Prise en charge de la LAL chez le nourrisson et...
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Prise en charge de la LALchez le nourrisson et l’enfant
Benoît Brethon, pédiatre
PH, Service d’Hématologie & Immunologie Pédiatrique
Hôpital Robert Debré, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Président du Réseau d’Ile de France d’Hématologie & Immunologie Pédiatrique
Journée Nationale DES D’HEMATOLOGIEHôpital la Pitié Salpétrière – Amphithéâtre Charcot
Paris - vendredi 12 Avril 2019
Conflits d’intérêt
Honoraria(Consulting, Advisory role)
AmgenMSDAstra Zeneca
Courtoisie du Pr André Baruchel
Epidémiologie
◼ Cancer pédiatrique = 1% de tous les cancers
◼ Incidence :
◼ 13 / 100 000 enfants de moins de 15 ans /an
◼ 1800 cas/an en France
◼ Sur 1 million d’enfants, 120 auront un cancer avant 15 ans ou 1 enfant /440
◼ 40% des cancers avant 4 ans
- LA et tumeurs embryonnaires
◼ Sex ratio M/F = 1.2
◼ Variations inter-ethniquesJounée DES LAL - 12.04.19 3
• 2 pics d’incidence• Augmentation sensible dans les dernières décennies
Jounée DES LAL - 12.04.19 4
Répartition des cancerschez l’enfant <15 ANS
Jounée DES LAL - 12.04.19 5
LEUCEMIES AIGUES
L.A. lymphoblastiquesL.A. myéloblastiques
Adulte > Enfant
Traitement = 6 mois
Enfant > Adulte
Traitement = 2-3 ans
LAM
LAL
Jounée DES LAL - 12.04.19 6
- 4 cas pour 100 000 enfants < 15 ans et par an
- sex ratio 1,2
- 80 à 85% de LAL ( lignée B: 85%, T: 15%)
- 15 à 20% de LAM
- Variations de l’incidence avec l’âge :
EPIDEMIOLOGIE DES LA DE L’ ENFANT
Jounée DES LAL - 12.04.19 7
Source : Steliarova et al, 2004 - Lancet, 364: 2097-105 ACCIS
Jounée DES LAL - 12.04.19 8
LAL enfants et adolescents: rappels
• Première cause de cancer chez l’enfant < 18 ans
• Incidence: ~400 nouveaux cas par an
• LAL de la lignée B: 85%
• Traitements actuels: CT ++++ / greffe de CSH+
- EFS à 5 ans = 85% ; OS à 5 ans > 90%.
- ~5% des enfants ont une forme très sévère (MRD TP2++) : GCSH en RC1
• Echecs d’induction ~ 2-3% des cas.
- échec d’induction non rattrapé par une deuxième ligne
d’induction/consolidation = forme réfractaire de très mauvais pronostic
• Incidence des rechutes de LAL-B : ~10-15%
- rechutes précoces (pendant le traitement) le plus souvent (~ 2/3 des cas)
Jounée DES LAL - 12.04.19 9
◼ Processus malin impliquant un précurseur
lymphoïde ou myéloïde
◼ Dérégulation de programmes fondamentaux :
prolifération
différenciation
sénescence
apoptose
LEUCEMIES AIGUES
ensemble hétérogène de maladies
anomalies génétiques acquises
Jounée DES LAL - 12.04.19 10
LAM1 LAM3
Courtoisie du Dr Odile Fenneteau
Classifier les Leucémies Aigues
AU MICROSCOPE
LAL: 3 entités, LAM: 8, mais bien plus compliqué en fait …..
Jounée DES LAL - 12.04.19 12
Des chromosomes aux gènes
• Anomalies de nombre et de structure (translocations+++)
• Caryotype classique (bandes)
• FISH, peinture chromosomique
• Détection par RT(Q)-PCR d’un ARN chimérique ou d’un transcrit hyperexprimé
• Le présent/futur proche:• MLPA• CGH• NGS, WES, WGS• RNA Seq• Méthylome…….
Jounée DES LAL - 12.04.19 13
Mullighan C, Seminars in
Hematology 2013
Gu Z, Mullighan C et al,
Nature Genetics 2019
Jounée DES LAL - 12.04.19 14
Gilliland, Cancer Cell 2002
Class I mutations Class II mutations
Association de événements
Traitement des LAL: principes
• Stratification: selon les facteurs de risque initiaux et la réponse précoce au traitement
• 4 Phases thérapeutiques (2-3 ans)
. INDUCTION
. CONSOLIDATION
. INTENSIFICATION(S) (rarement la greffe)
. « ENTRETIEN »
• PROPHYLAXIE de l'ATTEINTE du SNC
Jounée DES LAL - 12.04.19 16
Résultats LAL en France
Résultats FRALLE 2000LAL-B (non Phi, et >12 mois)
Jounée DES LAL - 12.04.19 17
Devenir actuel des LAL chez l’enfant et l’adolescent :
Protocole FRALLE 2000 : 2176 pts; 1-20 ans
FRALLE Group Jounée DES LAL - 12.04.19 18
Stratification : vers un CONSENSUS
Nourrissons BCP-ALL BCP-ALL T- ALL
< 1 an Risque Haut
Standard Risque
1-10 ans > 10 ans
GB < 50.000 ou GB > 50.000
ou cytogénétique défavorable
% 2-3% 55-60% 30% 12-15%
EFS 40-50% 90-95% 80% 75-80%
5 ans
Jounée DES LAL - 12.04.19 19
Une réalité bien plus complexe ? (1)
• Manque d’efficacité~15% des pts rechutent encore
• Toxicité excessive :- Des décès en rémission complète- Certains pts «EFS» ont plus de séquelles que des pts en RC2-pas d’indicateur global pour l’intensité thérapeutique
• Somme des deux :- des décès précoces- absence de plateau dans la survie des LAL-B
Plus n’est pas mieux pour la plupart des pts !
Jounée DES LAL - 12.04.19 20
• En valeur absolue, la plupart des rechutes surviennent dans les groupes SR et MR▪ à mieux définir par la MRD
▪ ++ pour les LAL de la lignée B
Une réalité bien plus complexe ? (2)
Jounée DES LAL - 12.04.19 21
3184 pts ayant une LAL-B évaluables pour MRD TP1 and TP2 - AIEOP-BFM 2000
Conter V et al, Blood 2010
By MRD
(TP1 + TP2)
SR 42%
(18% des évènements)
MR 52%
(63% des évènements)
HR 6%
(19% des évènements)
Jounée DES LAL - 12.04.19 22
Un challenge avec la MRD seulement ?
• 94 % des pts ont des caractéristiques de MRD SR or MR
- représentent 81% des évènements
• Besoin de caractéristiques biologiques supplémentaires au diagnostic
• IKZF1 ++
• BCR-ABL like / B-other ?
• Haut/Très Haut risque CRLF2 ?
• Autres ?
Jounée DES LAL - 12.04.19 23
• En valeur absolue, la plupart des rechutes surviennent dans les groupes SR et MR (encore définis par la MRD)
• Complexité croissante de la biologie de- La leucémie- L’hôte- Leurs intercations
• 80% des enfants dans le monde : - en-dehors des pays privilégiés
Une réalité bien plus complexe ? (3)
Jounée DES LAL - 12.04.19 24
Challenges liés à l’âge : Nourrissons
• Maladie rare
• MLL réarrangé : 80%
• Faible Survie dans les protocoles récents malgré de la chimiothérapie intensive
• EFS: 45-50%
• OS : 55-60%
• Mortalité liée à la leucémie mais aussi de la TRM
• Allo-CSH: bénéfique pour peu de pts
• Besoin de nouvelles thérapies ++++
Jounée DES LAL - 12.04.19 25
INTERFANT 99: 481 pts
INFANT 99 : FIRST INTERNATIONAL COLLABORATION
Pieters R et al, Lancet 2008
INTERFANT 06 : GENOMIC MLL MRD, AML Type conso (R), HSCT for HR
Jounée DES LAL - 12.04.19 26
▪Maladie relativement rare après l’âge de 15 ans
▪ Adolescence débute vers 10 ans dans les LAL
▪ Associée à :• Plus de caractéristiques de mauvais pronostic• Moins de caractéristiques de bon pronostic• Plus de difficultés à traiter
- toxicités- compliance
▪ Les traitements pédiatriques sont plus efficaces que les schémas « adultes »
Challenges liés à l’âge : Adolescents
Jounée DES LAL - 12.04.19 27
LAL après l’âge de 10 ans
• Plus de garçons• Plus hyperleucocytaires• Plus de LAL-T• Moins d’hyperdiploïdie• Plus d’hypodiploïdie ?• Bien moins de TEL-AML1• BCR-ABL+ ?
• Plus de iAMP 21• Plus de translocations
impliquant IgH@ • Plus de « BCR-ABL
like »• Plus de MEF2D-X• Plus de DUX4-X• Plus de EP300-ZNF384
• plus de corticorésistance• plus de moelle M2/M3 à J15 ou J21• des MRD plus élevées après l’induction
Jounée DES LAL - 12.04.19 28
0
,2
,4
,6
,8
1
0 1 2 3 4 5 6
FRALLE 93
LALA 94
P<0.0001
41 % (± 14)
67 % (± 13)
5-year EFS
Time (years)
15-20 year old EFS (N=177)
Boissel N et al, J Clin Oncol 2003
Challenges liés aux terrains sous-jacents
• Down syndrome +++
• Autres (liste non exhaustive)▪ Syndromes gènes suppresseurs de tumeur
• Li-Fraumeni• Noonan
▪ Syndromes gènes de réparation ADN• Ataxie-telangiectasie• Syndrome Nijmegen• Bloom• MMR cancer gene syndrome• Fanconi (LAM+)
▪ Syndromes d’immuno-déficience• WAS (Lymphomes +)• BTK (Lymphomes +)
▪ Insuffisances médullaires héréditaires (LAM+)Jounée DES LAL - 12.04.19 30
Down syndrome et LAL
• 2% des enfants ayant une LAL
• Moins bon pronostic : • Moins bonne tolérance à la chimiothérapie
❑ particulièrement le méthotrexate
• Fréquence plus élevée des infections sévères
• Taux de rechute plus élevé
❑++ surtout délétion IKZF1 ++ (~35% des cas)
Buitenkamp TD, Leukemia 2012
• anomalies à cibler ?
❑ jusqu’à 60% des DS avec LAL : expression de CRLF2 et activation de JAK-STAT
Jounée DES LAL - 12.04.19 31
Buitenkamp TD et al, Blood 2014
Down Syndrome ALL “Ponte di Legno” study: 653 patients (1995-2004).
Jounée DES LAL - 12.04.19 32
Etude Ponte di Legno : 653 patients (1995-2004)
• Facteurs pronostiques favorable indépendants:
❑ âge <6 year, leuco <10 G/L, et ETV6-RUNX1
• TRM: cause majeure de décès chez les enfants DS avec lfusion ETV6-RUNX1 ou hyperdiploïdie
• Très faible taux de rechute parmi les pts DS avec fusion ETV6-RUNX1 ou une hyperdiploïdie avec trisomies 4 and 10 :
❑ Réduire l’intensité du traitement ?
Buitenkamp TD et al, Blood 2014
Down syndrome et LAL
Jounée DES LAL - 12.04.19 33
Challenges liés au métabolisme des médicaments (1)
• Nombreuses études (gènes candidats / GWAS)• Neuropathie à la vincristine
• Nécrose avasculaire
• Clairance du MTX
• Allergie à l’asparaginase
• Mais finalement : TMPT !• 6MP/6TG
• Pts avec déficience TMPT : toxicité médullaire sévère
• Hétérozygotes: risque accru de toxicité mais meilleure MRD après la phase Ib que les phénotypes sauvages
Jounée DES LAL - 12.04.19 34
• Comment utiliser ces nouvelles données jusqu’à l’avènement des nouvelles thérapies ?
• ex. même si certains SNP x par 3 le RR de pancréatite de grade 3-4, faut-il arrêter d’utiliser l’asparaginase?
• Contre-exemple: SLC28 A3 (Sodium-Couplednucleoside Transporter)
• Résultats reproduits dans 3 cohortes (Canada x 2 + Pays-Bas)
• ajoutés à d’autres SNPs et facteurs cliniques :
- Bien meilleure prédiction
Visscher H et al, J Clin
Oncol 2012
Challenges liés au métabolisme des médicaments (2)
Jounée DES LAL - 12.04.19 35
17% of the pts
34% of the pts
Jounée DES LAL - 12.04.19 36
Visscher H et al, J Clin
Oncol 2012
Challenges liés à la biologie de la leucémie
• Lignée B avec- Hypodiploïdie
- iAMP21
- BCR-ABL1
- BCR-ABL like / B other
• Lignée T avec- Phénotype ETP
- « Classifier défavorable » : Notch/FBW7 non mutés avec RAS/PTEN mutés
Jounée DES LAL - 12.04.19 37
LAL hypodiploïde (1) :des résultats décevants
• Lignée B, < 44 chromosomes, 1-2%
• Etude Ponte di Legno
• Questions actuelles• Valeur de la MRD
• Rôle exact de allo-CSH
• Nouvelle biologie ++
Nachman J et al, Blood 2007
Jounée DES LAL - 12.04.19 38
2 « phénotypes »:
• 24-31 chromosomes: RTK/RAS/IKZF3
• 32-39 chromosomes:▪ TP53++++: 40% Li-Fraumeni ?
▪ IKZF2, RB1
• Les deux : activation des voies RAS et PI3Kinase▪ Tester les inhibiteurs de PI3K ?
Holmfeldt L et al, Nat Genet 2013
LAL hypodiploïde (2) :une nouvelle biologie
Jounée DES LAL - 12.04.19 39
CAALL-F01
OVERVIEW
PI : André Baruchel (Paris)
Co PI : Yves Bertrand (Lyon)
For SFCE
CAALL-F01
• A new protocol opened after a long « pregnancy » in Sept 2016
• Childhood and Adolescent Acute LymphoblasticLeukemia- France 01
• only integrating pegasparagase (the US product with API from LONZA)
OF NOTE : We have dealt since the birth of the project
with 5 companies for pegaspargase :
ENZON, SIGMA-TAU, BAXALTA, SHIRE, AND NOW SERVIER !
Jounée DES LAL - 12.04.19 41
CAALL-F01 : Experimental design
• Nation-wide French prospective multicentric study in 28 centers
• SFCE centers
• AYA unit(s)
• Stratification based on type of ALL • B vs T
• risk classification• 3 risk-groups for BCP-ALL
• 2 risk-groups for T-cell-ALL
Jounée DES LAL - 12.04.19 42
Some principles
• A large subgroup of SR BCP-ALL (FRALLE 2000 A) (EFS 92% OS 97%)
• Further dissected by
• introducing IKZF1 del
• On top of MRD TP1 and TP2
• Fill the gap of asparaginase activity between Induction and Delayed Intensification thanks to the pegylated form
• Study AA, Asparagine depletion, Antibodies
• Introduce Nelarabine for a subgroup of T-cell ALL
• No CNS irradiation
• Confirm induction failure by MRD
• Dissect through Molecular biology tools the B-Other subgroup++ if induction failure or High MRD
Jounée DES LAL - 12.04.19 43
CAALL-F01: randomisations
1. For the B-SR, B-MR and T-SR groups (83-85% of the pts): to compare the PK (asparaginase activity) and targeted toxicities in pts receiving either one infusion of ONCASPAR® 2500 IU/m2 at D12 (ARM 1) or 2 infusions of ONCASPAR® 1250 IU/m2 at D12 and D26 (ARM 2) during induction therapy.
2. For the high-risk/very high risk group (B-HR/VHR and T-HR/VHR) (15-17% of the pts):
no randomisation but evaluation of the PK (asparaginase activity) and targeted toxicities in pts receiving 2 infusions of ONCASPAR®
2500 IU/m2 given at D12 and D26 during induction therapy.
Jounée DES LAL - 12.04.19 44
CAALL-F01: main objectives
1. Adequate asparaginase activity at D33 of induction
(≥100 IU/L)(21 days after Pegaspargase n°1, 7 Days after Pegaspargase n°2)
2. Toxicity: incidence of targeted grade 3-4 toxicities asparaginase-related (CNS thrombosis, pancreatitis,
anaphylaxis, hyperbilirubinemia)• From D12 to D49 of induction (or before D8 of consolidation)
Jounée DES LAL - 12.04.19 45
CAALL- F01: initial stratification overview
• BCP- ALL: 3 groups (age, WBC, +/- CNS3, cytogen/genetics).
• B-standard risk
- B-medium risk
• B-high/very high risk
• T-cell ALL: 2 groups (D8 prednisone response).
• T: standard risk
• T: high/very high risk
Jounée DES LAL - 12.04.19 46
CAALL-F01: B-lineage ALL groups
P Induction
3 drugs
Conso SR-DI Maintenance (104 weeks)(12 monthly pulses)
P Induction
4 drugs
Conso M MR-DI Maintenance (76 weeks)(6 pulses, every 10 weeks)
P Induction4 drugs
Conso M1 HR-DI 1 M2 HR-DI 2 Maintenance (until week 104)
VANDA VHR1+/-
VHR2+/-
HSCT
SR
MR
HR
VHR
P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course
DI: delayed intensification; M: high dose MTX cycles;
HSCT: hematopoietic stem cell transplantation; VANDA/VHR1V/HR2: intensive courses pre HSCT
Jounée DES LAL - 12.04.19 47
STRATIFICATION SWITCHESafter induction therapy in B lineage-ALL
Can be linked to:
• IKZF1 status
• Inadequate response• Induction failure
• High MRD at TP1
• High MRD at TP2
Must be
available
at D42-50
Jounée DES LAL - 12.04.19 48
STRATIFICATION SWITCHESLINKED TO IKZF1 & MRD IN PTS WITH B lineage-ALL
TP1 TP2
IKZF1
No del
IKZF1
del
B-SR < 10-3: SR < 10-3: MR
< 10-4: stay in group
defined after TP1
≥ 10-4 <10-3: HR
≥ 10-3: VHR
≥10-3 <10-2: MR ≥10-3 <10-2: HR
≥ 10-2: HR ≥ 10-2: HR
B-MR < 10-3: MR < 10-3: MR < 10-4: stay MR
≥ 10-4 <10-3: HR
≥ 10-3: VHR
≥ 10-3: HR ≥ 10-3 HR < 10-3: stay HR
≥ 10-3: VHR
B-HR/VHR HR/VHR HR/VHR < 10-3: HR
≥ 10-3: VHR
SR,HR,VHR: standard, high, very high risk groups; TP: Time Point
HSCT: hematopoietic stem cell transplantation (only VHR pts go to HSCT)
NB: MR/HR pts presenting an induction failure confirmed by a MRD-TP1 ≥ 5 x10-2 go to VHRJounée DES LAL - 12.04.19 49
CAALL-F01: B-VHR (BCP-ALL/very high risk)
• If at least one criterium among:• Very poor risk-cytogenetics• induction failure confirmed by MRD-TP1 ≥ 5 x10-2
• MRD- TP2 ≥10-3
indication of HSCT
• prior to HSCT, intensification of the treatment: • VANDA course• followed if necessary by VHR1 and VHR2 blocks• until HSCT which is to be performed according to ongoing international
HSCT guidelines or protocol.
Jounée DES LAL - 12.04.19 50
CAALL-F01:T-cell ALL groups
NELA 1 NELA 2+/-
HSCT
P Induction4 drugs
Conso M DI Maintenance (until week 104)SR
P Induction5 drugs
Conso VANDA IP1 DI 1 IP2 DI 2 Maintenance (until week 104)HR
VHR
P: Prednisone prephase; Conso: consolidation course; M: high dose MTX cycles; IP: intermediate phase with high dose MTX cycles
DI: delayed intensification; VANDA: intensive chemotherapy course: NELA: nelarabine course
HSCT: hematopoietic stem cell transplantation; Jounée DES LAL - 12.04.19 51
T-cell Standard risk : inclusion criteria
• T-cell ALL
• AND D8 good prednisone response
AND no CNS3
AND D35 Complete remission
AND MRD TP2 < 10-4
Jounée DES LAL - 12.04.19 52
High risk/VHR T-cell ALL : inclusion criteria
T-cell ALL and D8 PPR
AND/OR
CNS 3
AND/OR
No CR at D35
AND/OR
T-SR and MRD TP2 ≥ 10-4
Jounée DES LAL - 12.04.19 53
Table 4: stratification switches linked to MRD in patients with T-ALL
TP1 TP2(post consolidation)
TP3(post VANDA course
i.e. HR or VHR pts)
T-SR not
decisional
<10-4: stay SR NA
10-4≤ MRD <10-3 : HR <10-4: stay HR
≥10-4 : T-VHR
≥10-3 : VHR to be done for HSCT timing
T-HR <10-2: stay HR <10-3: stay HR <10-4: stay HR
≥10-4 : VHR
≥10-2 & D8 PPR: VHR ≥10-3 : VHR to be done for HSCT timing
SR,HR,VHR: standard, high, very high risk groups
PPR: Poor Prednisone Response
TP: Time Point; HSCT: hematopoietic stem cell transplantation (only VHR pts got o HSCT) Jounée DES LAL - 12.04.19 54
Asparaginase studies
• Asparaginase activity• all the pts (during 5 years)• plasma• centralized in Robert Debré Hospital: ~20,000 samples
• Asparagine depletion: • 4 centers only (Paris x3 and Lyon) during 2 years• CNS and plasma• centralized in Lyon: ~ 1500-2000 samples
• Antibodies• All the pts during 2 years• Serum• Centralized in US or Europe: ~2000-2500 samples
Jounée DES LAL - 12.04.19 55
Expected numbers in 5 years
❑ B-SR : 1000 pts (~50%)
❑ B-MR : 480 pts (~25%)
❑ B-HR : 230 pts (~12%)
❑ T-SR : 150 pts (~7.5%)
❑ T-HR : 110 pts (~5.5%)
Jounée DES LAL - 12.04.19 56
Situation at 1.09.18
• Trial opened since August 30th 2016
• 28 centers
• Inclusions: 758 pts• B: 628
• T:130 pts
• Randomized : 600 pts
• Available sample for PK at D33 : 93% of the pts
• Allergy: 126 pts (higher than expected)
• Efficacy : too early
Jounée DES LAL - 12.04.19 57
Inhibiteurs de tyrosine kinase
dans des LAL pédiatriques à
chromosome Philadelphie
ou Philadelphie-like ?
Jounée DES LAL - 12.04.19 58
LAL Philadelphie-positiveDe l’expérience en première ligne et des
collaborations futures
Chimiothérapie et imatinib vs allo-CSH: COG AALL0031
0 1 2 3 4
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years
Co
ho
rt 5
Even
t-F
ree S
urv
ival
Pro
bab
ilit
y
Chemo Only (n=25)Related BMT (n=13)Unrelated BMT (n=6) P 0.93
Related BMT
Chemotherapy
Unrelated BMT
Cohort 5 + imatinib 84±7%Related BMT 77%±12%Unrelated BMT 83%±15%P = 0.93
Schultz KR et al, JCO 27: 571, 2009 Jounée DES LAL - 12.04.19 60
Biondi A et al, Lancet
Oncology 2012
~75% allo-CSH….
ESPHALL STUDY (10 groupescoopérateurs)
Jounée DES LAL - 12.04.19 61
Etude ESPHALL (178 pts; 2004-2009)
• 108 pts good risk (GR)/ 70 pts poor risk (PR)
• 46 pts GR imatinib (IM) + vs 44 pts GR imatinib -
• MFU : 3.1 ans
• 4-yr DFS : 72.9% dans groupe IM+ vs 61.7% groupe IM-(p=0·24).
• Hazard ratio for failure: 0·63 (0·28-1·41; p=0·26).
• En intention de traiter :
4-y DFS 75·2% pour pts IM + et 55·9% pour pts IM –
p=0·06
• 4-year EFS pour patients PR: 53.5%
• SAE ~ identique dans les 2 groupes GR (infections ++).
Biondi A et al, Lancet
Oncology 2012Jounée DES LAL - 12.04.19 62
Résultats EsPhALL-01
99% mis en RC (Ia+Ib) mais
- rechutes = 22% (médullaires surtout)
- décès en rémission = 8%
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France Jounée DES LAL - 12.04.19 63
À partir de 2010
Si IgH/TCR ≥ 5x 10-4 si IgH/TCR détectable
J15
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France Jounée DES LAL - 12.04.19 64
EsPhALL2010 amendé
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France
Résultats équivalents:57% EFS (71,8% OS) mais avec 38% allogreffés
PR
OB
AB
ILIT
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
OS
EFS
0 1 2 3 4 5 6
YEARS FROM DXN. at risk
53 42 30 21 18 13 4
PR
OB
AB
ILIT
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
OS
EFS
0 1 2 3 4 5 6
YEARS FROM DXN. at risk
102 88 81 58 44 29 15
• RC 97% en fin IA (98% fin IB)• MRD négative (neg <10-4) :
- 33% en fin IA- 65% en fin IB
62%
46%
2018
Jounée DES LAL - 12.04.19 65
EsPhALL2010 amendé
Résultats équivalents:57% EFS (71,8% OS) mais avec 38% allogreffés
PR
OB
AB
ILIT
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
OS
EFS
0 1 2 3 4 5 6
YEARS FROM DXN. at risk
53 42 30 21 18 13 4
PR
OB
AB
ILIT
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
OS
EFS
0 1 2 3 4 5 6
YEARS FROM DXN. at risk
102 88 81 58 44 29 15
• RC 97% en fin IA (98% fin IB)• MRD négative (neg <10-4) :
- 33% en fin IA- 65% en fin IB
62%
46%
mais toxicité importante : - 23,7% chez >10 ans- chimio 14,6% vs greffe 18%
TRM 16%
2018
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France
Jounée DES LAL - 12.04.19 66
EsPhALL2010 amendé
Résultats équivalents:57% EFS (71,8% OS) mais avec 38% allogreffés
PR
OB
AB
ILIT
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
OS
EFS
0 1 2 3 4 5 6
YEARS FROM DXN. at risk
53 42 30 21 18 13 4
PR
OB
AB
ILIT
Y
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
OS
EFS
0 1 2 3 4 5 6
YEARS FROM DXN. at risk
102 88 81 58 44 29 15
• RC 97% en fin IA (98% fin IB)• MRD négative (neg <10-4) :
- 33% en fin IA- 65% en fin IB
62%
46%
TRM 16%
ICR 26,9%
Et des rechutes décalées
2018
mais toxicité importante : - 23,7% chez >10 ans- chimio 14,6% vs greffe 18%
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France
Jounée DES LAL - 12.04.19 67
LAL Phi+: comment progresser?
• Outils de stratification en 1ère ligne et après• délétions IKZF1(Van der Veer et al, 2014)
• MRD (Jeha S et al, 2014)
• Décroître l’intensité de la chimiothérapie
• Diminuer les indications d’allo-CSH
• Mieux utiliser les inhibiteurs de TK• nature ( IM vs Dasa vs autres)?• Dose ? Collaboration Internationale +++
Jounée DES LAL - 12.04.19 68
Projet international : ESPhALL2017/COGAALL1631
• COG AALL0622 : dasatinib
• Joint ESPhALL/COG (UK, Italie, US) avec dasatinib :
• efficacité idem
• toxicité idem
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France
• Question de l’intensité de la CT
• Imatinib choisi
Jounée DES LAL - 12.04.19 69
• COG AALL0622 : dasatinib
• Joint ESPhALL/COG (UK, Italie, US) avec dasatinib :
• efficacité idem• toxicité idem
• MRD : IgH/TCRvsCMF
• Question de l’intensité de la CT
• Imatinib choisi
• MRD en fin Ib plus pertinente
• BCR/ABL et IgH proche TP1 et TP2 mais ensuite divergence dans 30%
BCR/ABL
IgH-TCR
BCR/ABL
IgH-TCR
2016
Projet international : ESPhALL2017/COGAALL1631
Jounée DES LAL - 12.04.19 70
Objectif principal :
• réduire la morbidité et mortalité liée au traitement
• Sans diminuer la DFS chez les patients de risque standarddéfinis par une MRD à la semaine 10-12 (fin phase Ib=TP2)
EsPhALL network I-BFM Study Group Children’s Oncology Group
11 pays EsPhALL network: Italy, Austria, Germany,Switzerland, Czech Republic, The Netherlands, UK,Nordic countries, Chile, Hong-Kong, and France+ USA (COG)
Projet international : ESPhALL2017/COGAALL1631
Courtoisie de Virginie Gandemer, NantesInvestigatrice principale EsPhall pour la France
Jounée DES LAL - 12.04.19 71
LAL Philadelphie-likeDe plus en plus démembrées et prises en
compte dans la stratégie initiale
Paysage génomique des LAL-B
Altérations « classantes »
High hyperdiploidy
ETV6-RUNX1
TCF3-PBX1
ERGdel
iAMP21
MLLt
Low hypo/near-haploidy
BCR-ABL1
"BCR-ABL1-like"
Other
High hyperdiploidy30-35%
« B-other »25-30%,
dont ZNF384, MEF2D
TCF3-PBX1
BCR-ABL1
MLLt
Hypo/haploidy
< 5% chacun
DUX4/ERG
iAMP21
ETV6-RUNX120-25%
BCR-ABL1-like~10%
Courtoisie d’Emmanuelle Clappier,Unité de biologie moléculaire, hôpital Saint-Louis, Paris
Jounée DES LAL - 12.04.19 73
Hunger SP, Mullighan CG. Blood 2015
LAL Philadelphie-like
Gènes de fusion impliquant :- ABL1- ABL2- PDGFRB- CSF1R
Gènes de fusion impliquant :- JAK2
Courtoisie d’Emmanuelle Clappier,Unité de biologie moléculaire, hôpital Saint-Louis, Paris
Jounée DES LAL - 12.04.19 74
Jounée DES LAL - 12.04.19 75
CAALL-F01: a French protocol for the treatmentof acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children
and adolescents
• Amendement : Version N° 5 of 06/08/2018
• Objectifs secondaires :- Évaluer les sous-groupes rares de LAL-B pédiatriques : Phi-
like, B-others (MEF2D-X, ZNF384-X, TCF3-HLF, etc….)- EFS, DFS et OS de ces rares patients qui ne seront pas en
rémission à l’issue de l’induction ou auront une réponse suboptimale (MRD supérieure ou égale à 1.10-3 à TP1)
- Imatinib 340 mg/m2/day durant tout le schéma de chimiothérapie B-HR/VHR à partir de la rémission ou de l’échec
- Etude de tous les effets secondaires par rapport au bras B-HR/VHR des autres LAL-B
Jounée DES LAL - 12.04.19 76
Comment diminuer la toxicité avec les drogues actuelles sans diminuer l’efficacité, en utilisant génétique & MRD comme « parapluie »?
• Diminuer la durée des stéroïdes ou modifier le schéma
d’administration
Mattano LA et al, Lancet
Oncology 2012Jounée DES LAL - 12.04.19 77
• Diminuer la durée des stéroïdes ou modifier le schéma
d’administration
• Diminuer les anthracyclines et/ou mieux protéger
0 20 40 60 80 100 120
0.00.2
0.40.6
0.81.0
Months post-Randomization
Pr (E
vent-
Free
Sur
vival)
DNR-
DNR+
p= 0.80
FRALLE 2000 A
DNR+ ou pas durant
l’nduction dans les LAL-B SR
ASH 2012
Comment diminuer la toxicité avec les drogues actuelles sans diminuer l’efficacité, en utilisant génétique & MRD comme « parapluie »?
Jounée DES LAL - 12.04.19 78
• Diminuer la durée des stéroïdes ou modifier le schéma
d’administration
• Diminuer les anthracyclines et/ou mieux protéger
• Diminuer l’utilisation d’asparaginase si inactivation
silencieuse (dosage)
• Nouvelle formulation de vincristine: liposomale ?
• Pas d’irradiation du SNC (Pui CH NEJM 2009)
• Diminuer les indications d’allo-CSH
• Utiliser TPMT et autres polymorphismes à venir
Comment diminuer la toxicité avec les drogues actuelles sans diminuer l’efficacité, en utilisant génétique & MRD comme « parapluie »?
Jounée DES LAL - 12.04.19 79
Les 15% de LAL qui rechutent ont une mauvaise survie.
Comparison of relapse periods 1992–2001 and 2002–2011
(A) Overall survival after relapse
(B) Event-free survival after relapse
(C) Cumulative incidence of second relapse using competing risks
Oskarsson T et al, Haematologica 2016
Jounée DES LAL - 12.04.19 80
Comment augmenter l’efficacité ?
• Mieux détecter le risque de rechute(génétique + MRD / MRD NGS ?)
• Mieux traiter- Meilleures drogues conventionelles : ex. PEG-asparaginase, nouveaux analogues nucléosidiques
- Compliance (programmes éducatifs)
- Nouveaux médicaments (petites molécules, anticorps)
- Nouvelles thérapies cellulaires
Jounée DES LAL - 12.04.19 81
Nouvelles thérapies
• Cibler les cellules : • anticorps nus / conjugués
• Anticorps bispécifiques
• CAR T cells
• Cibler :• Des protéines mutées/des voies de signalisation
• TKI, JAK inh, MEK inh, MTOR inh
• Epigénèse• HDAC inh; demethylating agents
• DOT1 L
• BRD inh
Jounée DES LAL - 12.04.19 82
Inhibiteurs de JAK1/JAK2 dans
des LAL pédiatriques
Philadelphie-like ?
Jounée DES LAL - 12.04.19 83
A phase 2 study of Ruxolitinib in children withchromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase
Sarah K et al, ASH 2018, Paper n°555
• Réarrangements de CRLF2 avec des mutations de JAK2 dans 50% des LAL Phi-like de l’enfant âgé et de l’adolescent
• Autres réarrangements de JAK2 ou EPOR dans 15-20%des LAL Phi-like
• Âge 1-21 ans, LAL-B à haut risque Phi-like en rémission complète après l’induction à 4 drogues du COG AALL1131
• 4 cohortes :- A = CRLF2-R JAK muté / MRD+- B = CRLF2-R JAK non muté / MRD +- C = autres altérations JAK / MRD+- D = toutes altérations / MRD-
Jounée DES LAL - 12.04.19 84
• Ruxolitinib 2 fois par jour avec polychimiothérapieaBFM
- 5 paliers de dose 10-50 mg/m2/j, cycle discontinu de 28 jours (14/28 jours)
- 1 palier à 40 mg/m2/j en continu
• Design classique rolling 6
• Toutes DLTs enregistrées jusqu’à J29 de l’intensification décalée n°1
• PK / PD
A phase 2 study of Ruxolitinib in children withchromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase
Sarah K et al, ASH 2018, Paper n°555
Jounée DES LAL - 12.04.19 85
• 40 patients, âge médian 14 ans, sexe masculin 67,5%
• AEs chez 100% des pts :
- Anémie (75%), thrombopénie (65%), neutropénie fébrile (72,5%), augmentation des transminases (57,5%)
• 33 patients ont eu un AEs de grade ¾ possiblement liés au ruxo sans DLT
• 11 patients (27,5%) ont dû arrêter le ruxo :
- Rechute SNC (2), MRD+ en fin de consolidation (4), défaillance multi-viscérale (2), allogreffe de CSH avec MRD- (1), difficultés de compliance ou problème psychosocial (2)
• 1 décès par choc septique / défaillance multi-viscérale non attribuable
• PK à H4 : identique à ce qui est déjà connu pour le ruxo
A phase 2 study of Ruxolitinib in children with chromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase
Sarah K et al, ASH 2018, Paper n°555
Jounée DES LAL - 12.04.19 86
Ruxolitinib est toléré en combinaison avec de la chimiothérapie intensive chez des enfants et adolescents ayant une LAL Phi-like
Efficacité à évaluer dans une phase 2
A phase 2 study of Ruxolitinib in children withchromosome-like Acute Lymphoblastic Leukemia: Dose-finding results from the part 1 safety phase
Sarah K et al, ASH 2018, Paper n°555
Jounée DES LAL - 12.04.19 87
CLASSICAL GENETIC GROUPS
High hyperdiploidyETV6-RUNX1TCF3-PBX1BCR-ABL1iAMP21MLL translocationsERG deletionTCF3-HLFLowhypodiploidyNear haploidy
B-OTHER CRLF2
deregulation
PRIMARY WORKUP
- Karyotype and/or DNA index and/or
array-CGH
- RQ-PCR and/or FISH for recurrent
translocations
- ERGdel genomic PCR
- RQ-PCR CRLF2 and P2RY8-CRLF2
ABL-classJAK-
classUnknown
SECONDARY WORKUP
- FISH (ABL1/2, PDGFRB, JAK2)
- Multiplex RT-PCR (ABL1, EBF1-
PDGFRB,…)
- RT-MLPA
EXPLORATORY WORKUP
RNAseq / Exome
Kinase
sequencing
Prospective Diagnosis of BCR-ABL like ALL in the upcoming French Studies
( children, adolescents and adults) : CAALL-F01, INTREALL, GRAALL
High post-induction MRD or relapse
H. CavéTKI JAK inh?
Jounée DES LAL - 12.04.19 88
Anticorps monoclonaux anti-CD
&
Cellules T génétiquement
modifiées pour reconnaître des
CD (CAR-T)
Jounée DES LAL - 12.04.19 89
Redirected
Lysis
ALL Blast Cell
Cytotoxic T Cell
CD19
CD3
CD69CD25
T-Cell Activation
Anti-CD19 Antibody
VH
VL
Anti-CD3 Antibody
VH
VL
Proliferation of T
Cells
Apoptosis
BiTE
Blinatumomab
scFv
scFv
Blinatumomab (anti-CD19 / antiCD3)
• Anticorps monoclonal bispécifique
d’origine murine humanisé
Jounée DES LAL - 12.04.19 90
Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric PatientsWith Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia
Arend von Stackelberg et al, JCO, 2016
Sc
ree
nin
g a
nd
en
rolm
en
t
Cohort 1
5 μg/m2/day
Cohort 2
15 μg/m2/day
Cohort 3
30 μg/m2/day
Sa
fety
eva
lua
tio
n
Recommende
d dose
5–15
µg/m²/day
cIV infusion
4 weeks on, 2
weeks off
Up to 5 cycles
Age groups:
2 to 6 years
(n = 9)
7 to 17 years
(n = 9)
Endpoints
Primary
• Rate of CR within
the first two cycles
Secondary
• Incidence,
severity of
adverse events
• Ability to proceed
to HSCT
• OS
• RFS
• Time to relapse
• Duration of CR
Exploratory
• Rate of MRD
response
Dose Escalation (n = 23)
Cohort 4
15–30
μg/m2/day
Dose Extension (n = 18)
Phase 1 (Rolling 6 Design) N = 41Intensive PK and toxicity evaluation
Determination of recommended dose for Phase 2
Administered
dose
5–15 µg/m²/day
cIV infusion
4 weeks on, 2
weeks off
Up to 5 cycles
Age groups:
< 2 years
(n = 10)
2 to 6 years
(n = 11)
7 to 17 years
(n = 31)
Phase 2 (Two-stage Design) N = 52
Efficacy and toxicity evaluation at recommended dose
cIV, continuous intravenous
All patients received prophylactic dexamethasone 10 mg/m2 at 6 to 12 hours and 5 mg/m2 at 30 minutes before infusion start.
The analysis presented here includes all patients (N = 70) who received the recommended
dose of blinatumomab, either in the dose extension cohort of the Phase 1 part or in the Phase 2
part of the study.
Jounée DES LAL - 12.04.19 91
Patients*
N=70
Status, n (%)
Ongoing in the core study† 4 (6)
Mean number of completed cycles, n 1
Mean infusion period, days 35.2
Reasons for not completing 5 cycles, n (%)
Lack of efficacy
Physician decision
Other
HSCT
Change of chemotherapy
Adverse event
Disease relapse
Death
Withdrawal
23 (33)
11 (16)
10 (14)
8 (11)
5 (7)
4 (6)
2 (3)
1 (1)
1 (1)
Caractéristiques Patients
*All patients treated at 5‒15 μg/m2/day in Phase 1 and 2.†Defined as the treatment period, consisting of up to 5 consecutive cycles of 6 weeks each.
Jounée DES LAL - 12.04.19 92
EfficacitéPatients*
(N = 70) 95% CI
Patients in all categories of complete remission within the
first two cycles, n (%)
27 (39) 27–51
Complete remission
Complete remission with incomplete hematologic
recovery
Complete remission with neither full nor incomplete
hematologic recovery
Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow
Partial remission
12 (17)
10 (14)
5 (7)
2 (3)
4 (6)
9–28
7–25
2–16
0.3–10
1.6–14
Non responders, n (%)
Progressive disease
No response
10 (14)
21 (30)
No response data available, n (%) 6 (9)
MRD response in patients who achieved remission within
the first two cycles of treatment, n (%)
MRD response
Complete MRD response
No MRD response or no MRD data available
13 / 27 (48)
13 / 27 (48)
14 / 27 (52)
29–68
29–68
32–71
*All patients treated at 5‒15 μg/m2/day in Phase 1 and 2.
MRD, minimal residual disease
Jounée DES LAL - 12.04.19 93
Survie
Jounée DES LAL - 12.04.19 94
High Molecular Remission Rate in Pediatric Patients (pts) withRelapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute LymphoblasticLeukemia (r/r ALL) Treated with Blinatumomab: Rialto an Open-Label, Multicenter, Expanded Access Study - Locatelli F. et al, ASH 2018 – paper 1375
Jounée DES LAL - 12.04.19 95
Blinatumomab phase III ouvert (septembre 2015)
Jounée DES LAL - 12.04.19 96
Inotuzumab ozogamicin (anti-CD22)
• But : profiter de l’internalisation pour
apporter un antibiotique toxique pour l’ADN :
calichéamicine
• Phase II LAL-B CD22+ rechute / réfractaires adultes et enfants (n=49):
1.3 – 1.8 mg/m2 toutes les 3-4 semaines, 57% de réponses Kantarjian
et al, Lancet Oncology 2012
0.5 – 0.8 mg/m2 /semaine, 59% de réponses Kantarjian et al, Cancer 2013
• Toxicités : fièvre, hypotension, élévation des transaminases et de la
bilirubine
• 5 enfants :
- 3 avec schéma une dose / 2 avec schéma fractionné
- RC 3/5
- Toxicité équivalente à celle de l’adulte
Jounée DES LAL - 12.04.19 97
Inotuzumab ozogamicin in pediatric patients withrelapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia
• Programme compassionnel n= 100 (Amérique du Nord, Europe, Australie)
• 51 enfant analysés de façon rétrospective dont Down syndrome n=4
• Ages de 2.2 à 21.3 ans (médiane 11.5 ans)
• En 2015 et 2016 pour la majorité (n = 48)
• Réfractaire d’emblée (n=1), en première ou jusqu’à 5 rechutes (n=50), réfractaires au traitement précédent (n= 40)
• 2 à 9 lignes de traitement avant InO (médiane =5)
• Au moins une allogreffe de CSH avant n= 22
• Thérapie anti-CD19 avant : n=40
• Thérapie anti-CD22 avant : n=10
Bhojwani D et al, Leukemia 2018
Jounée DES LAL - 12.04.19 98
EfficacitéM2/M3
N = 42(%)
M1
N = 8(%)
Patients in all categories of complete remission within the
first two cycles, n (%)
28 (67) 27–51
Complete remission
Complete remission with incomplete hematologic
recovery
Partial remission
15 (36)
13 (31)
3 (7)
9–28
7–25
2–16
Non responders, n (%)
No response 8 (19)
No response data available, n (%) 3 (7)
MRD response in patients who achieved remission within
the first two cycles of treatment, n (%)
MRD response (decreased by 1-2 log)
Complete MRD response
MRD stable
20 / 28 (71)*
14 / 27 (52)
2/8 (25%)
4/8 (50%)
1/8 (12%
*defined as less than 0.01% by flow cytometry or PCR MRD, minimal residual disease
Pas d’indicateur significatif de réponse parmi :
âge, sexe, groupe cytogénétique, nombre de lignes thérapeutiques,
allogreffes de CSH ou thérapies anti-CD19 ou anti-CD22 préalables
Bhojwani D et al, Leukemia 2018Jounée DES LAL - 12.04.19 99
Survie
Bhojwani D et al, Leukemia 2018Jounée DES LAL - 12.04.19 100
Toxicité d’intérêt
Bhojwani D et al, Leukemia 2018Jounée DES LAL - 12.04.19 101
7 centres prévus en France (2 ouverts)
Jounée DES LAL - 12.04.19 102
“In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia”
December 2012, 9th
CAR T cells & LAL
Jounée DES LAL - 12.04.19 103
Courtoisie d’André Baruchel, hôpital Robert Debré, Paris& de Nicolas Boissel, hôpital Saint-Louis, Paris
Chimeric antigen receptor (CAR),une vieille histoire
First Ig/TCR chimera Fusion of VH and VL fragments of anti-TNP antibody to
the constant region of TCRa et b chains
Jounée DES LAL - 12.04.19 104
CAR-T engineering
Autologous CAR-T Allogeneic CAR-T
Adapted from Olweus J, Nat
Biotechnol. 2017 Jounée DES LAL - 12.04.19 105
CD19 antigène exprimé par B-ALL
Blanc V, Clin Cancer Res. 2011
• 95 kDa transmembraneglycoprotein, modulatesBCR activation
• Present on :- most cells of the B-
lineage(not plasma cell) - most cells of B-cellmalignancies
• Absent from hematopoieticstem cells
• “Acceptable” on-target off-tumor AEs
Jounée DES LAL - 12.04.19 106
Chimeric antigenreceptor (CAR),
plusieurs générations
• T-cell activation is improved by costimulation domains : - CD28, 4-1BB - CD27, OX-40, CD244, CD27, ICOS
• Consequences :- ↑cytokine release - ↑cytotoxicity- ↑proliferation- ↑ in vivo expansion & persistence
Heczey A. et al, Discov Med. 2013 Jounée DES LAL - 12.04.19 107
2nde génération de CAR-T cells anti-CD19 dans les essais cliniques
Batlevi et al., Nat Rev Clin Oncol. 2015
Jounée DES LAL - 12.04.19 108
Réponse aux CAR-T cells anti-CD19 chez des patients avec LAL-B en R/R
Adapted from Sadelain et al., Nature. 2017Jounée DES LAL - 12.04.19 109
Evolution à long terme après CAR-T anti-CD19 dans les LAL-B R/R
ELIANA study R/R B-ALL 3-21 years
MSKCC R/R B-ALL >18 years
Overall survival
Maude SL, N Engl J Med. 2018
Park JH, N Engl J Med. 2018
Jounée DES LAL - 12.04.19 110
Thérapies ciblées dans les LAL enfant : protocoles en date du 10/12/2018
Cible Rechute réfractaire / 2ème rechute ou plus /
Rechute post-allogreffe CSH
1ère rechute 1ère ligne AMM chez les adultes dans les LAL
Epratuzumab CD22 INTREALL-SR
Bortezomib protéasome INTREALL-HR
Carfilzomib protéasome CFZ008
Blinatumomab CD19 / CD3 (RIALTO fermé)AMM
INTREALL-HRÉtude 20120215
R/R et MRD
Inotuzumab CD22 couplée à la calicheamicine
ITCC-059 R/R
Daratumumab CD38(hémopathies B & T)
DelphinusJNJ-54767414
Selumetinib + dexa
MEK inhibiteur
Venetoclax BCL2 inhibiteur
CAR T cells autologues
CD19 CTL019 (Eliana fermé)ATU cohorte
ZUMA 4
R/R
CAR T-cells allogéniques
CD19 UCART19
Phase 1 Phase 2 Phase 3
Jounée DES LAL - 12.04.19 111
Perspectives• Inotuzumab ?
En rechute chez des pts blastiques / risque hépatotoxique +++
• Blinatumomab ?
Blinatumomab chez les nourrissons < 1 an en 1ère ligne
Blinatumomab chez des pts pauciblastiques ou en MRD positive en 1ère ligne ou 2ème ligne:- Avant allogreffe de CSH pour MRD + ? Résultats de la Neuf Study en attente
- En alternance avec de la chimiothérapie pour LAL-B haut risque MRD+ sans allogreffe ?
En post-allogreffe +/- injection(s) DLI
• Quelle place pour les :
- CAR-T-cells autologues versus allogéniques / allogreffe de CSH ?
- Inhibiteurs du checkpoint en association ?
• Problème des LAL-T :
- Anticorps monoclonaux: anti-CD38, …
- CAR T-cells non fratricides Jounée DES LAL - 12.04.19 112
CONCLUSION
• LAL : une constellation de maladies
• Encore de nombreux challenges !
• Besoins - Biologie sophistiquée
- Etudes cliniques avec nouvelles thérapies
- Collaboration internationale
-Accès plus rapide aux nouveaux médicaments• Laboratoires Pharmaceutiques
• Tutelles régulatrices
-Dollars, Euros, Pounds, Yens, Yuans, etc………
Jounée DES LAL - 12.04.19 113
Merci pour votre attention !
Des questions Jounée DES LAL - 12.04.19 114