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PLATEFORME VECTEURS VIRAUX ET TRANSFERT DE GENES DE L’ IFR 94 ( IRNEM)

Bâtiment Leriche, Porte 9, 96 Rue Didot, CS 61431, 75993 PARIS CEDEX 14 Contact : Sylvie FABREGA +331 72 60 63 42 [email protected]

http://www.necker.fr/irnem/structure/sc/scom.html

S. Fabrega 081013

1 Plateforme Vecteurs Viraux et Transfert de Gènes (VVTG) Conditions générales de prestations

Ces conditions générales de prestation régissent les modalités d’interaction de la plateforme VVTG avec sa clientèle, à travers la prise en charge de prestations de service et de collaboration. Toute signature par le client d’un devis émis par la plateforme, sous entend la lecture et l’acceptation des CONDITIONS GENERALES DE PRESTATIONS citées ci‐dessous. ADMINISTRATION ET PARTENARIATS DE LA PLATEFORME VVTG La Plateforme Vecteurs Viraux et Transfert de Gènes (plateforme VVTG), qui est gérée par l’IFR94 (IRNEM), en 2014 par US/SFR Necker, est placé sous la tutelle administrative de l’Inserm. La PLATEFORME VVTG est l’une des cinq plateformes de l’Université Paris Descartes et est gérée par son comité de gestion des plateformes. Ces partenaires sont associés à la valorisation de l’activité de la plateforme VVTG à travers les moyens financiers et humains qu’ils apportent. PRESTATIONS DES PRODUCTIONS VIRALES La plateforme VVTG réalise des productions à façon de vecteurs viraux recombinants utilisés en transfert de gènes : lentivirus, rétrovirus, adénovirus et AAV (projet). Ces virus, défectifs pour la réplication, sont destinés uniquement à des fins de recherche pour des applications in vitro, ou in vivo chez le petit animal. Les productions virales sont entièrement réalisées par le personnel de la plateforme. Les locaux nécessaires aux productions, les matériels et les techniques mises en œuvre sont strictement réservés au personnel de la plateforme. LE DEMANDEUR Le demandeur est la personne qui contacte la plateforme pour une demande de prestation. Affin de limiter le nombre d’interlocuteurs d’une même structure, la plateforme interagira de préférence avec le demandeur pour faciliter le suivi du dossier prestations. Le demandeur ainsi que le responsable scientifique de la structure de recherche cliente s’engagent à : l’exactitude des renseignements transmis à la plateforme dans la DEMANDE DE PRODUCTION VIRALE ainsi que

dans la description du matériel ADN, virus ou cellule, dans les fiches ECHANTILLON DEMANDEUR. Les renseignements doivent être complets pour la bonne réalisation du service.

la qualité des échantillons transmis.

le respect de la règlementation en matière d’OGM viraux de classe 2 (manipulation L2) ou de classe 3 (manipulation L3) dont les directives sont décrites par le Haut Conseil des Biotechnologies (HCB). Le demandeur doit pour cela, contacter l’assistant de prévention de sa structure qui le guidera dans : 1) la rédaction de la demande d’agrément OGM ou du complément de demande d’agrément, 2) la connaissance des conditions de manipulation et de transport des OGM de classe 2 ou 3.

le règlement des prestations réalisées par la plateforme.

la valorisation scientifique des travaux de la plateforme (page 4).

CONTACT PLATEFORME Toute demande de renseignements, ou de suivi de dossier, est à adresser à la responsable de la plateforme Sylvie Fabrega. Contact : [email protected]. Tél. : 01 72 60 63 42 Des demandes spécifiques seront transmises par S. Fabrega, pour avis, au référent scientifique Jean‐Pierre de Villartay et aux membres du comité de pilotage de la plateforme. Le règlement des prestations fait l’objet d’une procédure auprès de notre gestionnaire (voir paragraphe « paiement des prestations » page 4). TARIFICATION ET DEVIS La plateforme fournit un DEVIS au client suite à sa demande de prestation. Cette demande aura préalablement été formalisée dans le document de DEMANDE DE PRODUCTION VIRALE (virus ‐‐) qui est émis par la plateforme. Le document de DEMANDE DE PRODUCTION VIRALE (virus ‐‐), sera renseigné le plus justement possible, et de façon complète, avant son envoi à la plateforme. Le document est confidentiel et consulté uniquement par le personnel de la plateforme. La tarification des prestations de la PLATEFORME VVTG est établie annuellement. Elle est validée par l’IFR94, transmise à la délégation régionale Paris V de l’Inserm, ainsi qu’à l’Université Paris Descartes. Elle ne fait pas l’objet de remise. Elle comprend trois niveaux de tarifs : Circonscription Inserm Paris V ‐ Université Paris Descartes (UPD), Académiques




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extérieurs à l’Université Paris Descartes (AexUPD) et Non Académiques (NA). Le demandeur indiquera son appartenance. ACCEPTATION, MODIFICATION ou ANNULATION DE DEVIS Validation de devis L’acceptation d’un DEVIS correspond à la signature du devis par le responsable scientifique de l’équipe ou de l’unité qui s’engage à l’émission d’un « bon de commande » pour le règlement de la prestation. La plateforme ne réalisera pas de prestation sans l’acceptation du DEVIS. Devis rectificatif Le DEVIS signé par le responsable scientifique peut être modifié à la demande du demandeur ou de la plateforme, sous réserve de la fourniture d’éléments justificatifs écrits et d’une acceptation de la modification par les deux partis. La plateforme émet dans ce cas un DEVIS RECTIFICATIF à la suite du premier devis. Ce DEVIS RECTIFICATIF sera à nouveau signé par le responsable scientifique du demandeur. Annulation de la prestation Si la plateforme constate qu’elle n’est pas en mesure d’assurer la prestation ou une partie de la prestation (ex :

production, mais pas titration), celle‐ci se réserve la possibilité d’annuler le service ou une partie du service. Le client en sera avertit rapidement. Dès lors que le virus est livrable (titré ou non titré), la production virale sera due.

Si la plateforme constate une anomalie sur la qualité du matériel initial fourni par le demandeur, le processus de production sera interrompu. Les frais engagés par la plateforme seront à la charge du demandeur.

Si le demandeur formule par courrier une annulation de la prestation, cette prestation sera annulée. Les parties de la prestation déjà engagées et ayant fait l’objet de frais de fonctionnement, seront dues.

La somme due pourra aller jusqu’au total de la prestation si cette dernière a été totalement réalisée. MATERIEL ADN ou VIRUS TRANSMIS PAR LE DEMANDEUR A LA PLATEFORME Fiche matériel demandeur Tout échantillon : ADN (vecteur d’expression viral), virus ou cellule devra être envoyé ou livré à la plateforme VVTG accompagné d’une fiche ECHANTILLON (‐‐). Les trois types de fiches sont disponibles sur le site web de la plateforme VVTG : fiche ECHANTILLON ADN, fiche ECHANTILLON VIRUS (Adénovirus) et fiche ECHANTILLON CELLULE. La fiche ECHANTILLON (‐‐) sera remplie et envoyée électroniquement à la plateforme. Une version papier sera associée au sachet* ou au tube de transport (ex : tube à centrifuger de 50 ml) qui contiendra le tube de l’échantillon. Chaque échantillon sera placé dans un sachet* ou un tube de transport indépendant et fermé. La plateforme n’effectuera pas de prestation en l’absence de fiche ECHANTILLON (‐‐) et si cette fiche est incomplètement remplie. Le matériel transmis à la plateforme reste la propriété du demandeur et de sa structure. Il est conservé transitoirement, avant d’être consommé. Si la plateforme souhaite en faire l’acquisition et/ou en faire bénéficier la communauté scientifique, un accord écrit du responsable scientifique sera demandé. Envoi de matériel Les ECHANTILLONS ADN pourront être envoyés par courrier (enveloppe avec papier bulle) en prévenant la

plateforme de la date d’envoi. Les ECHANTILLONS VIRAUX font l’objet d’un transport règlementé. La fiche ECHANTILLON VIRUS intègre pour cela

des informations règlementaires sur le transport des MATIÈRES INFECTIEUSES de catégorie A ou B, soumises aux règles du transport 6.2. La notice INSERM sur le transport règlementaire des échantillons biologiques est disponible sur le site de la plateforme. Le demandeur aura à se conformer à cette règlementation.

Livraison sur site (hors société ou organisation de transport) Le demandeur préparera un support de transport, sachet* ou tube, adapté au type d’échantillon et prévoira un rendez‐vous de livraison avec la PLATEFORME VVTG. * sachet de norme p650 pour matériel UN3373, avec son papier absorbant, pour le transport des OGM viraux FOURNITURE DE MATERIEL AU CLIENT PAR LA PLATEFORME La plateforme dispose de matériel ADN non commercial, sous forme de vecteurs d’expression « vides », qui peut

être utile aux demandeurs pour la construction de leur projet scientifique. La proposition de ces vecteurs est à la discrétion de la responsable de la plateforme et peut être associé à la mise en place d’une collaboration scientifique avec le demandeur.

La plateforme ne distribuera pas gratuitement le matériel commercial qu’elle aura acquis. Le coût du matériel acheté à des fournisseurs sera inclus dans le prix des prestations de la plateforme à partir du moment où ce matériel aura été consommé par les prestations mises en œuvre.




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La plateforme possède des adénovirus type (Ad‐GFP, Ad‐GFP‐CRE et Ad‐betaGal) qui pourront être amplifiés pour les demandeurs. Contacter pour cela S. Fabrega.

QUALITE DES PRODUCTIONS VIRALES ET CONTROLES Conditions plateforme VVTG La plateforme indique les fourchettes de titres viraux susceptibles d’être obtenus, selon les types de virus, les techniques de titration et les conditionnements de production. Ces éléments sont fournis dans le document CARACTERISTIQUES DES PRODUCTIONS VIRALES (virus ‐‐) de la plateforme VVTG. Contrôles qualités : 1) la plateforme effectue des contrôles mensuels vérifiant l’absence de mycoplasmes dans les lignées cellulaires de production et 2) un contrôle des réactifs de transfection pour les productions de lentivirus et de rétrovirus à l’aide de vecteurs test véhiculant la GFP. Productions difficiles : engagement demandeur et plateforme VVTG De nombreux paramètres peuvent avoir une influence sur le titre viral. Le demandeur vérifiera l’ADN transmis à la plateforme par des techniques de : séquençage, analyse de restriction enzymatique, amplification et il procèdera à un test fonctionnel d’expression du transgène. Certains vecteurs d’expression viraux sont plus optimisés que d’autres. La taille du vecteur d’expression, celle de son (ses) transgène(s), les promoteurs, la nature du transgène (cytotoxicité possible) ont un impact sur le titre viral final. Le demandeur indiquera si la production demandée a fait l’objet d’une précédente production par un autre fournisseur (titre) et si des difficultés ont été rencontrées. Dans la limite de ses connaissances, et par des observations en cours de production, la responsable de la plateforme

informera le demandeur de risques possibles de baisse du titre viral liés à des éléments perturbateurs. La plateforme VVTG déclinera sa responsabilité dans l’obtention de « faibles titres viraux » dès lors que les productions de virus tests‐GFP (lentivirus ou rétrovirus), ou des productions concomitantes de virus du même type, présenteront des titres viraux compris dans la fourchette des titres proposées par la plateforme. Dans ce cas, les prestations seront dues.

Si la plateforme a en revanche constaté une baisse du titre viral pouvant être liée à son activité, un autre apport de matériel de production sera réclamé au demandeur pour refaire une production. La production de titre viral satisfaisant sera livrée et due. Celle de titre faible sera : soit jetée, soit transmise au demandeur, à la discrétion de la plateforme, et ce, sans demande de paiement et sans recours qualité du demandeur.

Si malgré une deuxième production le titre viral reste faible, le demandeur aura à revoir sa stratégie concernant le vecteur viral fourni pour la production de virus. L’une des deux productions virales produite sera due à la plateforme.

Conditionnement des productions et titres viraux Le conditionnement de la production influe sur la quantité finale et le titre du matériel viral attendu. Le demandeur sera attentif aux applications de transfert de gènes in vivo qui nécessiteront des conditionnements de production plus importants que ceux des applications in vitro. DELAIS DE PRESTATION, INFORMATION ET LIVRAISONS Délais Un délai de prestation indicatif, mais non contractuel, sera proposé par la plateforme au demandeur, à partir de la date de réception du matériel nécessaire aux productions (vecteur d’expression viral + insert ou adénovirus à amplifier). L’estimation comprend le délai propre à chaque type de production virale (délais incompressible), ainsi que le délai de gestion des productions virales en cours. Le nombre de demandes de productions virales enregistrées par la plateforme peut être important. Cela implique que les demandes de production soient bien anticipées par rapport aux prévisions d’expérimentations. Lors du processus de production, la responsable de la plateforme contactera le demandeur pour lui communiquer tout imprévu susceptible de modifier le délai indiqué. Information En fin de production, lorsque les particules virales auront été titrées (sauf cas particulier des particules non titrées), la plateforme émettra un RAPPORT DE PRODUCTION qui est la fiche technique du produit généré. Le RAPPORT DE PRODUCTION sera envoyé par mail au demandeur ainsi qu’à l’assistant de prévention du laboratoire concerné. Livraison La responsable de la plateforme contactera le demandeur pour lui demander sa disponibilité pour la réception des

productions virales. Sur le site de production, le demandeur viendra chercher sa production virale avec un emballage de transport

adapté (troisième emballage règlementaire) : boîte isotherme avec les étiquettes carboglace et risque biologique UN3373. Le demandeur datera et signera le RAPPORT DE PRODUCTION.




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En dehors du site de production, la plateforme fera appel à une société de transport agréée. Le virus sera livré dans un triple emballage : 1) tube avec bouchon à vis + joint d’étanchéité et 2) sachet « Safetybag » p650 pour matériel UN3373 avec son papier absorbant. Le transporteur fourni le troisième emballage (boîte isotherme avec carboglace). Les frais de livraison du matériel viral sont à la charge de la structure du demandeur. La plateforme indique dans son devis le tarif de transport de la société de livraison qu’elle a sélectionnée. Le devis fait à la plateforme par le transporteur est consultable sur demande. Si le demandeur préconise une autre société, celle‐ci devra : satisfaire aux règles de transport 6.2 des MATIÈRES INFECTIEUSES de catégorie A ou B et fournir l’emballage (boîte isotherme) avec la carboglace nécessaire au transport. Le demandeur datera et signera le RAPPORT DE PRODUCTION à la réception du virus et renverra le document à la plateforme. Le demandeur est responsable des productions virales dès leur réception.

PAIEMENT DE LA PRESTATION Le processus de mise en paiement de la prestation est uniquement déclenché par la plateforme VVTG. Il intervient à la fin de la prestation, lorsque 1) le RAPPORT DE PRODUCTION est émis, 2) que le virus est conforme à la fourchette de titre indiquée, ou qu’un consensus est obtenu avec le demandeur (cas d’une production difficile) et 3) que le virus (titré ou non) est prêt à être livré. La plateforme transmet ses validations de règlement de prestation, chaque fin de mois, à la gestionnaire de l’IFR94 (2014 US/SFR Necker) qui envoie l’ensemble des documents nécessaires aux règlements : 1) au demandeur, 2) au gestionnaire de la structure cliente, et 3) à la DR Paris V de l’Inserm. Tout renseignement complémentaire ou suivi de paiement devra être adressé à Madame Augu Danuta : [email protected].

VALORISATION ET RECONNAISSANCE DES APPORTS TECHNOLOGIQUES DE LA PLATEFORME Le personnel de la plateforme possède une expertise dans son domaine d’activité sur les productions virales. La plateforme VVTG apporte par ailleurs des conseils aux demandeurs, en amont et en aval des productions virales, des informations sur la règlementation des OGM viraux et une formation locale des demandeurs aux conditions de manipulation en L2 et L3. Il est donc justifié que les compétences technologiques et scientifiques apportées soient reconnues et valorisées. Ainsi, toute communication scientifique (article, poster, conférence, rapport etc..) faisant référence à des résultats générés par la plateforme devra suivre les règles normales de signature et de remerciement. Citation de la plateforme :

« Viral Vector and Gene Transfer Platform, Université Paris Descartes‐Sorbonne Paris Cité, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants Malades, 75014 Paris, France ». En 2014 : remplacement de l’IFR94 par l’Unité de Service / Structure Fédérative de Recherche Necker, 75014 Paris, France. Dans le cadre d’une prestation de service, le demandeur s'engage à remercier la plateforme VVTG pour l’aide

apportée aux résultats. Les personnes concernées seront nommées.

Si la contribution de la plateforme VVTG a permis l’obtention de résultats essentiels à l'article ou à la communication, le demandeur s'engage à faire co‐signer le personnel de la plateforme ayant mené à bien les productions virales. Le texte de la publication sera transmis à la plateforme avant soumission. Cette contribution peut concerner : l’utilisation de cellules transduites par des vecteurs viraux pour toute l’expérimentation ; de nombreuses demandes de productions de virus ; une implication particulière du personnel de la plateforme, etc.

Contacter [email protected] pour l’informer de communications scientifiques impliquant la plateforme. Tout désaccord sur le niveau de participation, fera l’objet d’un arbitrage par le référent scientifique de la plateforme : Jean‐Pierre de Villartay. La reconnaissance scientifique est nécessaire à l’évolution de carrière du personnel de la plateforme. Elle est aussi cruciale pour des demandes des postes et l’établissement de dossiers de demande de financement, de type GIS‐IBISA …

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