Pathologie des vascularites Apport de la biopsie rénale · Pathologie des vascularites Apport de...

Pathologie des vascularites

Apport de la biopsie rénale

Laure-Hélène Noël

Réunion annuelle du Club des Jeunes Néphrologues

15 Mars 2013

Définition d’une vascularite

Groupe d’affection ayant en commun une atteinte inflammatoire des vaisseaux (artères,

capillaires ou veines) pouvant entrainer leur occlusion et la mort du tissu en aval.

Les vascularites peuvent être définies

- par leur caractère « primitif » ou à l’inverse secondaire à une autre

pathologie

- par le type et la taille des vaisseaux endommagés (petits, moyens ou gros)

- par le caractère systémique

- par le type de la lésion en cause

nécrose fibrinoïde de la paroi avec ou sans granulome

présence de cellules géantes sans nécrose

dépôts d’immunoglobulines

infiltrat leucocytoclasique

Classifications

1994 : 1ère classification de Chapel Hill

2012 : 2ème classification de Chapel Hill

Jennette JC, Falk RJ…..Guillevin L,…….Watts RA

2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of

vasculitides

Arthritis Rhumatism 2013;65:1-11

Place de la biopsie rénale

Diagnostic des vascularites touchant des vaisseaux de petits calibres

Atteinte classique : nécrose de la membrane basale glomérulaire

Atteinte possible des artères interlobulaires et arquées, des veines et

des capillaires péritubulaires

Orientations étiologiques

Fixer le pronostic

Prolifération extra-capillaire

= croissant Présence de leucocytes circulants

Nécrose glomérulaire

Nécrose artériolaire

Glomérulonéphrite nécrosante à croissants

Nécrose membrane basale glomérulaire

Nécrose focale de la MBG

NECROSE

Anticorps APL

Plaquettes

Coagulation

Capillary plugging

Agrégation

cellulaire

Adhérence

Degranulation

Complexes-immuns

Auto-anticorps

Bacteries, produits viraux

Activation Complement

Activation polynucléaire

Cellules

endo activées

et lésion

Polynucléaires neutrophiles Endothélium

Acteurs dans la nécrose

Médiateurs et prolifération cellulaire

Croissant = phénomène secondaire à la nécrose de la MBG Thrombine : genérée par la coagulation Cytokines=facteurs de croissance relargués par monocytes, plaquettes Epidermal growth factor Interleukin-1 Formation du croissant Interleukine-2 Rôle des molécules d’adhérence: intégrines, superfamille des immunoglobulines

Modèles expérimentaux montrant l’importance de EGFR

Bollee G et al. Nat Med 2011

Modèles expérimentaux montrant l’importance de EGFR L’activation de l’EGFR par le ligand HB-EGF et non les autres comme TGF alpha, épireguline sont impliqués dans la formation du croissant dans ce modèle Nouvelle cible thérapeutique en inhibant cette voie : par exemple ADAM


Expression de HB-EGF en pathologie humaine


Glomérulonéphrite à croissants

Glomérulonéphrite rapidement progressive = Manifestations cliniques suggérant une glomérulonéphrite sévère Seule la biopsie rénale permet de faire le diagnostic


Microscopie optique : début pour une analyse morphologique Immunofluorescence : fondamentale Microscopie électronique: moins importante






Orientations étiologiques

Fixer le pronostic

Glomérulonéphrites à croissants

• GN

avec complexes immuns

• LED Formes actives

• Cryoglobulinemie (Infection par virus HC)

• Infections endocardite, septicemie

-oautres

� GN membranoprolifératives

GN extramembraneuses

- GN à dépôts d’IgA Purpura rhuatoïde,

maladie de Berger grave

Dépôts granuleux(Ig + C)

Complexes immuns

Absence de complexes immuns

Auto-anticorpsANCA

rein

Polyangéite

microscopique

Poumon

peau

nerfsf/SNC

Articulations/Muscle

oeil

Granulomes

+

+

Granulomatose

éosinophilique

-polyangéite

(Churg Strauss)

Asthme tardif

éosinophilie

+

Vascularites « primitives »

Dépôts linéaires(IgG + C)

Auto-anticorps anti-MBG

Syndrome Goodpasture

Poumon Hémorragie

alvéolaire)

Rein

+

10%

50% 40%

1/Une lésion commune: Nécrose focale du capillaire glomérulaire

3/ Trois mécanismes et causes multiples

2/ Syndrome clinique: - hematurie, proteinurie ( ~ 1g/l)

- ± insuffisance rénale progressive

Granulomatose

avec polyangéite

(Wegener)

GNRP=

Vascularite

limitée au rein


Résultats d’immunofluorescence

Dépôts linéaires

avec anti IgG

Dépôts granuleux d’Ig

Pas de dépôt ou peu



Dépôts linéaires

avec anti IgG


Anti-MBG Complexes-immuns

Syndrome de Goodpasture 10%

Pauci-immune


Vascularites à ANCA 50%

Lupus GN post infectieuse GN avec dépôts IgA

GN avec cryoglobulinémie

Glomérulonéphrites à croissant


Dépôts linéaires

avec anti IgG


Anti-MBG Complexes-immuns Pauci-immune

Pas de dépôts ou peu

Serum néphrotoxique Chez souris KO Anti-MPO

chez souris Rag2-/- Souris NZB/NZW

GN à croissants: fréquences (%)

Maladie Patients avec >50% cr % cr croissants Anti GBM GN 95 81 77 ANCA GN 90 48 48 IC GN Lupus 40 11 31 HS purpura 53 5 24 IgA GN 27 5 24 Acute GN 25 4 17 Fibrillary GN 20 7 29 Type I GNMP 20 3 21 Membranous GN 5 0 17



Dépôts linéaires

avec anti IgG






Maladie à antiMBG

Anticorps dirigés contre le domaine non-collagénique de la chaîne alpha3 ColIV

serum

O2-

Protéinases

neutres

Complexes immuns FcR

AGREGATION

HYPERACTIVATION

FcgR

Nécrose des

capillaires

et « trous » dans la

MBG

Maladie à anticorps anti MBG

C1q

C4b

C3a

C3b

C2a C5a

iC3b



Dépôts linéaires

avec anti IgG






O2-

Protéinases

neutres

Complexes immuns FcR

AGREGATION

HYPERACTIVATION

FcgR

Nécrose de la paroi

et « trou » dans la

MBG

Complexes immuns induisent l’activation des

polynucléaires

C1q

C4b

C3a

C3b

C2a C5a

iC3b

Vascularites des petits vaisseaux Dépôts de complexes immuns

Cryoglobulinémie de type II Lésions cutanées Glomerulopathie membranoproliférative et depôs avec les composants de la cryoglobuline Des croissants peuvent être observés IF = dépôts de la cryo-IgG-IgM-C3-C1q

IgG IgM


Purpura rhumatoïde et Maladie de Berger Affection des enfants Purpura, troubles digestifs, arthralgies Glomerulonephrite avec dépôts d’IgA1 et de C3

IgA F


Lupus érythémateux systémique Glomérulonéphrite à complexes immuns Prolifération extracapillaire (croissants) et endocapillaire Dépôts d’Ig et activation du complément Lésions vasculaires

C1q F

Biopsie rénale et lupus lésions glomérulaires actives

•Prolifération endocapillaire

•Prolifération extracapillaire(croissants)

•Nécrose fibrinoïde

•Débris cellulaires

•Rupture de la membrane basale glomérulaire

•Anses en fil de fer

•Aggrégats d’ immunoglobulines

Glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse

Infection précédant la glomerulonephrite (1-4 semaines) Insuffisance rénale aiguë Hematurie Proteinurie Hypocomplémentemie

C3



Dépôts linéaires

avec anti IgG






Nécrose focale

Fibrine

ANCA induisent l’activation des neutrophiles

O2-

Proteinases ANCA

HYPERACTIVATION

FcgR

Necrose de la paroi glomérulaire et « trous » dans la MBG

C3d C4d C5b-9 Localisation dépôts

MPO+ +++ + +++ Mésangium

N=8 8/8 (57% glom) 5/8 4/4 MBG

Les segt

PR3+ ++ + ++ mésangium

N=11 10/11 (38,5%glom) 4/11 10/10 MBG

ML Figuères….LH Noël en préparation

C3d C3d

C4d C4d

C5b-9

Patients PR3 +

C3d C3d

C4d C4d

C5b-9

Activation du complément

Dans des modèles murins il est montré le rôle du complément dans le développement

des vascularites touchant le capillaire glomérulaire

Xiao H.. Jennette JC. Am J Pathol 2007

Xing GQ. J Clin Immunol 2009

Schreiber A. J Am Soc Nephrol 2009

Le taux sérique du facteur Bb avec vascularite active est corrélé avec le nombre de

glomérules avec croissants, l’hématurie et le score d’activité (BVAS).

Gou SJ. Kidney Int 2012

A partir des biopsies rénales, il est montré que le complément est présent, mais que le

marquage du C3d est moins intense dans les vascularites à ANCA anti PR3 que dans

les vascularites à ANCA anti MPO, posant la question d’une évolution plus chronique

dans les vascularites à ANCA anti MPO






Orientation étiologique

Fixer le pronostic

EUVAS

• Utile car le vascularites ont une faible incidence

• Histologie importante à considérer

• Groupe de travail avec 4 pathologistes européens organisé en 1994

1- protocole pour évaluer les lésions- NDT 1996

2- Biopsie rénale utile pour évaluer le pronostic d’une vascularite -Kidney Int 1999

Place de la pathologie dans les vascularites

Mise en place d’un groupe de pathologistes européens : RENHIS ( RENal HIStology )

JA Bruijn, IM Bajema, R Waldherr, F Ferrario et LHN

Bajema IM…..Noël LH…..van der Woode FJ, Bruijn JA

The renal histopathology in systemic vasculitis:an international survey study of inter and intra-observer

agreement.

Nephrol Dial Transplant 1996;11:1989-1995

Bajema IM…Noël LH…..van der Woode FJ, Bruijn JA

Renal granulomas in systemic vasculitis : EC/BCR project for ANCA-Assay standardization

Clin Nephrol 1997;48:16-21

Bajema IM…..Noël LH…..van der Woode FJ, Bruijn JA

Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA-associated necrotizing glomerulonephritis

Kidney Int 1999;56:1751-1758

Hauer HA,…Noël LH…Hagen EC;European Vasculitis Study group (EUVAS)

Renal histology in ANCA-associated vasculitis : differences between diagnostic and serologic

subgroups

Kidney Int 2002;61:80-89

Vergunst CE,….Noël LH….Bajema IM;EC/BCR project for ANCA-Assay Standardisation.

An index for renal outcome in ANCA-associated glomerulonephritis

Am J Kidney Dis 2003;41:532-538

de Lind van Wijngaarden RA….Noël LH……Bajema IM

Clinical and histolologic determinants of renal outcome in ANCA-associated vasculitis : A prospective

analysis in 100 patients with severe renal involvement

J Am Soc Nephrol 2006;17:2264-2274

Biopsie rénale dans les vascularites à ANCA

157 patients : 48 WG, 43 micro PA, 8 CSS, 16 RPGN

(consensus Chapel Hill)

Lésions histologiques identiques dans ces 4 entités

Lésions prédictives:

Glomérules normaux p<0,001

Glomérules scléreux FR 1 an p<0,0005

Infiltration cellulaire FR initiale p<0,0001

FR 1 an p<0,0003

Atrophie tubulaire FR 1 an p<0,0002 Bajema 1999, Kidney Int

Histologie rénale: différences selon le type de vascularite ou la spécificité des ANCA?

• Etude prospective: Polyangéite microscopique, granulomatose avec polyangéite (Wegener), vascularite limitée au rein

• Patients recrutés pour protocoles thérapeutiques

CYCAZAREM : 132 patients

MEPEX : 124 patients

Etudes de 173 biopsies (98 CYCAZA�REM et 75 MEPEX)

256 biopsies rénales

Protocoles CYCAZAREM et MEPEX

• Cyclophophamide vs Azathioprine quand remission

1- Diagnostic de PAM, WG, RPGN avec ou sans histologie

2- Atteinte rénale(IR, H micro, Pu>1g/j)

3- Présence d’ ANCA

• Bolus de methylprednisolone vs échanges plamatiques quand la maladie est découverte

1- Diagnostic de MPA, WG, RPGN avec ou sans histologie

2- Présence d’ ANCA

3- RPGN avec biopsie rénale et sévère IR (Cr bd > 500 mmol/l)

croissants+ nécrose

croissants

Les interstitielles

rein normal

rein détruit

autres

Lésions histologiques au moment de l’inclusion

65%

23%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

MicroPA RPGN Wegener

Lésions glomérulaires

normaux

croissants

sclérose

autres

Nx WG vs MPA p<0,001 Scl MPA vs WG p<0,003

0%

20%

40%

60%

80%

100%

MicroPolyA RPGN Wegener

Fibrose interstitielle

absente

focale

diffuse

MPA vs RPGN; p=0,205

RPGN vs Wegener ; p<0,001

MPA vs Wegener ; p<0,001

Evaluation des ANCA

• PR3-ANCA (63 patients) = 45%

• MPO-ANCA (58 patients ) = 41%

• Without ANCA (15 patients) = 10%

• PR3-MPO-ANCA (5 patients) = 4%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Negative PR3-ANCA MPO-ANCA PR3-MPO-ANCA

Biopsies rénales et ANCA Glomerules

normaux

croissants

sclereux

autres

Scl MPO vs PR3 p=0,022

0%

20%

40%

60%

80%

100%

negative PR3-ANCA MPO-ANCA PR3-MPO-ANCA

Biopies rénales et ANCA Fibrose interstitielle

absente

focale

diffuse

MPO vs PR3 p=0,008

Place de la pathologie dans les vascularites

Apport des travaux européens

Protocole pour évaluer les lésions pertinentes dans une atteinte rénale de vascularite

Nombre de glomérules normaux est le paramètre important pour évaluer le pronostic

Index pour évaluer la fonction rénale à 1 an a été établi en considérant :

Nécrose dans floculus et glomérules normaux

La présence de croissants cellulaires, de nécrose fibrinoïde est liée à une insuffisance

rénale réversible

Les lésions chroniques sont plus fréquentes chez les patients avec vascularite à ANCA

anti MPO que chez les patients avec vascularite à ANCA anti PR3

Classification de l’atteinte glomérulaire dans vascularites à ANCA

Berden AE,…..Noël LH….Bajema IM : J Am Soc Nephrol 2010;21:1628-1636

Validation organisée par la RPS sous la responsabilité de IM Bajema

Classification des vascularite à ANCA-Réevaluation Etude chinoise-121 patients

Utilité pour évaluer le pronostic et l’évolution vers l’IRT Chang DY et al. Nephrol Dial Transplant 2012

>50% gl nx

>50% gl scléreux

>50% gl avec croissants

Forme mixte


Elle permet de faire un diagnostic

L’étude en imunofluorescence permet de distinguer les vascularites à anticorps anti

MBG, à complexes immuns ou pauci-immunes (ANCA)

Fixer le pronostic

Pathologie des vascularites Apport de la biopsie rénale · Pathologie des vascularites Apport de...

Documents

Transcript of Pathologie des vascularites Apport de la biopsie rénale · Pathologie des vascularites Apport de...