Oncogénétique

Prédisposition au Cancer du Colon et au Mélanome

Formes monogéniques, implications médicales

http://www.medecine.univ-paris7.fr/

Oncogénétique: étude des cancers « héréditaires »

•Quels sont les patients et les familles concernées?

•Quelles sont les modalités de prise en charge?

Anomalies des cellules tumorales

Observations épidémiologiques, formes monogéniques

L’exemple du rétinoblastome

Génétique de cancers familiaux

Cancer colorectalCancer du sein

Anomalies génétiques dans les cellules tumorales

Les cellules tumorales comportent des anomalies génétiques

Il existe une accumulation progressive des mutations

Certaines mutations sont sélectionnées (évolution clonale)

activation d’oncogènes

inactivation de gènes suppresseurs de tumeur

Types d’altérations génétiques

- Activation d’oncogènes = 1 seul évènement

•Mutation gain de fonction, ex c-kit dans GST

•Translocation, ex bcr-abl dans LMC

•Amplification, ex Cyclin D1

- Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur= 2 évènements

CDKN2a (p16)

P53

G1

M

S

G2G0

cdk2cdk4cdk5cdk6

Cycline D

cdk2 - Cycline Ecdk2 - Cycline A

cdc2 - Cycline B

Point START

P 16

CYCLE CELLULAIRE

Prédisposition génétique au cancer

= Agrégation de cancers dans une même famille

* Rare* Age plus précoce/ Cas sporadique * Plusieurs cancers chez un même individu

- Pénétrance: Forte/faible- Transmission Autosomique dominante

++++: Gènes suppresseurs de tumeur (ex: BRCA1, hMLH1, CDKN2A, p53)

+ rares cas oncogènes (CDK4) Récessive (Xeroderma pigmentosum) Polygénique

RB-E2F

G1

M

S

G2

Point START

p53

E2F

oncogènes

gènes tumeur-suppresseurs

MDM2

dégradation

Cdk4-cyclin DCdk6

P- -

+-

p16INK4a p14ARFCDKN2Atranscrit transcrit

p21+

Bax

apoptose

- -

Arrêt du Cycle

Evolution clonale

mutation

mutation

mutation

mutation

Hypertrophieépithéliale

adénome carcinome métastases

Observations épidémiologiques

• Etudes de population:

risque relatif des apparentés augmenté (X 1,5- 3)

•Facteurs génétiques multiples+ environnement partagé

implications individuelles modestes(Prévention, dépistage)

Arbres généalogiques évocateursd’une transmission mendélienneCas « rares »: 2-5% des cancers

CCR 68 ansCCR 53 ans

CCR 45 ans

K utérus (53 ans)

Implications individuelles majeures

L’exemple du rétinoblastome

Tumeur rare de la rétine chez l’enfant

Cas sporadiques et cas familiaux

Bilatéralité des cas familiaux

Hypothèse de Knudson (1971)

Deux anomalies génétiques sont nécessaires pour initier la formation d'un rétinoblastome.

Dans les cas de rétinoblastomes héréditaires, une anomalie est héritée d’un parent

La deuxième anomalie résulte d’une mutation somatique

Identification du gène Rb (1986)

• Etudes des cancers familiaux

Dans quelques familles, des délétions d'une région

chromosomique 13q14 se transmettent de façon héréditaire avec le phénotype

• Perte d'allèles dans les tumeurs au niveau de la même région

pRb

P

+

Proliférationcellulaire

Facteur detranscriptionCycline D - cdk4

Expressiondes gènes de la phase S

E2F

Cellule normale: progression du cycle dépend de la phosphorylation de Rb

La protéine Rb

pRb

+

Proliférationcellulaire

Facteurs detranscription

Expressiondes gènes de la phase S

E2F

Inactivation de Rb prolifération non contrôlée

Transmission héréditaire Mutation somatique

Sporadique Premier mutation somatique

Deuxième mutation somatique

Mutation germinale transmise

Perte de l’allèle normal

Mutation ou methylation

Perte de chromosome et duplication

Deletion

Allele mutéAllele normal

Perte deChromosome

Le deuxième évènement ne se produit pas toujours: pénétrance incomplète

En pratique: consultation d’oncogénétiqueQuels sont les patients et les familles

concernées?

Formes « monogéniques » de prédisposition aux tumeurs:

•Risque élevé pour les individus génétiquement prédisposés

•Possibilité de prévention

•Possibilité de diagnostic anténatal

Le conseil génétique

• Analyse précise et détaillée de l’histoire familiale

• Causes de décès et maladies des membres de la famille

• Age au moment du diagnostic

• Demande de complément d’information (CR anatomopathologiques)

Évaluer la probabilité de l’existence d’une forme monogénique

Conseil génétique (2)

- Confirmer le diagnostic (Formes syndromiques)

- Organiser le conseil génétique

* Test moléculaire : cas index

* Diagnostic présymptomatique : apparentés(Mélanome familial, Syndrome de Birt Hogg Dube)

* Diagnostic anténatal : si morbidité importante (Xeroderma pigmentosum)

- Mesures de prévention

1ère consultation d’oncogénétique

- Par un médecin généticien- Proposée, non imposée, consultation longue- En collaboration avec le staff de cancérologie

- Information du patient : possibilités diagnostiques et de prévention

- Arbre généalogique avec recueil de tous les cas de cancers

- Prélèvement génétique + signature d’un consentement éclairé- attestation - aide psychologique si besoin

(loi du 6 août 2004 modifiant la loi 94-654 du 29 Juillet 1994) Démarche de génétique • recueil d’un consentement de cette personne par écrit • médecin oeuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire• agrément des laboratoires et des praticiens pour une période de 5 ans.

• Confidentialité• Devoir d’information• Autonomie du sujet• Informations sur la maladie• Nature du test génétique• Implications du résultat + ou -

Consentement éclairé, prescription du test

d’intérêt

Graphisme : iconographie, Institut Curie2

ANALYSE AU LABORATOIRE

SEQUENCE CODANTE DES GENES

Mutation identifiée

OUI

NON

Mutation identifiée

Recherche des grands réarrangements, analyse des promoteurs

•Confirme le diagnostic•Permet l’étude des apparentés

NON

•N’exclut pas le diagnostic

Etude du cas index

Deuxième consultation

- Rendu du résultat du test au patient

- Explication : conséquences en matière de prévention et de suivi au sein de la famille

- Proposition de diagnostic présymptomatique

Analyse moléculaire chez un sujet asymptomatique= diagnostic présymptomatique

Arrêté du 02 mai 2001 :

• Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire• Compétence en génétique• Consultation individuelle• Mutation familiale connue• 1 ou 2 consultations avant prélèvement sanguin

chez un apparenté,

Recherche de la mutation identifiée chez le cas index

Par séquençage de l’exon porteur de la mutation

Exploration moléculaire

Résultat rendu lors d’une consultation

Absence de mutation :

• Pas de risque familial

• Risque général persiste

• Pas de transmission du risque à la descendance

Mutation présente :

• Risque liée à la prédisposition familiale

• Prise en charge: prévention

• Risque de transmission

Rôles du médecin traitant ( du dermatologue)

• Dépiste les formes évocatrices

• Participe au diagnostic des formes génétiques

• Prend en charge le traitement du patient

Rôles de l’onco-généticien

• Précise le risque

• Test génétique du cas index

• En cas de mutation

> organise le suivi avec équipe pluridisciplinaire

> organise le test des apparentés

Prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR)

5 à 10% des CRC prédisposition familiale

1. HNPCC (1% des CCR)

1. Polypose adénomateuse familiale

Fréquence cancer du colon: 1/20095% tumeurs sporadiques

Transmission autosomique dominante

Age moyen 39 ans, multiples polypes du colon +/-

intestin grêle et estomac

Cancers associés : intestin grêle, estomac, thyroïde

Mutations du gène APC (chromosome 5q)

Traitement : colectomie totale 15-20 ans

POLYPOSE COLIQUE FAMILIALE

 

Syndrome de LYNCH ou HNPCC (Hereditary Non Polyposis

Colorectal Cancer)

Systèmes de réparation de l’ADN

Mutations de l’ADN

Erreurs de Replication

Mutagènes

Systèmes de réparation de l’ADNSRM

= couplé à l’ADN polymérase répare les incorporations de bases fautivesdans les séquences répétées

= Système de réparation des Mésappariements

SRM suite

- Complexe multiprotéique hMSH2, hMLH1, PMS1, PMS2, hMSH6

- Altération du SRM: Taux de mutations dans la Cellule tumoraleVitesse d’accumulation taux mutations dans oncogènes et gènes suppresseurs

- SRM +/- pas d’altération de la réparation

- SRM -/- Instabilité des séquences microsatellites, accumulation mutations ponctuelles dans les gènes

ATNNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN

NNNATATATATATATATATATNNNNNNTATATATATATATATATANNN

NNNATATAT ATATATNNNTATATA TATATATATATANNN TA

SRM

SRM

insertion

deletion

replication

Correction des erreurs de réplication

Instabilité des séquences simples répétées (microsatellites)

TATATATATATATATATA

Sang tumeur

ADN

Analyse desProduits de PCR

Phénotype tumoral MSI

SYNDROME HNPCC (1) (cancer du colon héréditaire sans polypose)

= Hereditary Non Polyposis Cancer

- Suspicion d’un caractère héréditaire depuis le début du siècle- Mais : Hétérogénéité génétique, pénétrance incomplète, phénocopies

Difficulté de clonage des gènes

Etapes du clonage: • Liaison génétique: 2 loci 2p16 et 3p21• Instabilité microsatellite des tumeurs• Clonage chez E Coli des gènes MutH, MutL, MutS• Clonage chez l’homme des homologues (hMSH2, hMSH1)• Confirmation de leur rôle dans l’HNPCC:

• Mutation germinale• Correction du phénotype mutateur des tumeurs hMLH1 -/-par surexpression hMLH1

• Transmission AD pénétrance incomplète 50-80% Fréquence hétérozygotes 1/500 Age moyen 44 ans Cancers associés ++ : risque élevé endomètre- rein-uretère

risque plus faible intestin grêle-estomac- ovaire

Tumeurs : phénotype RER (instabilité microsatellites) Mutations germinales de gènes impliqués dans la correction des

misappariements (mismatch) de l’ADN :

système RM (réparation des mismatchs)

Syndrome HNPCC (2): Génétique

Syndrome HNPCCSyndrome HNPCC

SPECTRE TUMORAL•Spectre tumoral étroit:

Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire)

Cancer de l’endomètre

Cancer intestin grèle

Carcinome urothélial voies urinaires supérieures• Spectre tumoral élargi:

Adénocarcinome gastrique

Cholangio-carcinome

Cancer de l ’ovaire (ADK endométrioïde)

Glioblastome (syndrome de Turcot)

Carcinome sébacé (Syndrome de Torre-Muir)

Cinq gènes différents

2p15 hMSH2 (homologue de MutS) 45%3p21 hMLH1 (homologue de MutL) 49%7p22 hPMS2 (homologue de MutL) 6%2q31 hPMS1 (homologue de MutL) rares2p16 hMSH6 (homologue de MutS) rares

x x Progression tumorale

Mutation germinale: Génome stable (SRM+)

Inactivation du 2ème allèle:Instabilité génétique (SRM-)

MutS

1) Risque élevé  (critères Amsterdam II): sensibilité 60-70%- Au moins 2 cas de cancer familial évocateur (CCR, endomètre, estomac grêle, rein, voies biliaires) dont au moins deux au premier degré- CCR sur au moins 2 générations- Age au Diagnostic ≤ 50 ans chez un des malades

2) Risque intermédiaire- CCR ou Cancer du spectre HNPCC < 40 ans- CCRs multiples ou CCR + K endomètre, CCR + autre K spectre HNPCC- Tumeur MSI + < 60 ans, cancer colique gauche ou rectal MSI +

• Nombre prévisionnel de cs d’oncogénétique = 5 à 10% des cas incidents, Soit 2000/ an

Critères cliniques faisant suspecter un Syndrome HNPCC

= indication à une consultation oncogénétique

-2 mm

Famille HNPCC ?

CCR68 ans

JeanCCR 53 ans

CCR 45 ans

K utérus

? ?

Eléments en faveurs HNPCC

- 3 cas de CCR

- Transmission AD avec pénétrance incomplète

- Age jeune

- Cancer apparenté HNPCC

Etapes de démarche diagnostique

1) Analyse de l’ADN tumoral/ADN leucocytairePrésence d’un phénotype MSI +

2) Si MSI +: recherche de mutations dans hMSH2, hMLH1

3) Si présence de mutations:recherche chez les apparentés (majeurs) pour diagnostic présymptomatique

Diagnostic indirect

ADN leucocytaire hétérozygote 2 allèles Présente

ADN tumoral homozygote n allèles Absente

Mutation génétique Marqueurs Protéine

Mutation germinale 2ème événement somatique

50% activitérésiduelle

0% activitérésiduellex x

Recherche du phénotype MSI

- Procédure standardisée par le NIH

- Génotypage de 5 marqueurs monomorphes: (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27)

- sensibilité >10% d’ADN tumoral

Immunohistochimie

-Anticorps anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6

- Perte d’expression dans la tumeur/ muqueuse normale

- sensibilité < génotypage (92%)

- Importantes variations d’interprétations inter-observateurs

- indication sur la mutation causale (hMSH2 +++)

Recherche de mutations germinales

-Recherche de mutation ponctuelles hMLH1 et hMSH2

-Puis séquençage de hMSH6

- Recherche de réarrangement de grande taille si forte suspicion

Conseil génétique: implications familiales

* Mutation chez le cas indexRecherche de mutation chez les apparentés- Si mutation: mise en place d’un dispositif: • Coloscopie dés 25 ans puis tous les deux ans, à compléter par un colorant de type rouge carmin

• Chirurgie prophylactique= pas d’indication- Si pas de mutation: on rassure l’individu

* Pas de mutation chez le cas index: on ne peut pas exclure HNPCC:Surveillance coloscopique de la famille

Prise en charge gynécologique

- Oestroprogestatifs non Cind

- Examen gynécologique annuel >30 ans

* Mesure de l’épaisseur endomètre par échographie

* Hystéroscopie

En coursd’évaluation

- Hystérectomie prophylactique ds certains cas (CCR)

Conseil génétique

Diagnostic moléculaireMLH1, MSH2

Surveillanceciblée

+

Consultation d’oncogénétiqueSuspiscion HNPCC

Phénotype MSI

Test des apparentés

+-

Surveillance detous les apparentés

Cancer du colon+

Melanoma risk factorsGenes (OMIM

155600) Other risk factors

• CDKN2A• CDK4• BAP1

• Nevus: number, dysplasia• Pigmentation phenotype fair skin, freckles, clear eyes, blond or red hair• Skin reaction to sun:Phototype I-II inability to tan, propensity to sunburn• UV/sun exposure

MC1R , OCA2, ASIP, TYR, MATP, MITF, ATM…

Rare mutations conferring high risk -2%

Frequent variants conferring low risk

Phenotypic/host factors

Environmental factor

Melanocyte

Melanoma

[Nevi]

• 5 à 10%

• Clinique - Jeune âge au diagnostic

- Syndrome naevus atypique 50%

- Mélanome Multiple 12 à 40%

- Cheveux Roux

Mélanome Familial

• autosomique dominante

• forte pénétrance 40-60%

• 3 gènes susceptibilité CDKN2A en 9p21 (1994)

CDK4 en 12q14

(1996)

BAP1 (octobre 2011)

• autres loci 1p36, 1p22, 9q31…

Facteurs de risque génétiques (1) Gènes de prédisposition majeurs

RB-E2F

G1

M

S

G2

START Point

p53

E2F

oncogenes

Tumor suppressor genes

MDM2

dégradation

Cdk4Cdk4-cyclin DCdk6

P -

+-

p16INK4a p14ARFCDKN2ACDKN2Atranscrit transcrit

p21+

Bax

apoptosis

- -

*

*

-

*2

2 mm

Mutation CDKN2A Ala68Leu

*2 mélanomes 5 mélanomes 2 mélanomes

Cancer pancréas

MutationThr77Pro

CDK4

P16INK4A Arg-31

Leu-33

Familles mutées %

Suède 5 sur 100 5 Australie 22 sur 196 11

USA 19 sur 107 18 UK 21 sur 83 25Canada 23 sur 82 28Espagne 8 sur 27 30Italie 11 sur 24 46Pays Bas 13 sur 15 87

• 20-30 %• Ségrégation• Impact fonctionnel

Mutations de CDKN2A et mélanome familial

Implication de CDKN2A (2)

• Cancer du pancréasRisque x 13 dans familles mutéesCancer du pancréas familial

• Mélanome multiple sporadiqueMutation germinale 6 à 10 % des cas

• Cancer épidermoïde, K sein, myelome ?

Tumoral risk of CDKN2A carriers within melanoma-prone families

• Melanoma depends on (1) geographic location : 58% by age 80 in Europe, 76% in USA, 91% in Australia (UV)(2) modifier genes: MC1R genotype, ….(3) other associated risk factors (naevi count, phototype, UV)

• Pancreatic cancer risk of 15% by age 80: family dependant, tabagism, mutation dependant : Leiden, Gly101Trp ++

• Others cancers NST, breast, : controversial

Bishop TD et al, JNCI, 2002

- Cancer du pancréas familial 3.3%

- Cancer pancréas + apparenté mélanome 5.5%

- Pénétrance 58% à 80 ans

- HR 25.8 chez les fumeurs mutés / non fumeurs mutés

Cancer du pancréas et mutation de CDKN2A

Gène CDK4 et mélanome familial

• 2 mutations germinales toutes situées dans l ’exon 2

• Mutations activatrices: oncogène

• Littérature: 13 familles < 2 %

CDK4 - Second gène de prédisposition

- Moins impliqué que CDKN2A

Oncogénétique : Mélanome familial

• Quels sont les patients et les familles concernées ?

• Quand adresser un patient en consultation d’oncogénétique ?

• Quelles sont les modalités de prise en charge et la législation?

-2

2 mm2 mélanomes 5 mélanomes 2 mélanomes

Test CDKN2A/CDK4 chez les mineurs?01/2011

Etant donné que• Les mélanomes sont très rares chez les mineurs dans les

familles p16+  • L’impact psychologique d’un « étiquetage » muté dans une

fratrie• Qu’il n’y a pas de bénéfice direct car la photoprotection et la

surveillance (en vue d’un dépistage précoce) doit être la même chez tous les enfants 

• Que le risque est grand de perdre la compliance chez les adolescents P16-

• Qu’il est important de laisser le libre choix à la personne

Il est décidé à l’unanimité de ne pas recommander les tests chez les mineurs, malgré la pression parentale et des opinions divergentes

exprimées dans la littérature (Taber JM, Genet Med, 2010)

• 2 familles

• Nevus dermiques couleur peau > brun orangés de 5 mm

• Histologie particulière : large vésicules nucléaires de taille inégale « spitzoïde »

• Tumeurs mélanocytaires de malignité incertaine

• Mélanome choroïde++

• Mélanome cutané

Wiesner et al, Nature Genetics, Octobre 2011

Identification de mutations constitutionnelles de BAP1

- CGH arrays- NGS 3p21

Tumeurs mélanocytaires atypiques

Perte d’expression de BAP1

2 contingents de cellules

Quel est le rôle de BAP1 dans l’oncogenèse du mélanome ?

• 156 mélanomes• Séquençage BAP1• Mutations BAP1 dans• - 40% UMM• - 11% des naevus de Spitz atypiques• - 5% des mélanomes cutanés

La transformation du nevus en mélanome est associée à une perte de BAP1

80% des tumeurs mélanocytaires mutées BRAFPerte du 2ème allèle par délétion ou mutation ponctuelle

BAP1

• BAP1= partenaire de BRCA1

• Enzyme déubiquinante

• Liaison a HCF1

• G1/S transition

• Impliqué dans la réponse aux dommages de l’ADN, le cycle cellulaire, l’apoptose, la sénescence

• Prédispose aussi au mésothéliome ++

Et notre expérience ?

• 15 familles de mélanomes dont au moins un apparenté atteint de UM

• Une nouvelle mutation détectée

DCD 70 ans2 grands oncles/tantes pat+ 1 petite cousine pat atteints K colon

1933

Infarctus DCD 72 ansDCD 89 ans

Mélanome oculaire 69 ans DCD 71 ans

1939

Cancer prostate en 2002

1964

1963

1964196419881999-2010

1959

SSM 2006 Mollet D, Clark I

CDKN2A wt CDK4 wt

BAP1

c.588 G>A hétero, p.Trp196Ter

Mutations somatiques de BAP1 et mélanome oculaire

84 % mutationsLOH 3p21

Indications du test génétique

1) Mélanome CutanéAu moins 2 cas de mélanomes invasifs sur la même branche parentale Au moins 2 mélanomes invasifs chez la même personne Un cancer du pancréas peut remplacer un mélanome

2) Mélanome Oculaire Mélanome de la choroïde familial associé à mélanome cutané dans la famille associé à mésothéliome dans la famille

Seuil de 10% de détection de mutation

Conseil génétique

Mélanome héréditaire

Consultation d’oncogénétique

Diagnostic moléculaireCDKN2A, CDK4, BAP1

Test des apparentés

Surveillance cibléePrévention- Dépistage

Recommandations du groupe d’experts

Famille CDKN2A mutée, patient CDKN2A muté asymptomatique :

- examen dermatologique tous les 6 mois en milieu hospitalier ; - Idéalement, examen en vidéodermoscopie numérique à M0, M3 et M12 , puis annuelle et photographie corporelle totale annuelle.

- surveillance sans limitation d’âge, à vie.

Le mélanomeune maladie multifactorielle

Familial

Sporadique

• Multiples allèles de prédisposition

• Faible pénétrance

• Gènes de Pigmentation : MC1R, MATP, ASIP, TYR, TYRP1,…

• Gènes de Réparation de l’ADN (ATM, POLH, ..)

• Gènes Immunité (FAS, CASP8, …)

• FDR cliniques: phototype I-II, cheveux clairs,Yeux clairs, nb élevé de nevus, taches de rousseur

• Interaction avec l’exposition UV

Melanocortin 1 receptor (MC1R)

Variants RHC= Red Hair Colour

Variants MC1R RHC et risque de mélanome

MC1R genotype

Cases Controls P-value OR [CI]

0/0 563 1052 reference

1/0 347 568 3.38 x 10-18 2.05 [1.72-2.44]

1/1 52 77 4.19 [2.66-6.60]

D84E - R142H - R160W - R151C - D294H

Analyses multivariées

Risk factor B P VALUE OR ICInf ICSupRHC 0,66 0,00012 1,94 1,38 2,72 NON RHC 0,32 0,042 1,37 1,01 1,87sex -18,96 0,96 - ephelides -0,42 0,0098 0,66 0,48 0,90 sunburns < 15 0,60 0,0004 1,82 1,31 2,55hair color -1,31 1,28E-05 0,27 0,15 0,48 skin type 0,17 0,27 1,19 0,87 1,62

Variants MC1R = FDR indépendant de mélanome +++

Variants MC1R et Mélanome Familial

Age10 20 30 40 50 60 7

080

90

20 %

40%

60%

80%

Mutation CDKN2A + variant MC1R

Mutation CDKN2A + pas de variant MC1R

CDKN2A non muté + variant MC1R

CDKN2A non muté + pas de variant MC1R

Pénétrance

Age

Genome-wide association study identifies three new melanoma susceptibility loci

(Barett et al, Nat Genet, 2011)

• .GenoMEL Consortium

2,981 individuals, 6,426 control subjects

Replication study : - 2 genome-wide studies (from Australia and Texas, USA) - UK and Netherlands

Three loci replicated- ATM (rs1801516, overall P = 3.4 × 10(-9)), - SNP in MX2 (rs45430, P = 2.9 × 10(-9)) - SNP adjacent to CASP8 (rs13016963, P = 8.6 × 10(-10))

Un 4eme locus CCND1

Bilan des gènes impliqués dans la prédisposition multifactorielle au mélanome

• MC1R• SLC45A2• MITF• TERT• 20q• TYR• TYRP1• ASIP• IRF4• ATM• MX2• CASP8• 9p21• 1q21.3 rs7412746• PLAG2G6

OR de 0.35 à 6

Prédisposition au mélanome

monogénique CDKN2A, CDK4,

BAP1

multifactorielle

Variants fréquents

MC1R SLC45A2

ASIPTYREDNRB, MITF….

Conseil génétique

Surveillance sujets à risque

Variants rares

Futurs biomarqueurs ?

MM familial, multiple, + K pancréas

Valérie

Syndrome de Birt Hogg Dubé

Follicule distordu

Fibrose collagène

Cordons de cellules basaloïdes

1) Quels examens demander ?

- Chez Valérie- Chez sa mère M-France, le reste de la famille

2) Comment organiser le conseil génétique ?

- PAPULES BLANCHÂTRES

- Chez Valérie (cas index) :

+ Test génétique après consentement éclairé en consultation d’oncogénétique

+ Scanner rénal, scanner thoracique, coloscopie

En cas de mutation: Diagnostic pré-symptomatique chez ses apparentés, puis examens complémentaires en fonction du résultat

- Chez sa mère: TDM thoraco-abdominal et coloscopie

Cas clinique: réponses

Syndrome de Birt Hogg Dubé

• Transmission autosomale dominante

• Fibrofolliculomes, des trichodiscomes, et des acrochordons

• Tumeurs du rein: oncocytomes , tumeurs hybrides (chromophobes, papillaires, cellules claires, …) bilatérales ou multifocales

• Pneumothorax et/ou emphysème bulleux

• Cancers colo-rectaux.

Fibrofolliculomes parfois

peu visibles

examen dermatologique+ histologiesystématique

Tumeurs Bénignes- Goître multinodulaire, - Adénome and oncocytome de la parotide - Trichoblastome- Mucinose, lipome, angiolipome- léiomyome cutané

Tumeurs Malignes- Cancer sein, sarcome jambe- Cancer langue, cancer poumon, - Mélanome, CBC, carcinome épidermoïde, dermatofibrosarcome- Léiomyosarcome cutané

BHD Clinique (2)

Emphysème bulleux

BHD physiopathologie

FLNFLNC

BHD génétique

• Mutation germinale du gène de la folliculine retrouvée dans 50 % à 80% des cas

• chromosome 17p11.2• Point chaud dans l’exon 11 • Délétions germinales dans 15-20% des cas

Bilan initial dans le BHD

• Biopsie cutanée +++

• Diagnostic moléculaire

• TDM abdominopelvien

• TDM thoracique initial

• Coloscopie

Conseil génétique

Mutation identifié chez le cas index: Diagnostic présymptomatique chez les apparentés +++

- Si mutation: • Scanner abdominopelvien initial puis echo ou TDM annuel• Coloscopie tous les 2 ans

- Absence de mutation: pas de suivi particulier

Mutation non identifiée chez le cas index:

Surveillance par échographie et coloscopie de tous les apparentés