Médecine 4P Prédictive, Préventive, Personnalisée, Participative

Les enjeux

Hervé Le Marec

Unité Inserm UMR 1087-CNRS UMR 6291

Evolution de la médecine et de la recherche biomédicale développement de traitements spécifiques par étapes

successives 1- Fin du 19ème et première partie du 20ème siècle : ère de la sémiologie, du

classement des maladies, de la chirurgie et des découvertes par sérendipité. 2- Deuxième partie du 20ème siècle : développement de modèles expérimentaux, tests

de screening (pertinents?) criblages de banques de molécules? Grands essais cliniques à l’origine de l’EBM (evidence based medicine), dite aussi médecine par les preuves (est-ce-que la statistique est une réponse face au patient et une preuve face au patient et à la diversité humaine?). Avènement des « Blockbusters » qui font la richesse de l’industrie pharmaceutique.

3- Toute fin du 20ème siècle et début du 21ème : découvertes physiopathologiques erratiques, avènement du génome et des technologies omiques.

La maladie n’est plus vue comme une maladie mais comme un ensemble de maladies que les outils cliniques ne différencient pas.

Début du questionnement sur la diversité individuelle, sur l’EBM et sur les « Blockbusters ».

Naissance du concept de la médecine 4P.

Prédictive Chaque individu (ou groupe d’individus) présente un risque

différent de développer une maladie indépendamment du poids des facteurs environnementaux. Ces risques doivent être finement caractérisés.

Préventive La prévention active du risque doit être développée.

Personnalisée Ces approches doivent tenir compte des risques individuels.

Approches ciblées.

Participative La participation des patients et/ou des groupes de patients est

indispensable pour une prévention et un traitement efficace

La médecine 4P

La médecine 4P est déjà en place dans certains domaines: les maladies rares (héréditaires)

une des maladies rythmiques héréditaires En dix ans Les gènes ont été identifiés Les mécanismes et les cibles ont été élucidés Les facteurs de risque on été identifiés Un centre de référence a été créé. Il coordonne, le diagnostic, la prévention et les soins individuels. La mortalité qui était de 15% est devenue nulle grâce à une approche personnalisée incluant la prévention et la participation des patients +++ Nouvelles règles de sécurité pour les médicaments FDA, Agence Européenne, AFSAPS

IKr

Pore

S1 S2 S3 S4 S5 S6

K+

N

Herg

Le syndrome du QT long

Le vieillissement de la population et son corolaire, l’augmentation des dépenses de santé, vont peser très fortement sur notre système de santé dans l’avenir…

La médecine curatrice, réactive, a été très fortement développée au cours des décennies précédentes, son coût risque de ne plus être supportable par la société. C’est tout notre système social qui est menacé.

Les enjeux de santé des prochaines decennies

Alors que la fréquence et l’impact des maladies chroniques, en particulier cardiovasculaires et métaboliques, vont continuer à croitre, les mécanismes de ces maladies sont mal connus, et tout particulièrement les mécanismes initiaux. Cet situation constitue un obstacle majeur au développement de la prévention.

Il faut réorienter la recherche biomédicale afin de proposer des alternatives efficaces en favorisant une médecine prédictive, dont les objectifs seront d’identifier les états pathologiques aux stades les plus précoces afin d’organiser la prévention et le traitement. (Horizon 2020)

Les enjeux de santé des prochaines decennies: Les maladies chroniques

Comment préparer ce changement?

Développer des stratégies de recherche translationnelle du malade au fondamental pour les maladies chroniques - Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires et les effets environnementaux. -Développer les approches haut débit pour caractériser les maladies au niveau génétique, des mécanismes moléculaires et cellulaires. -Développer des modèles précliniques pertinents. - Découvrir et valider les biomarqueurs et les signatures moléculaires des maladies communes - Résoudre les problèmes éthiques qui vont découler de ces nouvelles approches et intégrer les enjeux sociétaux - Mettre en place les formations et les outils adaptés à l'essor des nouvelles stratégies

Evolution des concepts de génétique des maladies chroniques

Maladies monogéniques Maladies complexes

Génétique : une étape clé pour la recherche translationnelle Identification des évènements primaires Construction de modèles pertinents pour l’étude des processus de remodelage Identification des patients à risque et prévention (le futur?)

La révolution est en route pour les maladies chroniques

Maladies acquises

Maladies héritées

1990 2000

Revisiter les maladies chroniques

Ce qu’on appelle une maladie n’est en fait qu’un ensemble de maladies présentant des caractéristiques communes mais dont les mécanismes initiaux sont différents.

Gènes causant la maladie B C D

Phénotype "maladie"

Facteurs modulateurs W X Y Z

Remodelage (voie finale commune?) Phénotype

"sain"

Les révolutions technologiques et de nouveaux métiers préparent le changement de paradigme de la médecine

NGS : les gènes et la régulation de l’expression

Evolution extraordinaire des capacités de séquençage du génome et réduction des côuts En 2000 : 10 000 $ pour séquencer 10 millions de pairs de bases (3 milliards de $ le premier génome En 2008 : 10 $ les 10 millions En 2010 : 1 $ les 10 millions de pairs de bases (3 000 $ le génome entier, 1000$ l’exome mais en 2014 : 500 $) Le RNA-Seq

Transcriptomique et génotypage

Séquençage haut débit

Biostatistique et bioinformatique

Les révolutions technologiques: Développement de modèles précliniques pertinents

Les iPSC

Shinya Yamanaka

Yamanaka Embo 2014

Les révolutions technologiques: Les iPSC et la médecine 4P

Les révolutions technologiques: Les iPSC et la médecine 4P

L’enjeu est de préparer la médecine 4P des maladies chroniques

Prévention, éducation, réseaux,

observatoires et agences de santé

Traitements, Essais cliniques,

PHRC

Patients

Identification des gènes

Liaison, gènes candidats, CNV, GWAS, séquençage massif

bioinformatique

Epidémiologie, cohortes, familles, biocollections

Pathologies

Identification des cibles

Gène/fonction, partenaires , Voies de signalisation, biomarqueurs,

remodelage, cibles thérapeutiques Validation

Observatoire de santé, recherche clinique, CRB, génomique, séquençage haut débit, génotypage, bioinformatique, animaux transgéniques, iPSC,

Dès la fin des années 90 l’institut du thorax s’est résolument orienté dans cette direction

Quelques exemples de succès issus des équipes de l’institut du thorax :

Troubles progressifs de la conduction cardiaque (1er gène identifié)

Prolapsus valvulaire mitral (1er gène identifié, d’autres qui arrivent…)

Hypercholestérolémie (3ème gène, une nouvelle classe de médicaments)

Un des points clés va être d’identifier les gènes de prédisposition

Comment identifier les variants génétiques prédisposant aux maladies communes?

Deux grandes hypothèses :

Maladies Mendélienne

rares

Maladies Communes

Larges cohortes GWAS

Profile de risque Familles Linkage

Gènes morbide

Fréquence de l’allèle associé à la maladie Très rare rare faible commun

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Fréquence de l’allèle à risque Rare faible élevée

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Cohortes control

Clusters de populations Forte prévalence de maladies

chronique

Epidémiologie Cohortes de

patients atteints familles

GWAS et NGS

"common variant-common diseases”

Le variations génétiques a effet biologique fort sont responsable des maladies rares. Les maladies "communes” sont le résultat de l’association d’un grand nombre de variations génétiques a effet faible : l’impact sur la recherche translationnelle est faible c’est essentiellement des profils de risque qui peuvent être mis en évidence

"rare variant-common diseases”

Les maladies "communes” ne sont pas homogènes mais constituent des groupes de maladies qui partagent des aspects cliniques communs. Les variations génétiques rares, en cause, peuvent être fréquentes dans des sous-populations : finalement ces maladies chroniques seraient, pour une part, proches des maladies rares.

Les stratégies de recherche doivent être dessinées en fonction de ces hypothèses

Epidémiologie spatiale, généalogie et identification de variants génétiques dans les maladies dégénératives

Cartes régionales

Prévalence par communes

(clusters)

Investigations cliniques

Effect fondateur?

Collaboration Nantes/Rennes/Brest

Projet Intégré de Recherche-Formation-Innovation

VaCaRMe

Vaincre les maladies Cardiovasculaires, Respiratoires et Métaboliques

Richard Redon Hervé Le Marec

BIO-MARQUEURS

DIAGNOSTIC PRECOCE

PREVENTION

NOUVELLES CIBLES MEDECINE PERSONALISEE

Cartographie Recrutement Criblage génétique Nouveaux gènes Modèles de maladies

EPIDEMIOLOGIE/GENETIQUE GENOMIQUE BIO-COLLECTIONS

POPULATION REGIONALE

Voies biologiques PHYSIOPATHOLOGIE

VaCaRMe : un projet fédérateur et transformant

VACARME

Le cancer du sein : un exemple de la médecine 4P

L’expérience Mickael Snyder (Cell 2012) préfigure la médecine personnalisée de demain?

Le développement des technologies de l’information et de la communication va accompagner le virage vers la médecine 4P

Les obstacles, les questions

Technologiques? Formation médicale et scientifique Nouveaux métiers de la médecine omique Ethiques Règlementaires Sociétaux

Prévenir c’est mieux

qu’essayer de guérir…