66

57

45

00

10

20

30

40

50

60

70

>97% 80-97% 60-80% <60%

Bithérapie PegIFN/ribavirine Impact de l’adhérence

Interféron pégylé-2a + ribavirine

RVP selon la dose de ribavirine

dans les 12 premières semaines

Reddy et al. EASL 2005

p=0.01

L’observance


L’observance





Facteurs de mauvaise réponse Liées au patient : A prendre en charge avant le traitement

Alcool Stop Surpoids

Amaigrissement Insulino-résistance Traitement ? Surcharge en fer Phlébotomies Psychologiques Anticiper

Liées au traitement :A prendre en charge pendant le traitement

Anémie EPO Neutropénie GCSF Dépression Antidépresseur Autres …

Liées au patient : A prendre en charge avant le traitement

Alcool Stop Surpoids

Amaigrissement Insulino-résistance Traitement ? Surcharge en fer Phlébotomies Psychologiques Anticiper

Liées au traitement :A prendre en charge pendant le traitement

Anémie EPO Neutropénie GCSF Dépression Antidépresseur Autres …

7-015-B-50 ¶ Traitement de l’hépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS

Étude prospective randomisée

n = 146

ARN-VHC+, génotype 1 naïfs

RV

S (

%)

ITT

Rec

hu

tes

(%

)

AASLD 2005 – D’après M. Schiffman et al., Richmond, États-Unis, abstract 55 actualisé

Érythropoïétine et hépatite CÉrythropoïétine et hépatite C

*

*

* p < 0,05 versus G1 et G2

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j

G1 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j mg/kg/j + EPO+ EPO

G2

G3

0

12 24 48 72

Semaines

* p < 0,05 versus G1 et G2

2919

49

0

20

40

60

G1 G2 G3

36 40

8

0

20

40

60

G1 G2 G3

26

Gestion des effets secondaires

Eltrombopag : correction des thrombopénies associées aux hépatites chroniques C

Étude randomisée en double aveugle (sous-groupe) Patients avec hépatite C et plaquettes < 50 000/mm3 (n = 26)

AASLD 2007 – Afdhal NH, Etats-Unis, Abstract 42

Taux médian de plaquettes

(x 1 000/mm3)

Taux médian de plaquettes

(x 1 000/mm3)

Plaquettes > 100 000/mm3

(% patients à 4 semaines)

Plaquettes > 100 000/mm3

(% patients à 4 semaines)

1 8 15 22 280

50

100

150

200

250

Placebo (n = 6)

Eltrombopag 30 mg (n = 5)



Jours

0

20

40

60

80

100

40

71

88

0

%

Placebo Eltrombopag 30 mg

Eltrombopag 50 mg

Eltrombopag 75 mg

Neutropénie : si PNN < 750 : laisser le PEG pleine dose mais

surveillance NFS régulière Si PNN < 500 : diminution ou arrêt du PEG ou G-CSF:

surveillance NFS

- Neupogen® (300 ou 480 ug) ou Granocyte® (13,4 MUI ou 33,6 MUI)

1 injection SC entre J-2 et J0 de celle du PEG-IFN ++

- Neulasta ® (Neupogen pegylé) : 1 injection SC toutes les 2 semaines

Gastroenterology2002;123:141-51 Antivir Ther2005;10:769-76

Réponse au traitement par inhibiteur de la recapture de la sérotonine

Réponse = amélioration des scores de dépression

Schaefer M et al. J Hepatol. 2005;42:793-798

Kraus MR et al. Aliment Pharmacol 2002;16:1091-9

Répondeurs : 80-86%

Non répondeurs : 14_20%

Manifestations psychiatriques au cours du traitement :

dépression


L’observance





Clin Liver Dis 12 (2008) 487–505

Adaptation de la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous traitement chez les patients de génotype 1 ou 4 (1)

Étude prospective randomisée en partie contrôlée d’adaptation de dose et durée en fonction de la réponse à S4 et S12 : 551 patients naïfs de traitement génotype 1 ou 4

AASLD 2008 – Ferenci P, Autriche, Abstract 116 actualisé

ARN VHC < 50 UI/ml ou

diminution > 2 log

Pegasys® 180 µg/sem.+ RBV 1 000-1 200 mg/j

Pegasys® 180 µg/sem. (48 sem.) puis 135 µg (24 sem.) + RBV 1 000-1 200 mg/j


ARN VHC < 50 UI/ml

J0

Pegasys® 180 µg/sem.

+ RBV 1 000-1 200mg/j


Pegasys® 180 µg/sem.

+ RBV 1 000-1 200 mg/j

Suivi

Bras

A

B

C

D

Suivi

Suivi

Suivi

S4 S24 S48S12 S96S72

OUI

NON

OUI

NON

(n = 150)

(n = 139)

(n = 150)

(n = 78)

14

Réponse virologique (ITT)

0

20

40

60

80

Pat

ient

s (%

)

7773,3

Groupe B (n = 139) Groupe C (n = 150)

51,158,6


Réponse fin de traitement

RVS

Taux de rechute chez les patients ayant une RVP

0

10

30

40

50

Pat

ient

s (%

)

33,6(IC95 : 24,8-43,4)

18,5(IC95 : 11,9-27,6)

Groupe B (n = 139) Groupe C (n = 150)


20

36/107 20/108

p < 0,025

ASLD 2008 – Ferenci P, Autriche, AbstracAt 116 actualisé

15

Prolongation de la durée du traitement , génotype 1 répondeurs lents

Traitement48 sem.

Faible probabilité RVSAutres stratégies

à évaluerTraitement

72 sem.

Proposition d’un algorithme de traitement par PEG-IFN-2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP

Malades génotype 1PEG-IFN-2a + RBV

RVP complète Sans RVP

Sans RVRRVR

• Traitement 24 sem. si CV initiale basse• Tous les autres cas traitement de 48 sem.

RVP partielle

Semaine 4

Semaine 12

AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308

Génotype 2/3

Génotype 2 Génotype 3

ARN HVC S4(-)<400000ui/ml

ARN HVC(+)>400000ui/ml

Trt 16S trt24S

ARNHCV(-)Fibrose <F3

ARN pretrt<800000ui/ml

CasContraire

Trt 16s 48 s

Traitement a la carte , couzigou, 2006


L’observance





Réponse nulle

Réponses virologiques Suboptimales

Récidive

Breakthrough

PegIFN/RBV

Réponse partielle 2 log10 decline

Limit of detection

Weeks

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

HC

V R

NA

(lo

g10

IU

/mL

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Le traitement des non répondeurs

Clin Liver Dis 12 (2008) 487–505

Analyse de la non réponse

Non réponse au traitement anciens

Non réponse au traitement optimal actuel

INF monothérapieINF+Ribavirine

INF PEG+ribavirine

Faux non répondeurs Vrai non répondeurs

-Insuffisance therapeutique : Dose , durée, observance -manque de gestion des effets secondaires

Resistance virologique


Quand retraiter?

Élément primordial , le degré de sévérité de la maladie

Fibrose minime Fibrose sévère

Surveillance

Evaluer bénéfice /risque

Faible risque :Infection récente

Alcoolisme =0Alat:nl

Sexe féminin

Haut risque:Infection ancienne

Alcoolisme

Comment retraiter ?

Augmenter la dose d’IFN-PEG

Augmenter la durée du traitement

Augmenter la dose et la durée du traitement

Ajuster la dose de RBV au poids

COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

Retraitement

Retraitement , inf peg alfa-2a 180μg/kg/sem et

ribavirine 1-1,2 g/j

N=604 non répondeurs

ARN VHC a S20(-)Trt 48 s

RVS :18%

Trt initial monothérapie RVS :28%

Trt initial Bithérapie RVS :12%

Génotype 2:65%Génotype 3:54%Génotype 1:11%

Facteurs deMauvaiseréponse RVS:6%

Retraite a dose standard étude HALT C

COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

Génotype 1 : 48 ou 72 semaines•Etude randomisée multicentrique

- 517 patients VHC + Peg IFN 2a 180 mg/1sem+ RBV 800 mg/j- 326 patients PCR + à S4 (48 versus 72 semaines de traitement

JM Sanchez-Tapias et al. Hepatogastrology 2004 ; 40 : Abstract 126

Prolongement de la durée du traitement

61

32

5245

010203040506070

48sem (n= 165)

72sem(n=161)

fin de traitement

fin de suivi

61

44

0

20

40

60

80

100

48sem (n =149) 72sem (n=142)

6132 6,8

17

35,8

20,4

0

10

20

30

40

50

Avant S24

Réponse virologique Réponse virologique prolongée

Arrêt du traitement

P = 0.04 P < 0.001

PEG-IFNα2a 180 µgSuivi

0 484824 961212 36 60 7272 84

Suivi360 µgplus Ribavirin 1000/1200 mg

PEG-IFNα2a 180 µg

plus Ribavirin 1000/1200 mg

360 µgplus Ribavirin 1000/1200 mg

PEG-IFNα2a 180 µg

PEG-IFNα2a 180 µgSuivi

plus Ribavirin 1000/1200 mg

Suivi

Groupe A

Groupe B

Groupe C

Groupe D

Etude Repeat

Non réponse par «résistance virologique»Augmentation des doses et de la durée

Marcellin EASL 2006Abstract 11, 575 et 583

N = 430 patients

N = 426 patients

Bithérapie pégylé


+

Guérison de 66%des patients


Associe de la ribavirine a l inf , amelioration des resultats


Nouvelles thérapeutiques

SVR <20%


20022002

Decouverte du genome delhcv


RVS<20%

RVS~40 %

RVS~40 %

Optimisation therapeutique

2009

• ALBINTERFERON: C’ EST DE L’INTERFERON alpha 2 b lie a de l’albumine , avec une longue demi vie

de 141h, ce qui réduit le nombre d’injection a /14 jours

• INTERFERON CONSENSUS :ALFACON1, c’est un INF de synthèse , possède une homologie de 89% avec INF alpha et de 30% de INF ß, et 60 % avec INF oméga.

• INTERFERON OMEGA :est un interféron de type 1 , avec une homologie structurale de 70% avec INF alpha , il est entièrement glycosylé et possède une forte activité anti HCV

• LACTERON , interféron recombinant

• Maxy -alpha (R7025/RO5014583, pegamax)

• Oral interféron (belerofon)



Albinterféron α-2b + ribavirine chez les patients naïfs infectés par un génotype 1

La qualité de vie est supérieure sous albinterféron que sous PEG-IFN

L’albinterféron est au moins aussi efficace que le PEG-IFN à la dose de 1 200 µg toutes les 2 semainesL’albinterféron est au moins aussi efficace que le PEG-IFN à la dose de 1 200 µg toutes les 2 semaines

Alb-IFN, 900 µg Q2W + RBV*



PEG-IFN α-2a, 180 µg Q1W + RBV*

S0 S12 S24 S48 S72

Traitement Données disponibles

Semaine 12 du suivi (SVR12)

n = 118

n = 110

n = 116

n = 114

458 patients

Groupe A* Groupe B* Groupe C* Groupe D*

% ARN VHC < 10 IU/ml

S4 25 34 18 26

S12 70 75 53 66

S48 73 80 70 78

RVS 12 s (ITT) 59,3 55,5 52,6 54,4

Si > 80 % adhérence 73,8 72 67,5 63

Effets secondaires sévères 31,4 40,9 29,3 27,2

Arrêts de traitement 24,6 31,8 25,0 15,8

Groupe A

Groupe B

Groupe C

Groupe D

EASL 2007 – Zeuzem S - Francfort, Allemagne, Abstract 779

* RBV = 1 000 – 1 200 mg/jour

• La taribavirine (anciennement appelé viramidine )

c’est une prodrogue de la ribavirine , avec moins d’effet secondaire , en rapport avec sa charge positive du groupe carboxyamidine , elle n’est pas transportée dans le globule rouge , ne s’y accumule pas, ce qui n’entraine pas d’anémie

• La levovirine:

est un analogue lévogyre de la ribavirine qui n’est pas phosphorylé, n’entraine pas d’anémie hémolytique



Résultats de la taribavirine

Télaprévir : étude européenne PROVE2 - Résultats finaux

Avenir plus lointain

Clin Liver Dis 12 (2008) 675–692

Demain :les combinaisons

Inhibiteurs Spécifiques

Interférons

Ribavirine et alternatives

ImmunothérapiesPuissance Rapidité

Absence de résistance

L’avenir ;l’association des 3 thérapies

Inhibiteurs spécifiques

Interférons Ribavirine et analogues + +

Aujourd’hui

Demain

Guérison pour plus de 80% des patients

L’avenir a plus long terme

INHIBITEUR DE LA PROTEASE

INHIBITEUR DE LA POLYMERASE

INHIBITEURS D’ENTRÉE+ +

APRES DEMAIN

GUERISON POUR TOUS ?

Conclusion

Les progrès ont été majeurs dans le traitement du VHC

Plus de la ½ des patients sont guéris

Pour l’autre ½, se dessinent des stratégies d’optimisation en attendant les nouvelles molécules antivirales

PRISE EN CHARGE DE LHEPATITE CHRONIQUE C EN 2009 CHU BAB EL OUED DR OSMANEDR MAHIOUPR NAKMOUCHE.

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