Surdi-Cécités Génétiques
Transcript of Surdi-Cécités Génétiques
![Page 1: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/1.jpg)
Surdi-Cécités Génétiques
Sandrine MarlinCentre de référence des surdités génétiques
Service de GénétiqueHôpital Necker
![Page 2: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/3.jpg)
![Page 4: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/4.jpg)
Surdités Génétiques Généralités
• 1/1000 naissances; 1/700 avt âge adulte
• 60-80 % Surdités Enfant origine génétique
• 20 % surdités extrinsèques : CMV, (Toxoplasmose, Anoxie néonatale, Ototoxiques, Méningite, Fracture rochers)
• 10 % surdités syndromiques
• 90% surdités isolées
![Page 5: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/5.jpg)
SURDITES SYNDROMIQUES
• 10% surdités de l’enfant
• Plus de 500 syndromes
• Plus de 200 gènes connus
• Surdité perception, transmission, mixte
• Expressivité variable intra et interfamiliale
• 14 gènes responsables Surdité isolée et syndromique
![Page 6: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/6.jpg)
118 gènes clonés
44 AD, 69 AR, 5 XL7 gènes AD et/ou AR
14 gènes = s isolée et/ou syndromique7 mutations mitochondriales
4 Neuropathies Auditives
8 loci otospongiose, 1 Menière1 locus Y
2 loci modificateurs
![Page 7: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/7.jpg)
« FUNCTIONAL CATEGORIES » OF DEAFNESS GENES IN HUMANS
source: Aziz El-Amraoui, Institut Pasteur
hair bundle development and functioning
synaptic transmission extracellularmatrix
ion homeostasiscell-cell adhesion
transcription regulation
oxidative stress and mitochondria
1
2
3
5
6
7
4
4 4
4
2
5
46
1
7
3
![Page 8: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/8.jpg)
Site coordonnateur Sites constitutifs CCMR
CARTOGRAPHIE DU CRMR « Surdités génétiques»
Reims
![Page 9: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/9.jpg)
Le Centre de Référence Surdités Génétiques
NeckerGénétique spéc
ORL EnfantsBiologie Moléculaire
Lille
Génétique spécORL Enfants/AdBiologie Moléculaire
Pitié
Génétique spécORL AdultesSage Femme LSF
INSERM
Institut Imagine
Institut Pasterur
Univ PMC
Univ Lille
![Page 10: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/10.jpg)
Séquençage Moyen débit (NGS):
Plusieurs gènes à la fois,
base par base …
![Page 11: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/11.jpg)
Quand on n’a pas trouvé:
On continue à chercher…. !!!!
Exome: étude de + de 180 000 exons….
Panel plus large: on augmente le nombre de gènes étudiés …
![Page 12: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/12.jpg)
Surdité + Rétinite Pigmentaire
Syndromes Malformatifs
Usher
Alstrom
Refsum(s)
Cockayne Mitochondrial
CHARGE Stickler FraserSurdité
+ Atrophie Optique
Morh-TranebjaergOPA1
TMEM126A
Norrie
Wolfram
Arts/PRPS1
PHARC
FDXR
TUBB4B
Heimler/Peroxysomes
![Page 13: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/13.jpg)
Neuropathies auditive et optique
Atrophie Optique
Dégénérescence des Cell Rétiniennes
ganglionnaires et Axones formant Nerf Optique
Perte de la vision centrale et des couleurs
Sévérité variable Progressif
Pâleur ou Atrophie Papille
PEV désynchronisés IRM Nerf
OPA1 75% AO dominantes, Mutation NA + AO
Neuropathie auditive
J’entends mais je ne comprends pas »
10% S Congénitales
Sévérité variable parfois congénitale
Otoémissions acoustiques présentes
PEA désynchronisés/absents
Audiométrie Vocale < Tonalescontrol
![Page 14: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/14.jpg)
- Mutations communes
- Maladies rares (<1%)
- Modèle récessif
Un gène candidat:FdxR
(Ferredoxin Reductase) C.916 C>T Ho - p.Arg306Cys Polyphen / Sift : ++ délétère
PCR + Séquençage SANGER: Confirmation des mutations (gènes
candidats) Ségrégation familiale cohérente ?
He He
Ho
FDXR : Atteinte Nerfs Sensoriels
![Page 15: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/15.jpg)
FDXR : Atteinte Nerfs Sensoriels
Algérie FranceAzerbaidjan/Russie
Tunisis
• Neuropathie Auditive Bilatérale Evolutive; Dg Adolescence (13a)
• Atrophie Optique Bilatérale Evolutive; Dq Adulte jeune (19a)
• 1 cas de Rétinite pigmentaire précoce ?
• Aucun signe neurologique
• Atrophie Optique
• Régression Neurologique
• +/- Décès Précoce
• Surdité ?
![Page 16: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/16.jpg)
FDXR: Fonction
Stehling et al, 2014
Modèle de levure (Arh1FdxR): - essentiel à la survie - rôle mitochondriale synthèse de
protéine à centre fer-soufre (synthèse énergétique - cycle de Krebs)
Modèle drosophile
atteinte olfactive et anomalie production
hormones stéroïdiennes
+ ARH1 Δ ARH1
Drop dilutionSDSD + 5FOA
Dérégulation de l’Homéostasie du Fer:
![Page 17: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/17.jpg)
TUBB4B
TUBB4B
5 Familles
✓ Deux mutations faux sens: c.1172G>A, p.Arg391His, c.1171C>T, p.Arg391Cys
➢ Amaurose Congénitale de Leber (ACL)
➢ Surdité de perception (SHL) moyenne évolutive
![Page 18: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/18.jpg)
Les tubulines
Association dynamique en dimères: tubuline
α/tubuline β
Formation des microtubules
Composant du cytosquelette et du cil
Pathologies associées aux tubulines:
Tubulines d’expression ubiquitaire:
TUBA1A, TUBB2B, TUBB3, TUBB, TUBG1,
TUBA8, TUBB2A
=> Spectre de malformations cérébrales:
TUBULINOPATHIES
✓ Tubulines d’expression tissu spécifique:
- TUBB1 ➢ thrombocytopénie
- TUBB8 ➢ infertilité
TUBB4B
???
![Page 19: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/19.jpg)
Analyse de la dynamique microtubulaire par immunocytochimie
Altération de la dynamique de repolymérisation
WT: CGC (p.Arg391)
m1 : CAC (His)
m2 : TGC (Cys)
![Page 20: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/20.jpg)
Ça sert à quoi
• Déterminer Cause
• Dépister Signes associés, cas familiaux
• Pronostic évolutif (Formation, Projet professionnel)
• Mode de Transmission
• Conseil génétique, DPN/DPI
• Prévention
• Indication thérapeutique: Localisation anatomique du déficit auditif
• Traitement
![Page 21: Surdi-Cécités Génétiques](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062522/62b3e410e90b03389c169785/html5/thumbnails/21.jpg)
Merci
Le Centre de Référence
des Surdités Génétiques
Sandrine Marlin
Elisa Rubinato
Laurence Jonard
Gherbi Souad
Eva Leite freire
Mélodie Perez
Fabienne St Jalmes
Françoise Denoyelle
Natalie Loundon
Vincent Couloignier
Erea-Noël Garabédian
Patients et Familles
Cliniciens du réseau
L’unité INSERM UMR_1163
Stanislas Lyonnet
L’association “S’entendre”