Pharmacodynamie des hypnotiques, Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistesmorphiniques et antagonistes

Dr Roland AmathieuDr Roland AmathieuService d’anesthésie-réanimationService d’anesthésie-réanimationHôpital Universitaire Jean verdierHôpital Universitaire Jean verdier

RAPPELSRAPPELS

Pharmacocinétique : C = f(t)Pharmacocinétique : C = f(t)

Pharmacodynamie : E = f(t)Pharmacodynamie : E = f(t)

PK/PD : E = f(C)PK/PD : E = f(C)

HypnotiqueHypnotique

MorphiniqueMorphinique

AntagonisteAntagoniste

HYPNOTIQUESHYPNOTIQUES

HYPNOTIQUESHYPNOTIQUES

Pourquoi utiliser une hypnotique ?Pourquoi utiliser une hypnotique ?

Comment choisir ?Comment choisir ?– Urgence / ProgramméUrgence / Programmé– Type d’anesthésieType d’anesthésie– Difficulté d’intubationDifficulté d’intubation– TerrainTerrain– Effets AdversesEffets Adverses

Pourquoi utiliser un hypnotique ?Pourquoi utiliser un hypnotique ?

LaryngoscopieLaryngoscopie– stimulation++stimulation++– Locale, douloureuse et anxiogèneLocale, douloureuse et anxiogène

Réaction localeRéaction locale

Réaction systémiqueRéaction systémique

Réponse cognitiveRéponse cognitive

Réactivité localeRéactivité locale

Pharynx : Pharynx : toux, vomissements toux, vomissementsCordes vocales : Cordes vocales : laryngospasme laryngospasmeEndolarynx : Endolarynx : toux, bronchospasme toux, bronchospasme

Le risque est accru si : Le risque est accru si : – Jeune âgeJeune âge– TabacTabac– Infection des VAS Infection des VAS (Nandwani Br J Anaesth 1997)(Nandwani Br J Anaesth 1997)

Réactivité systémiqueRéactivité systémique

Mouvement Mouvement

Réaction neurovégétativeRéaction neurovégétative

HypertensionHypertension

Tachycardie, troubles du rythmeTachycardie, troubles du rythme

PolypnéePolypnée

BronchospasmeBronchospasme

Réponse cognitiveRéponse cognitive

AnxiétéAnxiété

Comportement opposantComportement opposant

Mémorisation (polytraumatisé)Mémorisation (polytraumatisé)

Hypnotiques : propriétésHypnotiques : propriétés

Sédatifs+++Sédatifs+++

Antalgique = 0Antalgique = 0

Relâchement musculaire+Relâchement musculaire+

Dépresseur respiratoire+Dépresseur respiratoire+

Effets cardiovasculaires+++Effets cardiovasculaires+++

Quel est le bon hypnotique ?Quel est le bon hypnotique ?

Contrôler les différentes réponsesContrôler les différentes réponses

Faciliter le gesteFaciliter le geste– Augmenter le taux de succèsAugmenter le taux de succès

– Raccourcir la durée Raccourcir la durée

– Diminuer les complicationsDiminuer les complications

Ses risques et effets secondaires doivent toujours Ses risques et effets secondaires doivent toujours être mis en balance avec le bénéficeêtre mis en balance avec le bénéfice

Hypnotiques disponiblesHypnotiques disponibles

BarbituriqueBarbiturique

BenzodiazepineBenzodiazepine

PropofolPropofol

EtomidateEtomidate

KétamineKétamine

HallogénésHallogénés

Mode d’utilisation à l’inductionMode d’utilisation à l’induction

Bolus+++Bolus+++– Barbiturique, Propofol, Etomidate, KetamineBarbiturique, Propofol, Etomidate, Ketamine

Administration continueAdministration continue– Propofol, HallogénésPropofol, Hallogénés

Mode d’utilisation en entretienMode d’utilisation en entretien

Bolus itératifsBolus itératifs

Administration continue+++Administration continue+++

ThiopentalThiopental

BarbituriqueBarbituriqueDélai d’action ~1 – 2 min. Délai d’action ~1 – 2 min. hypnotique hypnotique de référencede référenceEffets secondaires Effets secondaires – Hypotension ++Hypotension ++– Relâchement pharyngo-laryngé ± Relâchement pharyngo-laryngé ± – C.I. si porphyrieC.I. si porphyrie

Accumulation Accumulation – +++ +++ pas d’utilisation prolongée pas d’utilisation prolongée

EtomidateEtomidate

Hypnotique stéroideHypnotique stéroideDélai d’action ~1.5 – 2 min. Délai d’action ~1.5 – 2 min. Effets secondaires Effets secondaires – Pas d’hypotension Pas d’hypotension médicament du choc médicament du choc

(polytrauma, I.C.,..)(polytrauma, I.C.,..)– Relâchement pharyngo-laryngé + Relâchement pharyngo-laryngé + – Myoclonies ++Myoclonies ++– Insuffisance surrénale+++Insuffisance surrénale+++

Uniquement en BOLUS++Uniquement en BOLUS++

PropofolPropofol

Di-isopropyl phénol, hypnotique non barbituriqueDi-isopropyl phénol, hypnotique non barbituriqueNécessite un solvant lipidique (intralipide)Nécessite un solvant lipidique (intralipide)– Avec ou sans conservateurAvec ou sans conservateur– ± allergisant± allergisant

Délai d’action ~1.5 - 2 min. Délai d’action ~1.5 - 2 min. Effets secondaires Effets secondaires – Hypotension +++ surtout si hypovolémie associéeHypotension +++ surtout si hypovolémie associée– Relâchement pharyngo-laryngé ++ Relâchement pharyngo-laryngé ++ apnée apnée

obstructive obstructive – Surtout si pathologie sous jacente: RXTSurtout si pathologie sous jacente: RXTieie, tumeur , tumeur

(Smith Anaesthesia, 1997)(Smith Anaesthesia, 1997)

KétamineKétamine

Propriétés particulièresPropriétés particulières– Effets dissociatifs Effets dissociatifs – Amnésie et analgésiqueAmnésie et analgésique– Effet cardiovasculaire+++Effet cardiovasculaire+++– Effets respiratoiresEffets respiratoires– Muscles laryngés et reflexes PLMuscles laryngés et reflexes PL

Anesthésique de choix : chocs, Anesthésique de choix : chocs, tamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVDtamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVDPK proche de celui du thiopentalPK proche de celui du thiopental

Doses standard d’anesthésieDoses standard d’anesthésie

Chez l’adulte jeune : Chez l’adulte jeune : – Thiopental 4-8 mg/kgThiopental 4-8 mg/kg– Propofol 2.5 mg/kgPropofol 2.5 mg/kg– Etomidate 0.2 mg/kgEtomidate 0.2 mg/kg– Ketamine 2-4 mg/kgKetamine 2-4 mg/kg

Effets : Effets : – Perte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutesPerte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutes– Durée 10 à 20 minutesDurée 10 à 20 minutes– Apnée : qq sec. à qq min. Apnée : qq sec. à qq min. (Flaishon, Anesthesiol (Flaishon, Anesthesiol

1997)1997)

Le délai pour atteindre l’effet max est constant pour un hypnotique et diffère peu entre eux

Con

cen

trat

ion

SN

C (

%C

max

)

0

50

100

0 2 4 6 8 10temps (min)

PropofolThiopentalEtomidate

Mais le délai de PC dépend de la dose

0

2

4

6

8

10

0 2 4 6 8 10

pro

pof

ol (

µg/

ml) 4 mg/kg

2 mg/kg

Concentration d’endormissement

Sous-dosage échec

Surdosage effets secondaires

La perfusion sans bolus initial est La perfusion sans bolus initial est d’équilibration très lented’équilibration très lente

0 5 10 20 temps (min.)

Con

cen

trat

ion

La concentration de PC est variableLa concentration de PC est variable

Elle est diminuée par Elle est diminuée par – L’âge avancéL’âge avancé

– L’hypotension, l’hypothermie L’hypotension, l’hypothermie

– Les traitements associés, sédatifs ou Les traitements associés, sédatifs ou morphiniques morphiniques

Elle augmente avecElle augmente avec– La douleurLa douleur

– L’agitation (TC, DT, …)L’agitation (TC, DT, …)

Hypnotique intraveineux : le choix Hypnotique intraveineux : le choix tient compte des effets secondairestient compte des effets secondaires

HypotensionHypotension MyocloniesMyoclonies Conditions Conditions d’intubationd’intubation

ThiopentalThiopental ++++ -- --

EtomidateEtomidate 00 ++++ ++++

PropofolPropofol ++++++ ++ ++++++

KetamineKetamine ------ 00 +/-+/-

Quelle est le bon hypnotique en Quelle est le bon hypnotique en urgence ?urgence ?

– Action rapideAction rapide– durée d’action courtedurée d’action courte– Bonne qualité d’expositionBonne qualité d’exposition

Relâchement musculaire+++Relâchement musculaire+++

Absence de réactivité locale++Absence de réactivité locale++

Peu de réactivité systémiquePeu de réactivité systémique

– Pas de mémorisation++Pas de mémorisation++– Peut ou pas d’effets indésirablesPeut ou pas d’effets indésirables

Nécessité d’association hypnotique-myorelaxantNécessité d’association hypnotique-myorelaxant

En pratique : le choix dépend de la En pratique : le choix dépend de la défaillance principaledéfaillance principale

Respiratoire (hypoxie, hypoventilation)Respiratoire (hypoxie, hypoventilation) intubation rapideintubation rapide

Ketamine + CurareKetamine + Curare

Propofol + Curare Propofol + Curare

Cardiovasculaire (état de choc)Cardiovasculaire (état de choc) éviter d’aggraver l’hypotensionéviter d’aggraver l’hypotension

Etomidate + curareEtomidate + curare

Ketamine + curareKetamine + curare

Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg + curare +/- vasoconstricteur + curare +/- vasoconstricteur

Les benzodiazépines : la Les benzodiazépines : la fin d’un règne…fin d’un règne…

BenzodiazépinesBenzodiazépines

D’action «courte»: midazolam, ± diazépamD’action «courte»: midazolam, ± diazépam

Très anxiolytique et amnésiant plus Très anxiolytique et amnésiant plus

qu’hypnotique qu’hypnotique

Effet très variable d’un individu à l’autre +++Effet très variable d’un individu à l’autre +++

Délai d’action 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min. Délai d’action 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min.

Benzodiazépine : effets secondairesBenzodiazépine : effets secondaires

Hypotension Hypotension

Dépression respiratoire centrale ++ (association)Dépression respiratoire centrale ++ (association)

Relâchement musculaire : Relâchement musculaire : – augmentation des résistances des VAS augmentation des résistances des VAS – troubles de déglutition > 2 h troubles de déglutition > 2 h (Montravers Br J Anaesth 1992)(Montravers Br J Anaesth 1992)

– réversible sous CPAP réversible sous CPAP (Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995)(Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995)

Antagonisation : possible mais fausse sécuritéAntagonisation : possible mais fausse sécurité

Intubation en V.S. : midazolam ou kétamine ?

Activité musculaire

(% valeur éveillée)•Langue•Face antérieure du cou•Scalènes

Obstruction (n = )

Midazolam

(0,08 mg.kg-1)

42

28

33

10/12

Ketamine

(1mg.Kg-1)

72

175

100

0/11

Drummond Br J Anaesth 1996

morphiniquesmorphiniques

Morphiniques d’anesthésieMorphiniques d’anesthésie

Morphine Morphine – Médicament de référence Médicament de référence – Délai d’action 30-60 min. Délai d’action 30-60 min.

Agonistes MuAgonistes Mu– Fentanyl : puissance relative = 50 à 100Fentanyl : puissance relative = 50 à 100– Alfentanil : Alfentanil : « « « « ~ 5-10 ~ 5-10– Sufentanil : Sufentanil : « « « « 500-1000 500-1000 – Rémifentanil Rémifentanil « « « « 25-50 25-50

Morphiniques : propriétésMorphiniques : propriétés

Analgésie dose-dépendanteAnalgésie dose-dépendante– Bloque partiellement la réactivité localeBloque partiellement la réactivité locale– Limite ou abolit la réaction générale à l’intubationLimite ou abolit la réaction générale à l’intubation

Faiblement sédatif et peu amnésiantFaiblement sédatif et peu amnésiantEffets secondairesEffets secondaires– Dépression respiratoire centraleDépression respiratoire centrale– Fermeture des cordes vocales en adduction Fermeture des cordes vocales en adduction (Bennett (Bennett

Anesthesiol 1997)Anesthesiol 1997)

– Rigidité thoracique (forte dose) Rigidité thoracique (forte dose) – ÉmétisantÉmétisant

~ identiques pour tous les agonistes mu ~ identiques pour tous les agonistes mu

Le morphinique contrôle la réaction à Le morphinique contrôle la réaction à l ’intubation en synergie avec le propofoll ’intubation en synergie avec le propofol

Ce remi (ng/ml)

Dose (µg/kg/min)

PA (%)

Mouvement (n)

0

0

48

10

2

.08

41

9

4

.12

11

7

8

.25

6

10

16

.50

1.4

10

Remifentanil (ng/ml)

12 -

8 -

4 -

0 -

0 2 4 8 16

Propofol (µg/ml)

Gugnard Anesth Analg 2000

Doses habituelles chez l’adulte jeuneDoses habituelles chez l’adulte jeune

Fentanyl : 1 à 2 µg/kg Fentanyl : 1 à 2 µg/kg ouou

Alfentanil : 10 – 20 µg/kgAlfentanil : 10 – 20 µg/kgouou

Sufentanil : 0.2 µg/kgSufentanil : 0.2 µg/kgouou

Rémifentanil 0.5-1 µg/kg/min + 0.25 µg/kg/minRémifentanil 0.5-1 µg/kg/min + 0.25 µg/kg/min

Les morphiniques diffèrent par leur Les morphiniques diffèrent par leur délai d’actiondélai d’action

5.7

65%

3.8

47%

1.5

25%

2.3

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20

temps depuis le bolus (min)

Ce

(% C

e m

ax)

SUFENTANIL

FENTANYL

ALFENTANIL

REMIFENTANIL : 80 ans

REMIFENTANIL : 40 ans

L’intubation doit avoir lieu au pic L’intubation doit avoir lieu au pic d’action de chaque agentd’action de chaque agent

0

50

100

time (min)

Ce

(%

Ce

ma

x)

40

80

120

160

MB

P (

mm

Hg

)

0 4 8 12 16

intubation

sufentanil

propofol

Lorsque le morphinique a un délai Lorsque le morphinique a un délai d’action + long, il doit être injecté avantd’action + long, il doit être injecté avant

0

50

100

time (min)

%m

ax

CE

40

80

120

160

MB

P (

mm

Hg

)

0 4 8 12 16

intubation

sufentanil

propofol

Lorsque le morphinique a un délai d’action Lorsque le morphinique a un délai d’action court, il doit être injecté aprèscourt, il doit être injecté après

0

50

100

time (min)

Ce

(%

%C

e m

ax)

0 4 8 12 16

intubation

propofol

rémifentanil

-6 -4 -2 0 2

délai optimal (min.)

SUFENTA FENTA REMI / ALF

PRO ETO THIO Intubation

Les antagonistesLes antagonistes

Antagoniste des morphiniques :

antagonistes compétitifs des récepteurs µ (naloxone)

Antagonistes des benzodiazépines :

antagoniste des récepteurs aux bzd (flumazénil)

NALOXONENALOXONE

très liposoluble

affinité µ > et – antagonisation de la morphine plus facile que – celle des agoniste-antagonistes (buprénorphine)

métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8)

élimination urinaire

T ½ = 4 minutes

T ½ = 60 minutes

Demi-vie (heures)Naloxone 0,8 – 1,2Morphine 4 – 6 Péthidine 3 – 4Phénopéridine 2 – 5Fentanyl 3 – 5Alfentanil 1 – 2Sufentanil 2,5 – 3

aucun effet agoniste µpas d’effet CV en l’absence de morphiniquedans le cadre de la réversion de la dépression respiratoire

fréquence cardiaque pression artérielle, travail VG VO2

effets CV graves HTA sévère, ESV, OAP, mort subite

Utilisation pratique de la NaloxoneUtilisation pratique de la Naloxone

Anesthésie générale ou analgésie post-opératoire- réversion de la dépression respiratoire et de l’analgésie- critères de réversion de la dépression respiratoireFR > 13min, PaCO2 < 50 mmHg, PetCO2 < 6,5 – 7 %- Technique de la titration

Morphiniques périmédullaires- réversion plus facile de la dépression respiratoire en conservant l’effet antalgique- la réversion des NV, du prurit, et de la rétention d’urine est possible mais au prix d’une levée de l’analgésie

Conduite pratique de la réversionConduite pratique de la réversion

Indications antagonisation de la dépression respiratoire (morphinique

IV)antagonisation des effets II des morphiniques par voie

épidurale et spinale

Contre – Indication insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne

Titration0,5 à 2,0 µg/kg toutes 3 à 5 minutesrelais par perfusion continue (1 à 5 µg/kg/h)la durée de la perfusion dépend de la demi-vie du

morphinique et de la voie d’administration

FlumazénilFlumazénil

Pharmacodynamie du flumazénilPharmacodynamie du flumazénil

Liaison aux récepteurs des benzo, sans effet pharmacologiqueAntagoniste des effets de toutes les benzo

Effets Adverses– tremblements, mouvements anormaux et involontaires– nausées et vomissements– syndrome de sevrage aigu aux benzo (si traitement chronique)– convulsion par levée de l’effet anticonvulsivant des benzo

Utilisation clinique du flumazénilUtilisation clinique du flumazénilAu décours de l’anesthésie générale

retour rapide de la conscience (1 à 2 minutes)orientation temporo-spaciale (< 5 minutes)levée de la dépression respiratoire transitoire si benzo avec longues demi-vies (flunitrazépam et

diazépam)attention au ré-endormissement possible

Au décours de l’anesthésie loco-régionalerarement nécessaire si le midazolam a été titré

A visée diagnostique : très discutable+++dans l’analyse étiologique d’un coma de nature

indéterminée

Conduite pratiqueConduite pratique

Indication antagonisation de l’effet sédatif des benzo

Contre-indication traitement chronique par les benzo, kétaminerisque de sevrage aigu

Schéma d’utilisationtitration : 0,1 à 0,2 mg IV toutes les 1 à 3 minutesperfusion continue : 0,1 à 0,8 mg/h