Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse

Rivas Stéphanie

Interne DES Strasbourg

JDV Strasbourg 15 et 16 avril 2008

Toxicologie : Définition

• Science qui étudie la nature, les effets et la détection des toxiques dans les organismes vivants, ainsi que des substances par ailleurs inoffensives qui s'avèrent toxiques dans des conditions particulières.

• L'hypothèse de base de la toxicologie est qu'il existe une relation entre la dose, la concentration à l'endroit touché et les effets qui en résultent.

I. FORMES D’INTOXICATION

• 3 formes selon :

- la rapidité d’apparition,

- la sévérité et la durée des symptômes

- la rapidité d’absorption de la substance toxique.

I.A.Intoxication aiguë

• Exposition de courte durée

• Absorption rapide du toxique

• Dose généralement unique sur une période de 24h

• Mort ou guérison rapide

I.B.Intoxication subaiguë

• Expositions fréquentes ou répétées

• Période de plusieurs jours ou semaines

I.C.Intoxication chronique• Expositions répétées

• Longue période

• Avec accumulation du toxique: quantité éliminée < quantité absorbée (ex: saturnisme)

• Accumulation de l’effet

Durée d’exposition

Accumulation toxique

Expositions répétées

Accumulation de l’effet

II. TYPES D’ACTION

• Locale: Action toxique à l’endroit du contact. Phénomène de destruction tissulaire, d’irritation ou de sensibilisation

• Générale: Action toxique éloignée de l’endroit de contact initial

Facteurs influençant la réponse de l’organisme

• Quantité de substance directement active fixée au site d’action

• Activité intrinsèque

III. PROCESSUS FONDAMENTAUX DE LA

REPONSE A L’AGRESSION TOXIQUE

• 1. Métabolisme de la substance• 2. Son mécanisme d’action• Ces 2 processus sont soumis à de nombreux

facteurs: exogènes et endogènes

III.A. Métabolisme de la substance1.Facteurs toxico dynamiques

• En général, l’affinité de récepteurs identiques pour une même molécule exogène présente peu de variabilité inter individuelle.

• Mais différences génétiques dans la structure des récepteurs. Ex pesticides organophosphorés

• Affections acquises modifiant la réceptivité des molécules cibles. Ex myxœdémateux et warfarine

• Variabilité du processus de réparation: Ex déficience en facteur antitrypsine

2. Facteurs toxico cinétiques

• 1. les facteurs endogènes = facteurs biologiques

• 2. les facteurs exogènes = facteurs environnementaux

• 3. Caractéristiques physico chimiques de la substance

=> Une même dose de substance chimique entraine sur des sujets différents, ou sur le même sujet à des instants différents, des concentrations variables de la substance active au niveau de l’organe cible et donc des effets différents

2.a. Les facteurs biologiques

• Hormis le contact direct, 4 facteurs biologiques principaux:

- absorption

- distribution

- biotransformation

- excrétion

L’absorption

• Influence déterminante sur la fraction de la « dose externe » qui pénètre dans la circulation systémique et atteint l’organe cible.

• La perméabilité des différentes barrières varie considérablement.

Ex: Taux d’absorption du plomb déposé dans les voies respiratoires: 50% contre 5% après absorption du métal ingéré

Ex: mercure métal ingéré très peu absorbé versus accumulation irréversible dans le cerveau en cas d’inhalation

Distribution

• Distribution dans divers tissus de l’organisme entre l’absorption et l’excrétion

• Stockage préférentiel dans certains tissus (Ex: tissu adipeux pour les pesticides) qui n’est pas nécessairement le site de l’action toxique (mobilisé en période de jeûne et activité toxique sur le

SNC)

Excrétion

• Principales voies d’excrétion: urinaires et biliaires

• Elimination partielle dans l’air expiré la sueur, les phanères, le lait..

• Certains facteurs modifient les vitesses d’excrétion et donc la concentration du toxique (ex: insuffisance rénale)

Biotransformation

• Principal site de métabolisation: cellules parenchymateuses hépatiques

• Donnent des composés plus excrétables, mais aussi parfois plus réactionnels avec une capacité de fixation augmentée

• Détermine la concentration effective du métabolite toxique.

• Ex: réaction d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse, de conjugaison, d’acétylation

2.b. Facteurs environnementaux

• Modifie le devenir d’une substance dans l’organisme, influence la toxicité

• Exemples: – Réactions photo toxiques cutanées– Exposition à plusieurs polluants simultanément– Stress physique

2.c. Caractéristiques de la substance

• Formule et structure chimique

• Caractéristiques physiques

• Propriétés physicochimiques

• Présence d’impuretés

III.B. Mécanisme d’action des toxiques

• Définition: lésion initiale responsable des perturbations physiologiques et anatomopathologiques observées au court de l’intoxication.

• Permet de définir les concentrations admissibles au niveau du poste de travail

• Développer des tests pour détecter précocement l’action délétère sur le travailleur exposé.

B.1. Action primaire du toxique

• a. Interférence avec le transport de l’oxygène: Action sur l’hémoglobine:

CO+Hb= CarboxyHbApplication: Détermination du taux sanguin

de CarboxyHb comme test de dépistage d’exposition au CO

• b. Interférence avec l’utilisation de l’O2 et le stockage de l’énergie

• c. Action sur les enzymes: – Inhibition: compétitive ou non, réversible ou

irréversible, Interférence avec un cofacteur, un activateur.

– Stimulation

• d. Génération de radicaux libres

• e. Perturbation de l’homéostasie calcique

• f. Désordre métabolique et troubles de l’équilibre acido-basique. ex: l'oxydation du méthanol donne de l’acide formique =>acidose métabolique corrélée à la toxicité oculaire

• g. Interférences avec le système immunitaire- Immunodépression- Immunostimulation (ex toxicité hépatique du tétra chlorure de carbone par sécrétion de médiateur inflammatoire).- Affections allergiques

B.2. Actions secondaires

• L’action primaire peut engendrer une chaine de réactions secondaires.

• Ou indépendamment de son action toxique primaire, un agent peut produire des modifications biologiques accessoires

• Peut aboutir à la mort cellulaire=> leur mise en évidence peut servir de test d’exposition

IV. INTERACTIONS

• En milieu professionnel: interactions entre différents agents sur le lieu de travail mais aussi sources d’expositions non professionnelles (tabac, alcool..)

• Différents effets:- additifs- synergiques- potentialisation- antagonisme

Quelques notions simples à retenirsur les critères à prendre en compte

• Caractéristiques de la substance

• Dose absorbée et relation dose-effet

• Durée, niveau et fréquence d’exposition

• Susceptibilité inter et intra individuelle

V. Notions de cancérogénèse

• Définition: C’est l’ensemble des facteurs et des mécanismes à l’origine des cancers ou tumeurs malignes

• Le cancer résulte du dérèglement du programme génétique de la cellule

V.A. Prolifération cellulaire, apoptose et mécanisme de régulation• 2 types de gènes responsables: Proto

oncogènes et gènes suppresseurs des tumeurs, la rupture de leur équilibre entraîne la prolifération maligne.

• Induction des mutations: interaction carcinogène/ADN

• Mécanisme de défense: Détoxification cellulaire, réparation de l’ADN

V. B. Etapes multiples vers la cancérogénèse

Nombres de cellules tumorales

Initiation promotion

Précurseurs biologiques

10°9

10°12

Progression Envahissement Métastases

Mort

Etats précancéreux Cancer

préclinique

Cancer clinique

Temps

Toxicologie et Cancérogénèse

• Toxiques peuvent être responsables de l’apparition de cancers

• Exemple l’amianteExemple l’amiante

Sources

• Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles. Robert Lauwerys. Ed. MassonEd. Masson

• Les Cancers professionnels. J.C Pairon. Ed. Ed. Margaux OrangeMargaux Orange

• Médecine du travail. P.Dyèvre et D.Léger. Ed. Ed. MassonMasson

• Cancérologie générale. E. Cabarrot. Ed. MassonEd. Masson