Polyarthrite rhumatoïde

Eric Houvenagel

Rhumatismes inflammatoires chroniques

• Polyarthrite rhumatoide

• Spondylarthropathie

• Lupus E D

• sclérodermie

• polymyosite

• Horton PPR...

PR possiblePR possibleRhumatismes définis

Prise en charge spécifique

PRPR RhumatismeRhumatismeinflammatoireinflammatoireindiffindiff éérencirenci éé

Diagnostic d’une polyarthrite récenteDiagnostic d’une polyarthrite récente

Des tas d’autres hypothèses à éliminer

Connectivite(LED, SSc, Sharp,

Sd Sec, vascularite…)

PPR

SPA

Polyarthritevirale ou

bactérienne

Polyarthritemicrocristalline

Polyarthrite rPolyarthrite réécentecente

PR

• RIC le plus fréquent (5 pour 1000)

• Maladie auto-immune

• Prépondérance féminine 4 F/ 1H

• Arthrites chroniques des membres

• Symétrique

• Évolution imprévisible

• Déformante dans 60 % des cas

Physiopathogénie

• Maladie auto-immune

• Synovite (angiogénèse, prolifération synoviale)

• Cytokines: Il 1 et TNF alpha +++

• Enzymes protéolytiques

Destruction articulaire

Physiopathogénie

• Cellules – Lc B

– Lc T

• Cytokines– Il1

– Il6

– TNF alpha

Physiopathogénie

• Facteurs génétiques

Ag HLA DR de classe 2: épitope commun (DR B 0101, 0401, 0405, 0408)

• Facteurs d’environnement

Traumatisme

Choc psychologique

Infection

Clinique

Histoire classique

• Femme de 50 ans

• Début progressif: mains, poignets, avant-pieds

• Rythme inflammatoire

• Discrets signes fluxionnaires

• Atteinte symétrique

• Biologie: Sd inflammatoire NS

• Radiographies: peu de choses…

Chez qui ?

• Le plus souvent la femme d’environ 50 ans… mais tout est possible.

PR débutante

Les clés du diagnostic clinique

• Atteinte des extrémités(acro-polyarthrite): mains (MCP et IPP), poignets, avant-pieds

• Distribution symétrique

• Atteinte fixe et additive

• Gonflementsarticulaires

Les localisations habituelles: main et poignet

Atteinte prédominant aux MCP et IPP

Recherche de signes fluxionnaires

poignetIPPMCP

Genou: choc rotulien

« Squeeze test »

Débuts plus atypiques

• Ténosynovites des poignets (flechisseurs ou extenseurs)

• Syndrome du canal carpien

Ténosynovites

Débuts plus atypiques

• Atteinte mono-articulaire

• Atteinte rhizomélique (PR à début tardif)

Les différents sites articulaires atteints au cours de la polyarthrite

Atteinte de la main

Atteinte de la main

Evolution de la PR

Biologie

• Sd inflammatoirenon spécifique: importance liée à l’activité de la PR

• Sérologie rhumatoïde: facteur rhumatoïde(latex-Waaler Rose) diverses techniques

• Ac anti CCP= peptide citrullinés Sens= 50%, Spé= 90%

• Ac Anti nucléairespossibles, Tx faibles

Examen du liquide synovial

Mécanique Inflammatoire

Atteinte radiologique

Atteinte RX

• Retard RX

• Mains et poignets de face, et pieds FP.

1. Déminéralisation

2. Augmentation parties molles

3. Érosions

4. Pincement articulaire

5. Subluxation, luxation

Rheumatoid arthritis: hand, progressive metacarpophalangeal

erosion (radiographs

2000 2001 2004

Atteintes MCP

Rheumatoid arthritis: metatarsal erosion

(radiograph)

Rheumatoid arthritis: foot deformities

(radiograph)

Aspects RX mains poignets

5R11: Rheumatoid arthritis: hands, advanced deformity

(radiograph)

Arthrites périphériques

hanche genouépaule

Diagnostic précoce

• Reconnaissance clinique

• Ac anti CCP

• IRM des extrèmités

IRM et PR

PR

• Terrain, distribution articulaire, FR, Ac anti-CCP, érosions, nodules rhumatoïdes

Polyarthrite débutante

• Être vigilant à toute atteinte extra-articulaire (peau, muscle, œil, appareil digestif, neurologique).

Orientation vers un autre rhumatisme inflammatoire ?

Atteinte extra-articulaire

Nodules rhumatoïdes

Atteinte pulmonaire et cardiaque

Pleurésie + nodulepéricardite

Vascularite rhumatoïde

Evolution

Très grande hétérogénéité• 20 à 30 % de formes bénignes, peu érosives• 10 à 20 % de formes graves• 50 à 60 % de formes intermédiaires

Chirurgie orthopédique: 42 %

Arrêt des activités professionnelles après 10 ans d’évolution dans 50 à 70 % des cas

La polyarthrite rhumatoïde, source de handicap

• L’évolution de la PR est variable, IMPREVISIBLE:

– 15 à 20% s’éteignent dans les 2 à 3 ans ;

– 30% évoluent vers des formes modérées;

– 10 à 20% évoluent vers des formes agressives, progressant d’un seul tenant ou par poussées successives.

• La prise en charge est nécessairement multidisciplinaire

Sany J. Polyarthrite rhumatoïde de l’adulte. John Libbey Eurotext. Paris 2003, 298p. (pages 4,157,158).De Bandt M. Polyarthrite rhumatoïde, étiologie, diagnostic, évolution, principes de traitement. La Revue du

Praticien 1999 ; 49 : 2019-2028

Les conséquence socio-économiques de la PR

• 50% des patients arrêtent leur activitéprofessionnelle moins de 5 ans après le début de la maladie.

• Dans 10% des cas, la PR engendre une invalidité grave en moins de deux ans

Sany J. Polyarthrite rhumatoïde de l’adulte. John Libbey Eurotext. Paris 2003, P 4

Suivi de la PR

• Clinique: DM, réveils nocturnes, EVA, score douloureux et fluxion

• Biologie: paramètres inflammatoires

• Radiologie: extrémités

• Indices DAS +++ (sore douloureux, score fluxionnaire, VS, appréciation du patient)

Le DAS (1/2)• Mise au point par l’EULAR, à

partir du (10) :

– Nombre articulations douloureuses (parmi 28 articulations)

– Nombre de synovites – Une appréciation de l’état général

par le patient à partir d’une échelle visuelle analogique (0 à 100 mm)

– Le syndrome inflammatoire (VS en mm/heure)

10. Van Gestel AM et al., Development and validation of the european league against rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39(1):34-40.

2,6

3,2

5,1

Maladie inactive

Maladie peu active

Maladie modérémentactive

Maladie très active 1. Mesure l’activité de la PR

���� Maladie active si DAS28 >3.2

2. Mesure la réponse thérapeutique

���� Fonction du DAS final et de l’amélioration

���� Réponse : bonne, modérée ou nulle

3. Mesure la rémission de la PR

���� DAS28 < 2.6

Réponse clinique évaluée par le DAS-28

Non répondeur

Répondeur modéré

Bonrépondeur

≤≤≤≤ 0.6>>>> 0.6

et < < < < 1.2>>>> 1.2

Amélioration du DAS par rapport à J0DAS-28 à Jn

>>>> 5.1>>>> 3.7

> > > > 3.2 et ≤≤≤≤ 5.1 > > > > 2.4 et ≤≤≤≤ 3.7

≤≤≤≤ 3.2≤≤≤≤ 2.4

DAS à Jn

Réponse clinique EULAR

Traitement de la PR

Facteurs pronostiques

• Début polyarticulaire et polyfluxionnaire

• Manifestations extra articulaires

• Handicap (HAQ)

• Statut socio économique et faible nv d’étude

• Érosions osseuses précoces

• VS et CRP élevée

• FR + et titre élevé

• HLA DR

Emery P, Congrè s EULAR 2002

%age de Rémission

0

10

20

30

40

50

60

Prise en charge précoce

0-6 mois

> 6 mois

Davantage de rémissions

Prise en charge précoce : Pourquoi ?Prise en charge précoce : Pourquoi ?

Document scientifique réservéàl’usage exclusif de l’orateur. Propriété

exclusive des Laboratoires MSD-Chibret.

Reproduction partielle ou intégrale interdite

Mois d’évolution0 6 12 18 24

0

2

4

6

8

10

12

14

Sco

re d

e S

har

p

Lard LR, Am J Med 2001

Evolutiondes érosionsà 2 ans

*

TraitementTraitement prpréécocecoce

Traitement Traitement diffdiff éérr éé

Prise en charge précoce : Pourquoi ?Prise en charge précoce : Pourquoi ?

Eviter les Erosions Articulaires

Traitements de la PR

• Traitements de fond +++• AINS• Corticothérapie• Antalgiques• Traitements locaux intra-articulaires• Orthèses, ergothérapie, kinésithérapie• Chirurgie • Soutien psychologique• Crénothérapie

Corticothérapie

• Le moins souvent, aux doses les Plus faibles

• Prednisone ou prednisolone 7 à 10 mg / j

• Indications: poussées, formes sévères, CI aux AINS, attente d’efficacité du ttt de fond

• Prévention de OP cortisonique + règles HD

• Bolus de SMD 500 mg à 1 g 1 à 3 jours

AINS

• Concerne plus de 50 % des patients

• Tous les AINS , privilégier Coxibs

• Respects des CI, précautions

Traitement de fond

• Toujours• Le + tôt dès le diagnostic posé• Adapté à la sévérité• Délai d’action• Effets secondaires• Efficacité variable• Action structurale +++• Idéal : rémission DAS 28 < 2.6• Poursuivi si efficace et bien toléré

TRAITEMENTS DE FOND

• Plaquenil• Allochrysine (sels d’OR)

• Acadione, Trolovol

• Salazopyrine• Methotrexate – Novatrex• Arava• Biothérapies

Sels de chloroquine

• HO chloroquine = PLAQUENIL

• Per os

• PR bénignes ou RIC débutants imprécisés

• Tolérance excellente (rétinopathie)

• Surveillance ophtalmologique / an

Sulfasalazine

• Salazopyrine 500 mg

• Per os 4 à 6 cp / j

• PR bénignes

• Tolérance : Ef digestifs, hépatiques, cytopénies

• Surveillance: foie, NF

Methotrexate

• Novatrex per os (ou IM)

• 7.5 à 20 mg par sem

• Si PR sévère d’emblée ou R à plaquénil ou salazopyrine

• Surveillance: hémato, foie, poumon, fonction rénale

• + ac folique

MTX• Le méthotrexate est le traitement de première intention et la

pierre d’angulaire du traitement de la PR

• Débuter à 10 ou 15 mg/s per os et augmenter de 5 mg/mois

• En cas d’inefficacité, essayer la forme parentérale

• La supplémentation en acide folique diminue la fréquencedes intolérances gastro-intestinales de façon dose-dépendante

Léflunomide

• Arava: 20 mg per os par jour (10 mg)

• Dose d’attaque 100 x 3 jours

• Ef II: digestifs, HTA, foie, hémato

• Surveillance: TA, hémato, foie.

• Profil d’efficacité et de tolérance proche du MTX.

Ttt local

• Ilôt de résistance

• Ni trop tôt, ni trop tard

• Produit : corticoïde retard (hexatrione), isotope

• Genou +++ (ailleurs: geste radio-guidé)

Biothérapies: principes

Constat actuel• 90 % des patients développent des érosions

dans les 2 ans / TTT de fond

• Tx de maintenance

des TTT de fond= 2 à 3 ans

• < 20% poursuivent un TTT

de fond à 5 ans

Différentes cibles pour le traitement de la PR

TNF alpha: anti-TNF alpha

Il1: Kineret

Il 6: Actemra

Lc B: Mabthera

Lc T: Orencia

Perfusions / HDJ

Sous cutanéesperfusions

Sous-cutanés

Concept de «cytokine pivot»

«Le TNF alpha est le chef d’orchestre tant de la phase aigue que de la phase chronique de la synovite rhumatoide»

Rôle du TNF / PR

• Inflammation

• Destruction

ostéocartilagineuse

Inhibition des Cytokines

Signal

Pas de signal

Enbrel RemicadeHumira

Cimzia

TNF alpha

IL-6 : rôle dans les atteintes systémiques de la PR

Ohsugi Y et al. Biol Pharm Bull 2007;30:2001-7.Lipsky PE et al. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S4.

Réponse inflammatoire

aiguë

Protéines de la phase aiguë

AnémieProduction d’hepcidine

Ostéoporose

Fatigue

Axehypothalamique

Tolilizumab : inhibiteur de l’IL-6

(1) Jones SA et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-53. (2) Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006;195:173-83.

- Anticorps monoclonal humanisé- Haute affinité pour les récepteurs de l’IL-6 (Kd=1,5nM)- Bloque spécifiquement les récepteurs de l’IL-6 :

- membranaires (mIL6-R) - et solubles (sIL6-R)

gp130 gp130

Tocilizumab se lie à mIL-6R et sIL-6R

Transduction du signal Transduction du signal

mIL-6R

sIL-6R

Indications des biothérapies (d’après RCP)

Traitement PR précoce PR MTX-IR PR anti-TNF IR Association MTX Monothérapie

Adalimumab OUI OUI OUI OUI

Etanercept OUI OUI OUI OUI

Infliximab OUI OUI OUI

Abatacept oui OUI OUI

rituximab OUI OUI

Tocilizumab OUI OUI OUI OUI

Les biothérapies

Anti-TNF alpha:• RemicadeAc monoclonal / perfusions• HumiraAc monoclonal / sous-cutané• CimziaAc monoclonal / sous-cutané• Enbrelrécepteur / sous-cutané

IL1-Ra:• Kineret/ sous-cutané

Enbrel: réponse prolongée à 30 mois

Nombre m

édian

d’articulation

35

30

25

20

15

10

5

06

(n = 510)

12(n = 484)

18(n = 407)

24(n = 300)

30(n = 149)

Mois

Articulations gonflées

Articulations douloureuses

Réponse ACR: Enbrel/ placebo à6mois (Moreland Ann Int Med 1999)

0

10

20

30

40

50

60

ACR 20 ACR 50 ACR 70

PlaceboEnbrel

P<0,001

Etude SAMURAI Plus de 50% des patients en rémission à S52

% rémission (DAS28 < 2,6) à S52

59%

3 %0

20

40

60

80

DMARDsTCZ 8 mg/kg

Pat

ient

s (%

)p < 0,001

n=143 n=157

Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7

Évolution du DAS 28

01234567

juin-

10ao

ût-1

0oc

t-10

déc-

10fév

r-11

DAS 28

MTX Enbrel

Efficacité structurale du rituximab (M24) chez les patients atteints de PR en échec d’anti-TNF (REFLEX)

*p<0.005 **p<0.0001

Cohen S et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1158-61.

Les anti-TNF alpha

• Une tolérance globale satisfaisante– Réactions fréquentes au points

d’injection (formes SC)– Risque infectieux légèrement

augmenté (voies aériennes supérieures ++)

– Risque de tuberculose bien maîtrisé

• Autres effets secondaires + rares(lupus, démyélinisation, insuffisance cardiaque, cytopénie)

• Pas de risque démontré d’augmentation des tumeurs malignes (sauf certains cancers cutanés)

Indications bioTP / PR

• PR certaine• Active: DAS 28 > 5.1 ou > 3.2 et +

corticothérapie• Ou dégradation RX• Résistante aux tt de fond conventionnels

dont MTX 20 mg sem

• PR récente rapidement érosive

Contre indications des biothérapies anti-TNF

• Femme enceinte ou allaitante

• ATCD d’infection grave, infection évolutive, TBK

• ATCD de K ou d’hémopathie maligne

• Insuffisance cardiaque (rémicade)

• SEP

• Hypersensibilité connue au produit.

Coût annuel des biothérapies

• Entre 12 000 et 20 000 euros…

• Mabthéra: 10 000 euros

• Enbrel : 13 000 euros

• Humira : 16 900 euros

• Orencia: 20 000 euros

BioTP: pour tous?

• Non !• Si rémission sous traitement de

fond: OK.• Estimation : 30 % des patients

atteints de polyarthrite rhumatoïde.

• Orthèses de repos

utilisées lors des poussées, ou comme appareillage de nuit

rôle antalgique et anti-inflammatoire

prévention des déformations

Approche multi-disciplinaire

• MG

• Rhumatologue

• Pharmacien

• Chirurgien

• Ergothérapeute

• Podologue

• Kinésithérapeute

• Psychologue