Presentation finale3 sfr2011
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Health & Medicine
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AINS :
Quel rapport bénéfice-risque en 2011 ?
Francis Berenbaum
Université Pierre et Marie Curie
AP-HP - Hôpital Saint Antoine
www.larhumato.com
Facebook : larhumato
Twitter : @larhumatowww.slideshare.com
Conflits d’intérêts
Intérêts financiers : NON
Liens durables ou permanents : NON
Interventions ponctuelles :
AstraZeneca, BioIberica, Expanscience, Genevrier, Horizon Pharma, MerckSerono, MSD,, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Rottapharm, Servier, TRB Chemedica
Intérêts indirects : NON
BENEFICES RISQUES
RECOMMANDATIONS DE L'OARSI
Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of NSAIDs. Am J Med. 2008
*Nonselective or selective (low-dose) NSAID without established aspirin interaction if naproxen is
ineffective.
Guide de prescription
No or low GI risk NSAID GI risk
No cardiovascular risk (without aspirin)
• Nonselective NSAID (cost consideration)
• COX-2 selective inhibitor or
• Non-selective NSAID + PPI or
• COX-2 selective inhibitor + PPI for patients with previous GI bleeding
Cardiovascular risk(with aspirin)
• Naproxen*
• Addition of PPI if GI risk of aspirin/NSAID combination warrants gastroprotection
• PPI irrespective of NSAID
• COX-2 selective inhibitor + PPI for those with previous GI bleeding
Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal
Q. Quel est son risque d'avoir un évènement digestif grave
?
Examen clinique:
• TA 120/80 mmHg
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Traitement associé :
• Paracetamol 3 g/j
1. faible 2. élevé 3. Très élevé
FDR DIGESTIFS DES AINS
Gabriel SE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:787-96; Garcia Rodriguez LA, et al. Lancet. 1994;343:769-72; Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1995;123:241-9; Huang JQ, et al. Lancet. 2002;359:14-22.
2.2
3.5
5.6
6.1
6.4
7
9
13.5
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Steroids
H. pylori
Age > 70
Prior uncomplicated ulcer
Anticoagulant
High dose
Multiple NSAIDs (aspirin)
Prior complicated ulcer
Odds ratio
Bénéfice digestif des coxibs
0
1
2
3
4
5
6
7 Celecoxib
nsNSAIDs
Annualized
6-month incidence of
symptomatic ulcers and
ulcer complications (%)
Overall
population
p=0.02
1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255
2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591
Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac
Risque gastroduodénal et IPP
Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413
Naproxen/esomeprazole
(n=99)
EC naproxen
(n=102)
Patients (%) 40
30
20
10
0
P<0.001
28.4
3.0
Naproxen/esomeprazole
(n=329)
EC naproxen
(n=324)
40
30
20
10
0
P<0.001
22.2
6.4
Combined results from two Phase 3 studies
GU, gastric ulcer
Aspirin users Aspirin non-users
Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois
The Lancet, online June 17, 2010
-Etude: Une étude randomisée controlée double aveugle
sur 6 mois chez des patients arthrose ou PR à haut risque
gastrointestinal comparant 200mg x2 celecoxib versus
diclofenac SR 75mg x2 + omeprazole 20mg/j dans 196
centres de 32 pays.
Critère principal d’évaluation:
Un index composite des évènements GI
haut ET bas
-Hémorragie gastroduodénales (avec preuve endoscopique)
-Obstruction gastrique
-Perforation GD ou du grêle ou du colon
-Hémorragie du grêle ou du colon
-Hémorragie aigue GD probable
-Anémie d’origine GI occulte probable (chute Hct 10% points
et/ou chute Hb of 2g/dl)
The Lancet, online June 17, 2010
4484 p. randomly allocated to treatment
Cumulative proportion of patients with adjudicated
clinically significant events throughout the GI tract
3.8%
0.9%
HR : 4·3
95% CI 2·6–7·0
p<0·0001
The Lancet, online June 17, 2010
Résultats du critère principal d’évaluation
10 53
Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal
Q. Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?
Examen clinique :
• TA 120/80 mmHg
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Traitement associé :
• Paracetamol 3 g/j
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
SCORE DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE
Risque annuel CV <1%
• Personne relativement jeune avec 1 ou 2
FDR modifiable.
Ou
• Personne âgée sans autre FDR associé
Carlo Patrono
FDR modifiables
• Hypertension
• Diabète
• Tabac
• Cholestérol élevé
• Obésité
• Sédentarité
• Alcoolisme
National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov
National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm
National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov
Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.
Examen clinique :
• BP 120/80 mmHg
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Traitement associé :
• Paracetamol 3 g/j
Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?
1. Ibuprofène
2. Ibuprofène + IPP
3. Diclofénac
4. Diclofénac + IPP
5. Celecoxib
6. Celecoxib + IPP
7. Naproxene
8. Naproxene + IPP
Mme Carla B
Femme de 49 ans, non fumeuse, a besoin d'un traitement
régulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pas
d'antécédent cardiaque ni gastrointestinal.
Examen clinique :
• BP 120/80 mmHg
• cholesterol total :1,50 g/L
• LDL: 0,60 g/L
Traitement associé :
• Paracetamol 3 g/j
Q: Quel traitement AINS prescririez-vous ?
1. Ibuprofène
2. Ibuprofène + IPP
3. Diclofénac
4. Diclofénac + IPP
5. Celecoxib
6. Celecoxib + IPP
7. Naproxene
8. Naproxene + IPP
BMJ 2009
Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier
pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total:1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?
1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé
Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier
pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total:1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Comment estimez-vous son risque digestif ?
1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé
Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS
régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas
d'ATCD digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total:1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
L'aspirine est un FDR de saignement digestif
Huang et al. Am J Med 2011
Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour
soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total:1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement associé :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
Risque CV >3%
• Patient avec maladie CV établie
• Maladie artérielle périphérique
• Angor stable
• Antécédent d’évènement CV.
Carlo Patrono
Mr Nicolas S...
Un homme de 75 ans a besoin d'un traitement AINS régulier pour
soulager sa coxarthrose. Il est angineux et n'a pas d'ATCD digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total:1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement associé :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ?
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total: 1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix
2. Un AINS au choix + un IPP
3. Un coxib au choix
4. Celecoxib
5. Celecoxib + IPP
6. Naproxene
7. Naproxene + IPP
AINS non sélectifs ou COXIBs ?
L’utilisation de l’aspirine faible dose réduit le
bénéfice digestif des coxibs
0
1
2
3
4
5
6
7 Celecoxib
nsNSAIDs
Annualized
6-month
incidence of
symptomatic
ulcers and
ulcer
complications
(%)
Overall
population
Non-aspirin
population
Aspirin
population
p=0.02
p=0.02
p=0.49
1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255
2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674
Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591
Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac
Risque digestif et IPP
Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413
Naproxen/esomeprazole
(n=99)
EC naproxen
(n=102)
Patients (%) 40
30
20
10
0
P<0.001
28.4
3.0
Naproxen/esomeprazole
(n=329)
EC naproxen
(n=324)
40
30
20
10
0
P<0.001
22.2
6.4
Combined results from two Phase 3 studies
GU, gastric ulcer
Aspirin users Aspirin non-users
Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 mois
0 6 12 18 24 30 36
Months after first dose
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05Estimated
probability of
composite
endpointa
Celecoxib 400 mg
Celecoxib 200 mg
Placebo
p=0.01
0 20 24 28 32 36 40
Days after surgery
0.0
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0CV event (%)
0.5
161284
Parecoxib + valdecoxib (n=544)
Placebo + valdecoxib (n=544)
Placebo (n=548)
IV Oral Study drug
stopped
p=0.03
p=0.31
treatment
0 4 6 8 10 12 14
Months of follow-up
0.0
1.0
1.5
2.0
2.5Cumulative
incidence of
thrombo-
embolic CV
serious
adverse
experience
(%)0.5
2
Rofecoxib (n=4047)
Naproxen (n=4029)
0 6 12 18 24 30 36
Month
0
2
3
4
5
6Cumulative
incidence of
confirmed
thrombotic
events (%)
Rofecoxib
Placebop=0.008
p<0.05
1
APC4CABG3
VIGOR1 APPROVe2
1. Curfman GD et al. N Engl J Med 2006;354:1193 (Appendix)2. Bresalier RS et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102
3. Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-10914. Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080
aDeath from CV causes,
myocardial infarction, stroke or heart failure
Coxibs et évènements cardiovasculaires :
Les études
Un AINS non sélectif réduit l’effet
anti-plaquettaire de l’aspirine
Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-17
Augmentation du risque CV chez
les patients sous aspirine et ibuprofène
7107 patients sous aspirine
après 1ère hospitalisation
pour évènement CV
mortalité CVHR 1·73, 1·05-2·84, P = 0·0305 vs aspirin alone
MacDonald TM et al. Lancet 2003;361:573-574
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Follow-up (years)
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g (
%)
Aspirin alone
Aspirin plus other NSAIDs
Aspirin plus diclofenac
Aspirin plus ibuprofen
Risque CV des IPP chez les patients sous aspirine
pour 1er IDM
HR
Time dependent Cox proportional hazards model
(95% CI)
Propensity score matched Cox proportional hazards model
(95% CI)
CV death, MI or stroke 1.46 (1.33, 1.61)p<0.001
1.61 (1.45, 1.79)p<0.001
All cause death 1.78 (1.60, 1.98)p<0.001
2.38 (2.12, 2.67)p<0.001
CV death 1.71 (1.51, 1.92)p<0.001
2.19 (1.92, 2.49)p<0.001
MI 1.39 (1.20, 1.62)p<0.001
1.33 (1.13, 1.56)p<0.001
Stroke 1.23 (1.03, 1.47)p=0.03
1.20 (0.99, 1.46)p=0.06
Charlot M et al. BMJ 2011;342:d2690
19925 p.
16,9% ont eu un evenement CV à 1 an
Incidence des IDM associés aux coxibs vs AINS classique :
meta-analyse des essais publiés ET non publiés1
1. Kearney PM et al. BMJ 2006; 332: 1302-1308
Naproxen
No. of
trials
Events/person-years
Coxib NSAID
99/16360
0.6%/year
87/16900
0.5%/year 1.20 (0.85, 1.68)
2.04 (1.41, 2.96)
Favours Coxib Favours NSAID
Rate ratio
Coxib:NSAID
Heterogeneity between naproxen and non-naproxen: 2=4.3, df=1, p=0.04
42
0.1 0.25 0.5 1.0 2.5 5.0 10
30/10978
0.3%/year
55/12347
0.4%/yearAny non-naproxen 51
EMEA (6/12/2005)
• Contraindications to coxibs :
Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease.
• Special Warnings :
Patients with significant risk factors for cardiovascular events (e.g. hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking) should only be treated with coxibs after careful consideration
Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total: 1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix
2. Un AINS au choix + un IPP
3. Un coxib au choix
4. Celecoxib
5. Celecoxib + IPP
6. Naproxene
7. Naproxene + IPP
Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total : 1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Q: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?
1. Un AINS au choix
2. Un AINS au choix + un IPP
3. Un coxib au choix
4. Celecoxib
5. Celecoxib + IPP
6. Naproxene
7. Naproxene + IPP
Mr Nicolas S
Un homme de 75 ans nécessite un traitement régulier par
AINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédent
d’angor stable mais pas d’antécédent digestif.
Examen clinique :
• TA 150/80 mmHg
• Cholesterol total: 1,50 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement actuel :
• Aspirine 100 mg/j
• Atenolol 50 mg/j
Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913
Mortalité par AVC en fonction de l'âge et de la
pression artérielle
PRESSION
ARTERIELLE:
un marqueur prédictif
d’évènements CV
140
128
Age at risk (years):
80-89
70-79
60-69
50-59
Mortality
(floating absolute
risk and 95% CI)
256
64
32
16
8
4
2
1
0
120 160 180
Usual systolic BP (mm Hg)
PREVALENCE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE
8538 RA or OA patients
Increase
in BP
(%)
AINS et pression artérielle
Wolfe F et al. J Rheumatol. 2004;31:1143-1151
05
101520253035404550556065
Cel
ecox
ib
Rof
ecoxi
b
Ibupro
fen
Nap
roxe
n
Nab
umet
one
Dic
lofe
nac
Sul
indac
Eto
dolac
Sal
sala
te
Oxa
prozin
History of hypertension
No history of hypertension
1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour
soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun
antécédent CV ou digestif.
Examen clinique:
• TA 130/80 mmHg
• Cholesterol total: 2 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement en cours :
• Metformine LP 500 mg/j
• Paracetamol 3 g/j
• Aspirine 100 mg/j
Q: Comment estimez-vous son risque CV ?
Mr François H…
Risque annuel CV 1-3%
• Diabète de type 2 ou personne agée avec
1 FDR CV supplémentaire
Carlo Patrono
Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS pour
soulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucun
antécédent CV ou digestif.
Examen clinique:
• TA 130/80 mmHg
• Total cholesterol: 2 g/L
• LDL: 0,70 g/L
Traitement en cours :
• Metformine LP 500 mg/j
• Paracetamol 3 g/j
• Aspirine 100 mg/j
Mr François H…
A-t-il besoin d’aspirine ? CONTACTER LE CARDIOLOGUE !
Mr Jacques C…
Un homme de 82 ans diabétique souffre d’une gonarthrose
invalidante et douloureuse. Il a un antécédent d’IDM 6 mois
auparavant et une hémorragie digestive à l’âge de 45 ans
après une prise d’ibuprofène.
Examen clinique :
• TA 160/90 mmHg
• cholesterol total : 1,70 g/L
• LDL: 1 g/L
Traitement en cours :
• Metformine LP 500 mg/j
• Paracetamol 3 g/j
• Aspirine 100 mg/j
Q: Quel traitement proposez-vous ?
Mr Jacques C…
1. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
2. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
3. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
4. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
5. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
6. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle
LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV
LES MESSAGES
• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pressionartérielle
• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV
On ne sait pas encore soulager correctement de nombreux patients arthrosiques…
MERCI !
Clopidogrel–Drug Interactions
Bates et al. J Am Coll Cardiol. 2011