Principes du suivi ambulatoire Virginie Gandemer Pôle pédiatrie et génétique clinique Service...
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Principes du suivi ambulatoirePrincipes du suivi ambulatoire
Virginie GandemerPôle pédiatrie et génétique clinique
Service d’hémato-oncologie pédiatriqueCHU Rennes
Réunion POHO 2013
Rejet
PlanPlan
1. L’organisation générale
2. Le risque infectieux
3. La maladie a. Chimérismeb. Maladie résiduelle
4. La GVH
5. Les séquelles à long terme
6. La réinsertion sociale
L’organisation généraleL’organisation générale
Conditions de sortie:• Pas de complications sévères en cours (<grade III-IV)• Autonomie alimentaire• Etat général suffisant
Le malade (ou sa famille) doit avoir compris un certain nombre de points cruciaux du suivi :
• infections• toxicité aigue• maladie• GVH• complications à long terme
L’organisation généraleL’organisation générale
Suivi spécialisé initial indispensable :
• contact avec l’équipe soignante 24h/24
• nécessité de poursuivre correctement les traitements (antiGVH, anti-infectieux)• Règles d’hygiène, alimentaires, d’isolement• Soins de cathéter• Contraception• Organisation des transports• Exercices physiques• Retour au travail ou à l’école
Suivi en hôpital de jour:
1 à 3 fois par semaine au début- évaluation médicale- support transfusionnel éventuel- bilan biologique
« grand bilan » « megascreen »- 3 mois (J90)- 6 mois (J180)- 12 mois (J360)- annuel
L’organisation généraleL’organisation générale
Le risque infectieuxLe risque infectieuxRisque fongiqueRisque bactérien (à germes encapsulés)Risque viral +++
Le risque infectieuxLe risque infectieux
Reconstitution hématologique ≠ Reconstitution immunologique
Risque fongiqueRisque bactérien (à germes encapsulés)Risque viral +++
Taux de CD4 et déficit immunitaire
CD4
<12 mois 1-5 ans 6-12 ans
Pas déficit 1500 (25%) 1000 500
Déficit modéré
750-1499 500-999 200-499
Déficit sévère <750 (<15%) <500 <200
Le risque infectieuxLe risque infectieux
Prise en charge à adapter en fonction de la reconstitution immunitaire et de l’histoire de chaque patient (conditionnement, les complications infectieuses précoces, une GVH…):
- Fonction Anticorps : - IgG, IgA, IgM- Sérologies vaccinales
Tétanos, Polio, Coqueluche
- Fonction cellulaireS/populations Lymphocytaires (CD4+, CD8+, NK)TTL -------> J90, J180, J360
Le risque infectieuxLe risque infectieuxRègles d’hygiène
à adapter en fonction de la reconstitution immunitaire
• Isolement à domicile (risque infectieux général) ou vis-à-vis collectivité (++ virus)• Attention aux animaux pour les contacts étroits
Surveillance température et signes cliniques Surveillance biologique:
NFS-Plaq, BHRx Pulmonaire FaceBU
PCR CMV/EBV sang à chaque visite --------> 0 - 6 mois
(+/- autres)
Risque d’infection opportunistepour les enfants > 5ans
200PNEUMOCYSTOSE
Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…
CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE
TOXOPLASMOSE CEREBRALE
CYTOMEGALOVIRUS
MYCOBACTERIES
CD4
1000
Le risque infectieuxLe risque infectieux
Traitement médicamenteux pour les agents les plus dangereuxsans toxicité majeure à moduler selon reconstitution immunitaire …
Bactrim : 25 mg/kg SMZ (ou 800 mg chez adulte) 3 x / sem
Clamoxyl : 50 mg/kg/ jour pendant 1 an ou 500 mg x 2/j chez adulte (ou pénicilline 1 million x2)
En fonction des cas:
immunoglobulines: 400 mg/kg tous les 21 jours
Le risque infectieuxLe risque infectieux
Itraconazole (Sporanox*) 10-30 mg/kg par jour (taux résiduel >250 ng/ml à > 7 jours de traitement et < 2000 ng/ml)
ou fluconazole (Trifucan*) 400 mg/j ou posaconazole (Noxafil*) 200 mg x3/j chez adultes
Zovirax : 250-500 mg/m2 x 3 / jour(ou Zélitrex 500 mg x2/j chez adultes)
Le risque infectieuxLe risque infectieux
Vaccinations :
Vaccins inactivés (ou anatoxines) : à partir de 6-12 mois post-greffetétanos/polio/diphtérie/coq acellulaire/HIb/HVB : 3 inj
NB: Prevenar possible avant
Vaccins vivants atténués : à partir de 2 ans post-greffeROR
NB: grippe/an dès 6 mispneumo23 à 12 mois possible
LjungmanP, BMT 2005
* Chez les patients séronégatifs après la greffe
Chez l’immunocompétent, tous les enfants et les adultes séronégatifs
§ si réalisé avant le 6eme mois et les enfants < 10 ans jamais vaccinés, faire deux doses à 1 mois d’intervalle
Autres vaccinations recommandées et optionnelles:
-Méningocoque C (chez < 24 ans, épidémie, endémie, vaccin conjugué)
-Papillomavirus (jeunes femmes +++ et/ou GVH chronique)
-Hépatite A (populations à risque)
-Varicelle (≥ 2ans post-greffe)
-Fièvre jaune (≥2ans post-greffe, si immunocompétent et exposé)
M.-T. Rubio et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 139–143
Greffe
6 7 8 18 24 26
mois après la greffe
DTP-Coq-Hib-HBV*
PC13 PC13 PC13
P23 ou
PC13
ROR
Vaccin antigrippal trivalent inactivé annuel (à partir de 4eme mois post-greffe §)
ROR
DTP-Coq-Hib-HBV*
DTP-Coq-Hib-HBV*
DTP-Coq-Hib-HBV*
La maladieLa maladie= risque de rechute
moyens directs : du moins au plus sensible• La clinique• La NFS-pl , l’imagerie, les marqueurs biologiques de la maladie (sang)• L’étude cytologique du myélogramme• Les marqueurs de la maladie en cytogénétique, FISH (MO) • Les marqueurs de la maladie en PCR (MO)
moyens indirects:Chimérisme = part des cellules du donneur et du
receveur
La maladieLa maladie
1012
1010
108
106
Caryotype
FISH
CMF
PCR
10-2
10-3
10-5
Zone pour agir avant rechute
GVLMRD
rechute
La maladieLa maladie
Surveillance :• Marqueurs sanguins quand existent
Ex: BCR/ABLAFP
• Marqueurs médullairesEx: PCR transcrit de fusion, CMF
PCR IgH/TCR
• ChimérismeAu moins /15 jours puis tous les mois x 1-2 ans
La GVHLa GVH
Aigue ou chronique
Clinique
Biologique:FoieDosage des immunosuppresseurs : but est un
arrêt le plus précoce/maladie Ex: ciclosporinémie à chaque venue
+ Vérifier conditions de prise
La GVHLa GVH
La GVH aigueLa GVH aigue
Stade
clinique
PEAU
(éruption maculo- papuleuse) INTESTIN
FOIE
(taux de bilirubine)
(mol/l)
+ < 25% SC Diarrhée 500 ml/j (ou 10-15 ml/kg/j chez les
<12 ans)ou nausées, anorexie ou vomissements* 34-50
++ 25-50% SC Diarrhée 1000 ml/j (ou 16-20 ml/kg/j chez les
<12 ans)
51-102
+++ 50% SC Diarrhée 1500 ml/j (ou 21-25 ml/kg/j chez les
<12 ans)
103-255
++++
Erythrodermie généra-lisée
Nécrolyse épidermique =
Lyell
Diarrhée 1500 ml/j (ou > 26 ml/kg/j chez les
<12 ans)
et douleurs abdominales
+/- iléus +/- sang dans les selles
255
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
Problématique croissante
Complications tardives non malignes
1. OphtalmologiquesSegment post : infectieux ou VxSegment ant : • Cataracte : II à TBI
100% à 3-4 ans si non fractionné30 % si fractionnée (80% à 10 ans ?)
Chirurgie• Kérotoconjonctivite d’un Sicca syndrome (sec): GVH chr
10-40% à 10 ansTopiques lubrifiants locaux (attention corticoïdes et HSV)
Rizzo JD et al. BMT 2006 Rizzo JD et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006Socié Gr C et al. Blood 2003
Mohty M et Apperley J. Hematology 2010
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
2. Pulmonaires
Sd Restrictif : Rarement symptomatiquePossible 6 mois après TBI
Sd Obstructif : 20% à long terme= toux sèche , dyspnée, sibilants
Bronchodilatateurs, prévention des infections
Bronchiolite oblitérante : 2-14% (mortalité 50%) : GVH chr
ttt de la GVH
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
3. Osseuses et articulairesNécrose avasculaire : 4-10% à 18 mois (dans 80% tête
fémorale, bilatéral dans 60%)II corticoïdes surtout= douleur
prothèse
Ostéoporose : 50 % densité faible, 30% ostéopénie, 10% ostéoporose à 18 mois
= Fracture spontanée dans 10% ostéodensitométriesubstitution gonadique, biphosphonates?
McAvoy S et al. Bio Blood Marrow Transplant 2010
Petropoulou AD et al. Transplantation 2010
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
4. Thyroïdiennes hypothyroïdie compensée (T4 nl et TSH élevée)
15% hypoT vraie si TBI fractionnée ou Bu (90% si TBI non fr)
aussi thyroïdite autoimmune possible Hormones thyroïdiennes/ échographie
5. Gonades homme
si TBI ou Bu= hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH↑)¢ Sertoli + vulnérable que ¢ de Leydig
spermatogonies↓ testostérone nl
rarement hormones sexuelles nécessaires
Thomas O et al. Int J Radiat Oncol Biol Phy 2001
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
6. Gonades femmesi TBI ou Bu = hypogonadisme hypergonadotrophique (FSH↑)
Ovaires + vulnérables que testis (Rx comme CT)
hormones sexuelles nécessaires quasi systématiquement
Menstruation et minéralisation osseuse puberté
Suivi gynéco ++ en plus croissance
Green DM et al. J Clin Oncol 2009
Séquelles à long termeSéquelles à long terme7.Fertilité :
Facteurs de risque : • Conditionnements myéloablatifs (ICT, alkylants)• Âge> 10 ans au moment de la greffe.
> 85% d’azoospermie retrouvée après greffe de cellules souches hématopoïétiquesPrès 100% infertilité chez filles
Mesures de conservation : Recommandations agence biomédecine
• Recueil sperme• Cryopréservation ovocytes matures : puberté, 4-6 sem, 3%grossesse !• Cryopréservation ovaire ou pulpe testiculaire …pour avenir
Green DM et al. J Clin Oncol 2010
Séquelles à long termeSéquelles à long terme7.Fertilité :
Consultation CECOS/PMA
Garçons : consultation d’andrologie (>14-15 ans). Réaliser un spermogramme après 18 ans
Filles/femmes: suivi de l’HAM (réserve folliculaire) et échographie pelvienne (surveillance du volume ovarien et comptage folliculaire si possible).
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
8. Autres Endocriniennes
Croissance : rôle des Rx (TBI)surtout tronculaire20-70 % des enfants touchés
(en général reste au dessus de -2DS)= test GH, IGF-1, IGF-BP3
GH 2 ans après la greffemulti factoriel (hypogonadisme++)
Séquelles à long termeSéquelles à long terme9. Coeur
surveillance de la fonction cardiaque +++dès 250 mg/m2(anthracyclines, Rx)
Rôle des anthracyclines et de l’irradiation
Séquelles à long terme
Sd métabolique : • Résistance à l’insuline• Hyperlipidémie ( HDL-C et TG)• HTA• +/- Adiposité : (circonférence abdo)
surveillance de la fonction cardiaque/ 100 mg/m2 antracyclinesPrévention autres facteurs de risque et athérosclérose
Rôle GVH /endothélium et sd métabolique+++
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
10. Autres
Foie : II GVH, virus, surcharge en fer
Rein : néphropathie vx, HTAII platines, TBI, ciclosporine
Kersting S et al. Bio Blood Marrow Transplant 2007:incidence cumulée à 10 ans: 27% FG < 60 ml/min/m2
Bouche : stomatite II GVH chronique et altérations dentaires
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
Complications malignes
1. Syndromes lymphoprolifératifs : 1% des allogreffés à 10 ans
= Prolifération ¢ B avec fonction Taltérée + EBV délai 5-6 mois postgreffeGg + fièvre + infiltration lymphomateuse
extrahématopoïétiqueNB: Risque ↑ si déplétion T et greffe MM
suivi PCR EBV sang: accroissement prédit le sdanti CD 20 (Rituximab*)CTL anti EBV
Ades L, Blood rev 2002
Séquelles à long termeSéquelles à long terme
Complications malignes
2. Tumeurs solides : ~10% à 20 ans mais pas de plateauRR x 8 à 10 ans
= Mélanome, cavité buccale, foie, thyroïdeTC, os et sarcome des tissus mous
Facteurs de risque:Enfants et jeunes plus à risque!Carcinome spinocellulaire si GVH chroniqueRôle de la TBI mais pas seulement!Rôle des ttt cytotoxiques antérieurs à la greffe
Ades L, Blood rev 2002
Insertion sociale et qualité de vieInsertion sociale et qualité de vie
>90% des survivants à 5 ans ont une activité professionnelle ou scolaire nl
Mais RR de décès = 10 à 2 ans (en RC) même au-delà de 15 ans postgreffe, le risque continue à augmenter
= maladie, GVH, infections, second cancer, complications pulm ou cardiaques
Émergence du syndrome métabolique : hyperTG, hyper HDL C, HTA, hyperGlycémie, +/- augmentation du PO
Insertion sociale et qualité de vieInsertion sociale et qualité de vie
Différence sociales persistent : moins de mariagePlus de difficultés à obtenir un travailPlus de difficultés à contracter des assurances santé/vie
Fatigue et troubles du sommeil souvent rapportés
5% des survivants à long terme souffrent de troubles de la santé (physique et psychologique)
Risque de dépression, perte estime de soi, inquiétude pour l’avenir, pas de but dans la vie (fertilité)
ConclusionConclusion
Importance d’un suivi très prolongé!au-delà de la maladie initiale
Sensibiliser les patients à cette nécessité sans les affoler…
Mettre en place des structures de soins de suivi à long terme
Début de puberté Fin de puberté Post greffe
1
an 2
ans 4
ans 6 ans 8 ans 10 ans A
vie OS
ostéodensitométrie x x
répété si pathologique
IRM en cas de signes cliniques évocateurs d'ostéonécrose
Peau examen dermatologique x x x x x x x
Œil examen lampe à fente, test de Schirmer
x x x x x x x
Fond d’oeil x x x Croissance et puberté
courbe croissance x x x x x x x x score de Tanner x puis 1 fois par an x
test cinétique de la GH, IGF1+
AO x x
Fertilité garçons FSH, LH, testostérone, inhibine B x x x spermogramme
dès que possible
Fertilité femmes FSH, LH, oestradiol, inhibine B x x x HAM x échographie ovarienne après 18 ans
Début de puberté Fin de puberté Post greffe
1
an 2
ans 4
ans 6 ans 8 ans 10 ans A
vie Poumon
EFR x x x x répété si pathologique test d'effort x x x x répété si pathologique
Thyroïde T4, TSH x x x x x x échographie thyroïdienne
x x x x x x x
Cœur échographie cardiaque
x x x x x x
épreuve d'effort sur signes cliniques et si sport intensif
x
Surcharge martiale ferritine, coefficient de saturation
x répété si pathologique
IRM hépatique si hémoglobinopathie ou surcharge persistante
x