Pour une base de données clinico-génétiques de patients avec déficit cognitif sur un modèle réseau social et 23andMe, 20 nov 2012 Campus Numérique des Systèmes Complexes

GENES ET MALADIES (1) • Maladies monogéniques: maladies en général rares ou très

rares (orphelines). Plus de 4000 maladies avec gène identifié (OMIM). 10% des hospitalisations pédiatriques, 20% de la mortalité infantile, responsables de handicaps sévères physiques, mentaux , sensoriels, et de nombreuses maladies de l’adulte Les mutations du gène sont la cause de la maladie ou entrainent un risque très élevé (pénétrance) de la développer (formes familiales de Kc du sein liées à BRCA1/2) : risque relatif très élevé. Des facteurs génétiques ou environnementaux peuvent modifier la pénétrance ou la sévérité (ex hypercholestérolémie familiale, phénylcétonurie….)

• Maladies chromosomiques (et microdélétions/duplications): anomalies de nombre ou de structure d’un chromosome (trisomie 21, translocations) ou d’un segment de chromosome contenant plusieurs (5-50) gènes (S. de Williams, Prader-Willi, del22q11 etc). Anomalies causales, mais existent aussi CNVs conférant risque X 5-10 de pathologies mentales (autisme, schizophrénie…)

GENES ET MALADIES (2)

• Maladies monogéniques (mendéliennes): • Maladies chromosomiques (et microdélétions/duplications): • Maladies communes multifactorielles: variations de séquence

(polymorphismes ou variants rares) ou CNVs dans des gènes multiples modulent (en + ou -) le risque de développer la maladie, en interaction avec des facteurs de l’environnement (mode de vie, alimentation, tabac, infection, pollution, stress…). Le risque relatif conféré par un polymorphisme donné est en général faible (rarement >2, le plus souvent entre 1.2-1.5) Ex: presque toutes les maladies communes (psychiatriques, cardiovasculaires, metaboliques, neurodégénératives, inflammatoires, autoimmunes… et même des maladies infectieuses)

• Mutations somatiques et cancers

Hétérogénéité génétique de nombreuses pathologies

• Pour beaucoup de maladies génétiques à définition initialement clinique, on s’aperçoit que de nombreux gènes peuvent être en cause.

• Cardiomyopathies hypertrophiques >12 gènes, syndrome de Bardet Biedl >17, rétinite pigmentaire > 40, ataxies > 50, surdité congénitale > 50, retard mental/déficiences intellectuelles > 300, autisme 400-800?

Hétérogénéité génétique de nombreuses pathologies

• L’identification des gènes impliqués, en recherche, se basait sur analyse de familles particulièrement « informatives », grandes familles avec plusieurs atteints sur plusieurs générations, familles consanguines avec plusieurs atteints… et représentait un effort de recherche de longue haleine

• Pour beaucoup de ces pathologies, les applications diagnostiques se limitaient aux quelques gènes les plus souvent mutés, ou à des présentations cliniques particulières (syndromes) suggérant un ou 2 gènes précis.

Hétérogénéité génétique de nombreuses pathologies

• Ce diagnostic moléculaire des mutations responsables de la maladie d’un patient est nécessaire pour établir la cause, le conseil génétique à la famille, et si on connait bien cette maladie précise, permettre une meilleure prise en charge médicale et anticiper certaines complications (ex. ataxie maladies avec thérapeutique ciblée en fonction de la cause précise)

• L’explosion des technologies de séquençage rend beaucoup plus rapide l’identifications des gènes impliqués et pour la première fois permet de mettre en place des stratégies efficaces de diagnostic génétique précis (quel gène, quelle(s) mutation(s)), pour chaque patient atteint d’une de ces pathologies hétérogènes

Baisse de coût de séquençage plus rapide que celle de stockage informatique

Vers le cloud computing pour l’analyse des données génomiques

Qu’est ce que Cruella (101 dalmatiens) a en commun avec ces deux individus?

2007, WANTED 100 000k$

Avril 2008, 1500 k$

Mars 2010, 48 000$

Juin 2011, vous pouvez les rejoindre pour 5 à 6000$!

Hétérogénéité génétique de nombreuses pathologies

• L’explosion des technologies de séquençage rend beaucoup plus rapide l’identifications des gènes impliqués et pour la première fois permet de mettre en place des stratégies efficaces de diagnostic génétique précis (quel gène, quelle(s) mutation(s)), pour chaque patient atteint d’une de ces pathologies hétérogènes

• Mais… il devient crucial de connaître l’expression clinique spécifique liée à chaque gène muté, et savoir s’il existe ou non une variabilité d’expression clinique pour une même mutation ou type de mutation, ou en fonction de la nature de la mutation: corrélation génotype phénotype, et au cours du temps dans l’évolution de la maladie

• Il est aussi nécessaire de différencier entre mutations à effet sévère, mutations à effet atténué, et variants non pathologiques (ou même variants/mutations à effets opposés): ceci est souvent difficile (limitation des connaissances, des prédictions bioinformatiques)

Distribution of intelligence shows a major curve (with a mean of 100) representing the general population and a minor curve (with a mean of 35) primarily representing persons

with specific organic injury from genetic or environmental events (adapted from Dingman and Tarjan (1960).

Retard mental (Intellectual disability): QI<70 avant 18 ans, avec déficits fonctionnement adaptatif (autonomie, social, travail..); RM modéré/sévère: QI<50, 0,3-0,5% population, RM « léger » env 1-2%

Un problème important de santé publique, relativement négligé comparé à autres pathologies neuropsychiatriques (mesures socio-éducatives)

Retard mental lié au X

~ 100 gènes connus, mais peu testés pour diag moléculaire: X Fra (FMR1), qq syndromes évocateurs (Coffin-Lowry, ATRX, ARX, PQBP1, Rett/MECP2-CDKL5, troubles migrations neuronale-DCX, OPHN1, HPRT…

Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 11,,(2010).

72 CNVs pathogènes récurrentes identifiées dans cohorte de 15700 patients (la plupart avec DI/retard de développement)

Nature, Oct 2011

16p11.2 (600kb)

16p12.1

Maladies neurodéveloppementales: des associations génotype- phénotype évolutives…

2 ans après… Déficit cognitif et obésité: 2,9% des patients

Nombre de citations/an (base web of science) pour query 16p11.2 AND deletion 1er article majeur en février 2008, pas de mention d’obésité avant février 2010, alors qu’il s’agit d’un phénotype pénétrant, et que de nombreux travaux citent cette délétion

108 porteurs de duplication identifiés dans 36 048 patients (diverses cohortes) et 58 635 controles ca 180 coauteurs de109 institutions Dup 16p11.2 est la 3ème plus fréquente dup (Cooper et al. Nat Genet 2011), décrite dans cohorte autisme début 2008 Plus de 3 ans pour documenter cette association phénotypique majeure (troubles sévères de l’alimentation)

October 2011

Un autre exemple: le syndrome de retard mental avec X fragile

• Un mode de transmission inhabituel, élucidé en 1991: mutation instable passant d’un stade de «prémutation » à mutation en 1-2 générations

• Pas de retard mental chez les personnes avec prémutation

• Retard mental chez 100% des garçons et 60% des filles avec mutation « complète »

N P P N

P N

N M N

P P P P

P

P: Prémutation, pas de retard mental, mais risque d’avoir des enfants (ou petits enfants) atteints de retard mental (syndrome X Fragile) M: Mutation « complète, responsable de retard mental chez ~ 100% des garçons et 60% des filles porteurs de cette mutation.

Transmission de la prémutation et de la mutation dans une famille avec syndrome X fragile

N: Normal au locus X Fragile

Neurology July 10, 2001, 333 citations

Brief Communications

We present a series of 26 patients, all >50 years of age, who are carriers of the fragile X premutation and are affected by a multisystem, progressive neurological disorder. The two main clinical features of this new syndrome are cerebellar ataxia and/or intention tremor, which were chosen as clinical inclusion criteria for this series. Other documented symptoms were short-term memory loss, executive function deficits, cognitive decline, parkinsonism, peripheral neuropathy, lower limb proximal muscle weakness, and autonomic dysfunction.

255 citations

5 patients

10 ans pour reconnaître un phénotype cinique sévère (mais tardif) lié à la prémutation….

Mai 2003

: Penetrance of the fragile X - Associated tremor/ataxia syndrome in a premutation carrier population Jacquemont, S; Hagerman, RJ; Leehey, MA; et al. JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION JAN 2004

93 patients

Query « Fragile X AND premutation » Query « Fragile X AND premutation AND (ataxia OR tremor) »

Alors que prémutation était connue et testée depuis 1991 (et très nombreuses publications sur le sujet), et que familles X Fra étaient étudiées depuis début des années 80, 1ères mentions du phénotype FXTAS chez porteurs de prémutation: Hagerman RJ et al. abstract ASHG octobre 2000, Neurology july 2001

Base web of Science

N P P N

P N

N M N

P P P P

P

Le diagnostic d’X fragile chez cet enfant de 3 ans entraine l’évaluation d’un risque d’avoir des enfants atteints d’X fragile, mais aussi risque de 20% de ménopause précoce chez femmes P de génération 3, et un risque important de syndrome FXTAS (ca 50% à >60ans chez grand-père et grands oncles (gener. 2)

1

2

3

4

générations

Un grand nombre de gènes (>1000?) et CNVs impliqués dans le retard mental

(syndromique ou non, avec autisme ou non) • Comment va-t-on décrire pour chaque gène (ou CNV) les

caractéristiques cliniques associées, l’histoire naturelle, la sévérité, la pénétrance du RM?

• Plus difficile!: comment établir l’effet de mutations faux-sens différentes dans un même gène?

• Les familles sont souvent désireuses d’établir des contacts avec d’autres familles touchées par le même problème génétique et clinique: combien peut-on avoir d’associations de patients spécifiques de gène ou CNV?

• Comment savoir si des thérapeutiques symptomatiques (par ex antipsychotique) ont un effet ou pas (ou même effets indésirables) pour une anomalie génique spécifique?

• Comment recruter des cohortes de patients pour des essais cliniques?

Promise Seen in Drug for Retardation Syndrome

April 29, 2010 After learning that their son, Andy, had fragile X syndrome, Katie Clapp and her husband, Dr. Michael Tranfaglia, started the Fraxa Research Foundation

« Just three years ago, I would have said that mental retardation is a disability needing rehab, not a disorder needing medication » said Dr Tomas Insel, director of the National Institute of Mental Health, who was told of Novartis results. « Any positive results from clinical trials will be amazingly hopeful »

Première forme génétique de RM identifiée: la phénylcétonurie, de la description au

dépistage et traitement

Robert Guthrie

1934: Folling décrit la phénylcétonurie, un retard mental sévère avec composés anormaux dans l’urine; une erreur innée du métabolisme 1947-53: Jervis identifie l’anomalie biochimique: déficit d’une enzyme présente dans le foie 1953-54: Bickel propose le traitement diététique

1961-63: Guthrie développe un test néonatal et introduit le dépistage systématique, qui se répand rapidement dans de nombreux pays, associé au dépistage de l’hypothyroidie congénitale, autre cause traitable de retard mental sévère Fin des années 70: le problème des grossesses de femmes phénylcétonuriques commence à se poser: nécessité du traitement avant conception

Bases de données « Investigators driven »

• Nécessitent la coopération de généticiens et autres spécialistes très occupés

• Le(s)médecin(s) qui suivent un patient ne sont pas toujours contactables, ou peuvent ne pas être intéressés à coopérer. Un spécialiste voit le patient rarement (ou une seule fois) sauf si traitement spécifique: difficile d’avoir des données longitudinales sur l’histoire naturelle et la sévérité de la maladie

• Les contraintes légales/éthiques fortes varient de pays à pays, une difficulté pour des bases de données internationales (nécessaires en raison de rareté de chaque cause spécifique de RM)

Une proposition • Explorer la faisabilité de bases de données « patients

(families) driven » sur des modèles de réseaux sociaux • Un exemple: PatientsLikeMe, inititié (par une famille) sur

ALS (SLA) et étendue à de nombreuses pathologies (non nécessairement génétiques): 100 000 adhérents (juin 2011) dont 4500 cas de SLA (plus grande cohorte mondiale), a réalisé un essai clinique publié dans une revue prestigieuse (non médicale!)

• Le modèle 23andMe: des données phénotypiques et médicales fournies par les « clients » peuvent être utilisées pour des recherches validées (par ex sur Parkinson, publiée en juin 2011 dans PLOS Genetics); 180 000 clients ayant payé pour leur génotypage…

23andMe, une compagnie de tests génétiques DTC*, « dérivée » de Google (fondée par la femme de Sergey Brin)

Anne Wojcicki, CEO, 23andMe

As of October 9, 2012, 23andMe has more than 180,000 individuals in their database

*Direct to Consumer, sans prescription médicale

• et 23andMe, vue comme le diable par de nombreux généticiens (« génomancie »), en plus de son business, s’est mise à faire de la recherche, avec les données fournies par ses clients consentants

• Dispose pour chaque client des données de 500 000 à 1 000 000 de variations (SNPs) du génome, qui peuvent être corrélées à leurs données phénotypiques/cliniques, obtenues par des réponses à questionnaires sur internet

Using targeted case recruitment and online survey instruments, we conducted the largest case-control genome-wide association study (GWAS) of Parkinson Disease based on a single collection of individuals to date (3,426 cases and 29,624 controls). We discovered two novel, genome-wide significant associations with PD –rs6812193 near SCARB2 (p=7.6x10 -10, OR=0.84) and rs11868035 near SREBF1/RAI1 (p=5.6x10-8, OR=0.85)—both replicated in an independent cohort. We also replicated 20 previously discovered genetic associations (including LRRK2, GBA, SNCA, MAPT, GAK, and the HLA region), providing support for our novel

Mut. maladie de Gaucher

Yes 53, No 26, Don’t eat 11, Not sure 8

http://fr.wikisource.org/wiki/Page:Proust_-_Du_c%C3%B4t%C3%A9_de_chez_Swann.djvu/162

Manhattan (or Taipei?) plot for asparagus detection

Ce n’est pas du tout ou rien

Eriksson et al. PLoS Genet. 2010

Asparagus metabolite detection Journal: PLoS Genetics Marker: rs4481887 A study of 4,737 individuals of European ancestry who participated in 23andMe research surveys (3,002 who said they could smell asparagus in their urine and 1,735 who said they could not) identified a number of genetic variants associated with the ability to detect the scent of asparagus metabolites. Many of these variants were in a region of the genome that contains genes encoding olfactory receptors. The strongest association was found with rs4481887. Each copy of an A at this SNP increased a participant's odds of being able to smell asparagus in their urine by about 1.67 times compared to people with two Gs.

Who Genotype What It Means

AA Substantially higher odds of smelling asparagus in one's urine

jean louis mandel AG

Moderately higher odds of smelling asparagus in one's urine

GG Typical odds of smelling asparagus in one's urine

Un résultat exclusif: il peut sentir…

On peut se faire tester, avec bien d’autres prédispositions génétiques, chez 23andMe

November 9, 2012 23andMe’s Uta Francke Lauded by ASHG

A big congratulations from everybody here at 23andMe to our Senior Medical Director Uta Francke, who’ll be picking up the William Allan Award from the American Society of Human Genetics in San Francisco this morning. A medical doctor and professor emeritus of Genetics and Pediatrics at Stanford University, Uta has never rested on her long record of achievement. She continues to break new ground in genetics research and inspire her fellow scientists here at 23andMe

Comment cela pourrait fonctionner (1) • Les centres cliniques/diagnostics participant et les associations de

patients encouragent la participation, fournissent (et expliquent) les informations, consentement éclairé…

• Les familles participantes reçoivent un code d’accès • Les familles (ou éventuellement labo diag sur demande famille)

entrent les données génétiques (selon rapport et nomenclature standardisés). Les familles entrent les données cliniques initiales selon des modèles et échelles générales (traduites en différentes langues); peuvent donner (si le souhaitent) le code d’accès à un professionnel qui connait bien le patient

• Des données anonymisées minimales peuvent être circulées entre familles avec la même anomalie (gène, CNV): âge et sexe du patient, manifestations cliniques principales en qq lignes; les familles peuvent envoyer un email par l’intermédiaire de la base de données pour proposer d’établir un contact avec les familles ayant une anomalie similaire (système 23andMe pour les « relatives »)

Lance Mandel Male, b. 1969 Distant Cousin 0.65% shared, 7 segments United States Eastern Europe N1b2 E1b1b1a (chr Y)

On peut établir des contacts entre « cousins » potentiels, par intérmédiare de 23andMe

Comment cela pourrait fonctionner (2) • Les statistiques des patients participants sont accessibles

aux professionnels participants (adhérents): combien de patients avec une mutation dans le gène X, distribution âge et sexe.

• Si des professionnels, associations ou groupes de familles souhaitent diffuser un questionnaire (échelle clinique) et réaliser une étude spécifique pour un groupe de patients, ils le soumettent à un comité (avec des représentants des organisations de patients et de professionnels) qui contrôlent l’intérêt, faisabilité, respects des règles éthiques, suggèrent des modifications éventuelles, et approbation nécessaire avant d’activer l’envoi aux familles concernées

• La liste des questionnaires et études spécifiques qui ont été approuvés et activés est accessibles aux familles et professionnels participants

Etapes • Créer un premier réseau sur une pathologie rare (ou

groupe homogène de maladies) avec appui d’associations de patients/familles concernées et de cliniciens spécialistes qui définiront le échelles cliniques. Rechercher financements

• Evaluer aspects éthiques et légaux, sécurité informatique (confidentialité)

• Définir règles d’accès et de propositions d’études • Etendre au niveau international (traduction des

questionnaires/echelles cliniques) • Etendre à d’autres pathologies, notamment déficiences

intellectuelles d’origine génétique, toujours avec associations concernées

• Modèle économique? Financements pérennes?

• Je souhaite organiser une réunion sur ce sujet, avec des présentations par des personnes (niveau international) ayant des expertises complémentaires, des expériences dans ce sens…

• Si vous être intéressés à y participer ou assister, ou souhaitez réagir, critiquer, encourager, envoyer un email à jlmandel@igbmc.fr

A proposal (2) • Organise a one day meeting to discuss interest in and feasibility of

such a network (with Gencodys* support) • Participants: Representatives of patients organisations implicated in

ID (those associated to Gencodys, others like Unapei in France); Orphanet (S. Aymé), bioethicists (Anne Cambon-Thomsen), medical specialists (medical genetics, neuropediatrics..), IT specialists (knowledgeable about social networks, databases), others (pharma companies?)

• Uta Francke(23andMe), P. Wicks/J Heywood? (PatientslikeMe) • Location: Paris (College de France), Strasbourg (Council of Europe)

ou a satellite to an ESHG meeting

• *Gencodys: Réseau européen (FP7) d’étude des gènes impliqués dans déficiences intellectuelles