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novembre 2010

Mécanismes effecteurs de défensecontre les agents infectieux:

Immunité à médiation cellulaire

Stéphanie Graff-Dubois, MCUUMRs945 Immunité et InfectionÉquipe: Immunobiology of Antigen PresentationFaculté de Médecine, Pitié-SalpêtrièreTel : 01 40 77 99 11stephanie.graff-dubois@upmc.fr

2

Plan

I. Généralités

II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs

III. La mise en place de la mémoire immunitaire

3

Plan

I. Généralités

II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs

III. La mise en place de la mémoire immunitaire

4

Généralités

I.

Généralités

I.

Immunité non spécifique =immunité innée•Barrière cutannée, muqueuses

•Flore endogène

•Phagocytes

•Complément

•Cytotoxicité non spécifique

•interferons

Immunité spécifique =immunité aquise•Immunité à médiation humoraleAnticorps IgG,M,A = lymphocytes B

•Immunité à médiation cellulaire:lymphocytes T

2

5

GénéralitésLa plupart des pathogènes ne passent pas la barrière del’immunité innée.

Si passage → induction de l’immunité adaptative dans lesorganes lymphoïdes II aires :

– amplification clonale des lymphocytes B et T spécifiques del’agent pathogène

– différenciation en cellules effectrices

– Induction de la mémoire immunitaire

I.

6

Généralités

• L’immunité adaptative apporte lamémoire immunitaire

• Elle ne peut se mettre en place sans laréponse innée

I.

7

L’immunité innée met en placel’immunité adaptative

I.

8

Les étapes de la réponseimmunitaire anti-infectieuse

D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.

I.

3

9

Pathogènes et immunité anti-infectieuse

Macrophages principalement

I.

10

La nature de la réponse induite dépendde l’agent infectieux

D’aprèsImmunobiology 6ème

édition, Janeway.

I.

11

La nature de la réponse induite dépend de l’agentinfectieux

D’aprèsImmunobiology 6ème

édition, Janeway.

I.

12

Pathogènes et immunité adaptative anti-infectieuse

• Pathogènes extra-cellulaires → Immunité à médiationhumorale

• Pathogènes intra-cellulaires →– Cellules TH1, activation des macrophages infectés– Lymphocytes T cytotoxiques, réponses antivirales

I.

4

13

A chaque type de pathogène correspond unecellule effectrice adaptée

I.

14

A chaque type de pathogène correspond unecellule effectrice adaptée

I.

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Plan

I. Généralités

II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs

III. La mise en place de la mémoire immunitaire

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Activation de la réponse immuneadaptative

II.a

• Les cellules dendritiques (DCs) sont lescellules pivot de l’activation.

• Présentes dans la plupart des tissus, ellessont capables de reconnaître des signaux dedanger et de s’activer:

– Motifs conservés sur la membrane despathogènes (PAMPs)

– Protéines de stress (HsP)

5

17

Les DCs: pivot de l’activation dela réponse immune adaptative

II.a

18

Angeli V Immunity 2006

Lymphangiogenèse, moteur de la néogenèselymphoïde

II.a

19

II.a

20

D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006

Migration des cellules dendritiquesvers les organes lymphoïdes II aires

(1/2)

II.a

6

21

D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006

Migration des cellules dendritiquesvers les organes lymphoïdes II aires

(2/2)

II.a

22

Circulation des lymphocytes naïfs

Circulation continue des lymphocytes T naïfs entre lesorganes lymphoïdes IIaires à la recherche du complexe CMH /peptide dont ils sont spécifiques:

- Passage dans les ganglions lymphatiques via desstructures spécialisées, les HEV (High Endothelial Venules)

- Activation par les cellules dendritiques → différenciation enT effecteurs, amplification clonale et induction de la mémoire.

- Retour dans la circulation via les vaisseaux lymphatiquesefférents et le canal thoracique.

II.a

23

Circulation des lymphocytes T à larecherche de l’AG

D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006)

II.a

24

Les lymphocytes T naïfs

D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.

II.a

L’activation complète des T naïfs prend 4 à 5 jours.

7

25

Entrée des lymphocytes naïfs dansles tissus lymphoïdes

D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.

II.a

26Nature Reviews Immunology 8, 675-684 (September 2008)

Interactions T/DC

27

Imagerie intravitale bi-photon desinteractions T/DC

Nature Reviews Immunology 8,675-684 (September 2008)

28

8

29Adapté de Annu. Rev. Immunol. 2008.26:741-766

•Lieu: zone T des OLII

•Les DCs matures exprimant B7.1 etB7.2 présentent aux T naïfs uncomplexe CMH II/peptide

•Les T naïfs expriment CD28c(constitutif)qui interagit avec B7.1/B7.2

•L’interaction B7/CD28 fournit un signalde co-stimulation précoce qui, avecl’activation du TCR, induit l’expressiond’autres récepteurs de co-stimulationtels que CD40L et CD28i

Priming des T naïfs par les cellulesdendritiques

II.a

CD40L

cytokines

cytokines

30

Orientation vers une réponseCD4 TH1 ou TH2

D’après Nature Reviews Immunology, Vol.5, Mars 2005

II.a

31

II.bL’environnement cytokinique del’activation T détermine le type de réponse

induite

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Plan

I. Généralités

II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs

III. La mise en place de la mémoire immunitaire

9

33

Devenir des T activés

D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006)

II.b

34

Les lymphocytes T effecteurs

D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.

II.b

Une fois activés, les T effecteurs cessent d’exprimer CD62L et expriment l’intégrine VLA-4 qui,en se fixant sur VCAM-1 permet leur extravasation à travers un endothelium vasculaire activé(site de l’inflammation).

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Plan

I. Généralités

II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs

III. La mise en place de la mémoire immunitaire

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CD40-LIL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13,GM-CSF +/-TH2

TNF-βIL-2, IL-3, TNFβ, IFNγ,GM-CSF+++TH1

FAS-LCytotoxines (perforines etgranzymes), IFN-γ,TNF-βCTL

EffecteursmembranairesEffecteurs solublesCellule

D’après Kuby, 5ème édition

Mécanismes effecteurs de laréponse T

II.C

10

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Les effecteurs TH2– IL-4:

• Activation des cellules B: switch IgE, IgG1• Inhibition TH1

– IL-5: Croissance des éosinophiles– IL-6:

• Croissance et différenciation des T et B• Production des protéines de la phase aigue• fièvre

– IL-10: inhibition des macrophages– IL-13:

• Croissance et différenciation des B• Inhibition des macrophages pro inflammatoires• Inhibition TH1

II.C

38

Les effecteurs TH1

– IL-2: prolifération des T– IL-3: croissance des cellules hématopoïétiques– TNF-β: cytotoxique, activation endothélium et

macrophages (production de NO)– IFN-γ:

• activation des macrophages• ↑CMH• Switch Ig isotype• inhibition TH2

– GM-CSF: stimule les DC

II.C

39

Les TH1 activent les macrophagesII.C

40D’après Clinical Microbiology Reviews, Janvier 2006

Les TH1 participent à l’activation des CTLII.C

TH1

11

41D’après Kuby, 5ème édition

Les CTL reconnaissent des cellulesinfectées

II.C

42

Les différentes étapes de la lyse par lesCTL

D’après Kuby, 5ème édition

1er contactT = 0 min

Réorganisation cytoplasmeT = 1 min

Réorganisation achevéeT = 4 min

Relarguage des granules et lyseT = 40 min

II.C

43

Formation des pores dans la cellule cible

D’après Kuby, 5ème édition

II.C

44

Le granzyme B entre dans la cellule cible:

Il clive la procaspase 8 en caspase 8 active initiant ainsi lacascade des caspases aboutissant à l’apoptose de lacellule cible.

Il peut également induire l’apoptose par la voiemitochondiale.

Voie granzyme / perforine

12

45

Plan

I. Généralités

II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:

a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs

III. La mise en place de la mémoire immunitaire

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La mémoire immunologique

• La réponse mémoire persiste aprèsélimination du pathogène.

• Réponse plus rapide et plus forte lors d’uneré-infection.

• La plupart des cellules T mémoire sont àl’état de repos en absence de l’AG et unfaible % se divise peu fréquemment.

• L’IL-7 maintient la mémoire T en gal et l’IL-15celle des T CD8 plus particulièrement.

III.

47

D’après Current Opinion in Immunology, Vol.16, 2004

Dynamique de la réponse T CD8pendant la phase aigue de l’infection

expansioncontraction

III.

48

Induction des lymphocytes Tmémoire

Denombreuxeffecteurs

ont une 1/2vie courte etmeurent par

apoptose

III.

13

49

Activation des CTL mémoire

Signal délivré par les TH1 (IL-2)requis pour l’activation desTCD8 naïfs.

Les CTL mémoire s’activentindépendamment du signalTH1.

D’après Kuby, 5ème édition

III.

50

Mémoire et vaccination

Le principe de la vaccination contre desagents infectieux est basé sur la mémoireimmunitaire

51

En résumé…

52

Les phases de la réponse immune anti-infectieuseD’après Immunobiology6ème édition, Janeway.

innée adaptative

14

53

La réponse immune anti-infectieuse

innée adaptative

mémoire

Concentrationseuil d’agent

infectieux

TCD4

LB TCD8

IFN α et βNK DC