Nutrition Fondamentale

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NUTRITION FONDAMENTALE    :  Mécanismes de prise en charge des nutriments par les organismes INTRODUCTION    :   Nutrition Fondamentale : Prise en charge de molécules exogènes par l’organisme pour réaliser son fonctionnement. A- Schéma général   Aliments Stockage Assimilation Transport nutriments Utilisation      Elimination INGESTION DIGESTION ABSORPTION  cellulaire INFLUX GESTION DES      EFFLUX NUTRIMENTS Organisme B- Besoin en nutriments    Nutriments : 50 molécules différentes.  Besoin double : qui teint à la double définition d’un organisme :  Un organisme est un ensemble moléculaire organisé qui consomme de l’énergie pour maintenir son organisation, sa spécificité par rapport au milieu extérieur.  Il y a donc un besoin en : - Molécules énergétiques : Chaînes de carbone hydrogénées  Lipides et glucides. - Molécules de structure : certaines sont synthétisées directement par l’organisme : exemple de l’hemoglobine. D’autres ne sont pas synthétisées dans l’organisme et doivent être trouvées dans l’alimentation.  Macronutriments : besoins > 100mg/jr (ex : calcium)  Micronutriments : besoins < 100mg/jr (ex : Fer / Vitamines)  Pourquoi y a t il un besoin de molécules de structures à l’état adulte ?  Toutes les molécules de l’organisme sont renouvelées (= Biodynamique) et incompressibles.  Exemple : Vitamine B12 : Molécules qu’on ne sait pas synthétiser  Flux faibles.  La vitamine B12 est un coenzyme dans les réaction de transméthylation.  Elles est donc régénérée après chaque utilisation, on ne devrai donc pas avoir besoin de la renouveler. Pourtant, elle ne sert que peut de temps et est ensuite renouvelée.  L’organisme minimise les chances de dysfonctionnement des protéines avec lesquelles il travaille. En effet, toute molécules est soumise au stress oxydant : elle s’oxyde avec le temps.

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NUTRITION FONDAMENTALE      :  Mécanismes de prise en charge des nutriments par les organismes

INTRODUCTION      :  

• Nutrition Fondamentale : Prise en charge de molécules exogènes par l’organisme pour réaliser son fonctionnement.

A­ Schéma général   

Aliments

StockageAssimilation Transport

nutriments Utilisation      EliminationINGESTION DIGESTION ABSORPTION  cellulaire

INFLUX GESTION DES      EFFLUXNUTRIMENTS

Organisme

B­ Besoin en nutriments   

• Nutriments : 50 molécules différentes.• Besoin double : qui teint à la double définition d’un organisme :

 Un organisme est un ensemble moléculaire organisé qui consomme de l’énergie pour maintenir son organisation, sa spécificité par rapport au milieu extérieur.• Il y a donc un besoin en :

- Molécules énergétiques : Chaînes de carbone hydrogénées Lipides et glucides.

- Molécules de structure : certaines sont synthétisées directement par l’organisme : exemple de l’hemoglobine. D’autres ne sont pas synthétisées dans l’organisme et doivent être trouvées dans l’alimentation. Macronutriments : besoins > 100mg/jr (ex : calcium) Micronutriments : besoins < 100mg/jr (ex : Fer / Vitamines)

• Pourquoi y a t il un besoin de molécules de structures à l’état adulte ? Toutes les molécules de l’organisme sont renouvelées (= Biodynamique) et incompressibles.

• Exemple : Vitamine B12 : Molécules qu’on ne sait pas synthétiser Flux faibles. La vitamine B12 est un coenzyme dans les réaction de transméthylation. Elles est donc régénérée après chaque utilisation, on ne devrai donc pas avoir besoin de la 

renouveler. Pourtant, elle ne sert que peut de temps et est ensuite renouvelée. L’organisme minimise les chances de dysfonctionnement des protéines avec lesquelles il 

travaille. En effet, toute molécules est soumise au stress oxydant : elle s’oxyde avec le temps.

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1. L’influx des nutriments   

1) Les aliments et leurs constituants   

• Glucides, protéines et lipides représentent l’écrasante majorité des nutriments.• Le nutriment va être l’acide aminé dans le cas d’une protéine• Glucides : dans l’alimentation : polymères

     Le nutriment : monosaccharides Digestion : rupture des polymères

• Lipides : Dans l’alimentation : triglycérides (~ trimère d’acides gras)    Le nutriment : acides gras Digestion : hydrolyse.

 Présence d’enzymes :- glycolytiques- protéolytiques- lipolytiques

       Cassent la matrice et permettent l’absorption des nutriments. Biodisponibilité : après la digestion.

• Glucides, protéines et lipides ont de scomportement différents en milieu aqueux dans le tube digestif :- Glucides, protéines : hydrosolubles- Lipides : hydrophobes

• L’organisme est également aqueux : extra et intra cellulaire. Il n’y a que les milieux membranaires qui soient hydrophobes.

2) Les bases fonctionnelles des processus de digestion et d’absorption.   

a) Données anatomiques   

• Suite de compartiments : Bouche, œsophage, estomac, intestin, colon, anus. Intestin : duodénum, jéjunum, iléon.

 Sécrétion de glandes annexes : salivaires, pancréatiques et biliaires (duodénum)• Différentes couches du tube digestif :

 Séreuse : couche de soutien des autres Musculaire externe : cellules musculaires principalement Sous muqueuse :

- Tissus conjonctif- Vaisseaux

 Muqueuse :- Epithélium- Cellules musculaires

b) Données fonctionnelles   

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α ) Fonction mécanique

• Rôle de réservoir  Elargissement du lumen Lié à une fonction mécanique

 Relâcher, broyer, brasser (met en contact les substrats alimentaires et les enzymes).• Muscles de type circulaires et longitudinaux  Brassage et avancée dans le tube digestif.• Sécrétion de mucus au niveau de la muqueuse  Glycoprotéines.

 Glucides liés à des protéines par des liaisons covalentes. = Mucines  Forment une solution visqueuse qui tapisse l’épithélium et le protège des agressions mécaniques.

β ) Fonction sécrétoire

• Sécrétion d’enzymes qui ne peuvent agir que dans des conditions physicochimiques précises. Contrôle du pH :

- Déversement d’acide chlorhydrique au niveau de l’estomac.- Rétablissement du pH neutre au niveau du duodénum.

 Déversement de bicarbonate (HCO3­) à partir du pancréas.

• La digestion des lipides pose un problème de mise en contact de molécules hydrophobes avec des enzymes hydrophiles.

 Rôle assumé par les acides biliaires.• Au niveau :

- buccal : action glycolytique- stomacal : action protéolytique- intestinal : action glycolytique, protéolytique et lipolytique.

χ ) Fonction d’absorption

 Se passe exclusivement au niveau de l’intestin.• Capacité d’absorption au niveau de l’épithélium.• Hypertrophie de l’épithélium  Repliement de l’épithélium et de la membrane plasmique des cellules de l’épithélium ( = entéroblastes).

 3 niveaux de repliement :

Valvules conniventes Villosités Microvillosités *3 la surface  *10 la surface  *20 la surface

         On multiplie la surface de contacte par 600.

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• Schéma d’un entérocyte :

δ ) Fonction de régulation

• Dans la composition des autres couches (que l’épithélium) du tube digestif  Présence de neurones. Contrôle nerveux neurovégétatif : systèmes sympathiques et parasympathiques.

• Système sympathique : rôle inhibiteur des fonctions motrices et sécrétoires.• Système parasympathique : rôle excitateur des fonctions motrices et sécrétoires.• Les plexus sont des systèmes de neurones reliés au système nerveux central (SNC) par le nerf neurovégétatif.

Contrôle endocrinien hormonal      :  

• Hormone : Molécules (ici protéines) synthétisées par une cellule endocrine et déversée dans le plasma. Cette molécule va atteindre une cellule cible. Suite à la reconnaissance de cette hormone, modification de l’activité cellulaire.• Ici, principe général :

- Au niveau du tube digestif, récepteurs locaux qui ressentent la présence de matériel à leur niveau du tube digestif.  Mécanorécepteurs.

 Certains récepteurs reconnaissent même la présence de nutriments spécifiques dans le tube       digestif.  Chémorécepteurs.

- Il y a alors déversement et synthèse d’hormones dans le plasma qui atteint des cellules cibles au niveau du tube digestif.

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Quelques exemples d’hormones intestinales      :  

• La gastrine : - Peptide qui a plusieurs formes  5 acides aminés carboxyterminaux communs- Est sécrétée par certaines cellules de la partie basse stomacale là où les aliments s’accumulent.- La présence de gastrine est stimulée par la présence de protéines.- La sécrétion est inhibée par une baisse du pH.- La gastrine trouve des cellules cibles partout au niveau de l’estomac. Elles induit :

 Un déversement d’acide chlorhydrique. Un déversement d’enzymes protéolytiques. Des contractions gastriques  Brassage puis vidange.

• La CCK – PZ (CholéCytoKinine – PancréatoZymine)- Polypeptide de 58 à 8 acides aminés qui est sécrétée par certaines cellules du duodénum.- Sa sécrétion augmente avec la distention du duodénum par le chyme. En particulier avec les lipides.- Chyme    : Aliments quittant l’estomac.- Cellules cibles :

 Cellules musculaires de la vésicule biliaire (qui contient transitoirement de la bile)  Contraction

 Cellules sécrétrices du pancréas.  Sécrétion d’enzymes lipolytiques et protéolytiques

• La sécrétine :- Peptide de 27 acides aminés dont 22 sont indispensables à la reconnaissance par le récepteur.- Sécrétée par les cellules du duodénum.- Sécrétion provoquée par une acidification de la lumière. (quand le chyme arrive).- Cellules cibles :

 Cellules pancréatiques Cellules stomacales Cellules nerveuses (cerveau)

- Effets : Déversement de bicarbonate  Neutralisation du pH. Inhibition du brassage et de la sécrétion d’acide chlorhydrique de l’estomac.

• GIP, VIP, …

3) La digestion   

a) Aspects chronologiques   

• 3 grands types de nutriments  3 grands types d’actions.• Action dès la phase buccale  Amylase salivaire (hydrolyse l’amidon)• Puis au niveau de l’estomac :

 Enzymes protéolytiques :- pepsine- chymosine

 Enzymes lipolytiques :- lipase

• Duodénum : action spectaculaire (sécrétions pancréatiques) :

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 Amylase pancréatique Enzymes protéolytiques :

- trypsine- chymotrypsine

 Enzymes lipolytiques :- lipase pancréatique

b) Aspects mécaniques   

α ) Mécanismes glycolytiques

• Présence d’amidon en majorité.• On ne peut pas parler de molécule d’amidon, en fait, il s’agit d’un cocktail de 2 molécules :

- Amylose : polymère de glucose en chaîne.- Amylopectine : caractère buissonnant

• L’amylase ne coupe que les liaisons 1 – 4.• L’amylase salivaire (anciennement ptyaline). Elle est active à pH neutre, donc elle n’est presque pas active in vivo.• Amylase pancréatique : elle aussi est efficace à pH neutre.• Les amylases aboutissent à la production de maltose (dimère de glucose)• Les liaisons 1 – 6 sont laissées pour compte.

 Donne des isomaltoses coupés par des isomaltases.• L’amylose est digéré moins facilement car elle est en forme semi cristalline.

 Peu accessible à l’eau. Empilements d’amylose.

• Il existe des glucides très riches en amidon qui résistent à la digestion. Exemples : fibres alimentaires.

• Quand la digestion classique ne marche pas, il y a fermentation dans le colon. Il s’en dégage des acides gras à chaînes courtes.

β ) Mécanismes protéolytiques

• Importance des conditions physico­chimiques.• Chaîne d’acides aminés, certains sont hydrophobes, d’autres ont des groupements polaires, acides ou encore basiques.• Ici, les acides aminés polaires se regroupent à l’extérieur et les acides aminés hydrophobes se regroupent à l’intérieur.

 Problème : Comment atteindre le cœur ? Il faut dénaturer les protéines.

• Possibilité de dénaturer par la chaleur toutes les liaisons de faible énergie. On augmente alors la digestibilité de la protéine.• Les acides aminés acides et basiques forment aussi des liaisons de faible énergie que l’on peut dénaturer en faisant varier le pH.

 Le déversement d’acide chlorhydrique dans l’estomac a aussi ce rôle.• Le déversement d’acide chlorhydrique vient des cellules bordantes de l’estomac (épithélium) :

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Milieu intérieur       Lumière     (plasma) Milieu intérieur     Lumière       (plasma)

Cellule de l’estomacCellule du pancréas

   CO2 + H2O

H2CO3    anhydrasecarbonique

            HClHCO3

­               HCO3­  H+ H+

K+         K+

Cl­                     Cl­

Cl­

 Ce n’est pas une sécrétion, mais bien un simple réarrangement ionique.• Dans l’estomac, le mucus sert de protection contre le pH très faible.

 Accumulation de bicarbonate dans le plasma.• Tout cela est contrecarré au niveau du duodénum par les cellules du pancréas.

Les actions enzymatiques      :  

- La Pepsine      :  

• Pepsine : sécrétée sous forme de pepsinogène inactif. Transformé dans l’estomac en pepsine active. Pepsinogène : pepsine + P2 + P1

 Se trouve vite en milieu de lumière stomacale. Présence d’aliments  Baisse du pH  Libération de P1.

 Baisse du pH < 5  Libération de P2. pH optimum : pH ~ 2

 La pepsine attaque la liaison entre peptide inhibiteur et pepsine Digestion auto catalytique.

• La pepsine est une endopeptidase : elle coupe au milieu. Caséine, globine, ovalbumine. S’attaque aux acides aminés cycliques (aromatiques). Coupe la chaîne au niveau des liaisons NH­CO (amines) des acides aminés aromatiques.

• La pepsine fait partie des protéases à aspartate. Travaillent en milieu acide.

- La chymosine ( = présure)   

• Enzyme qui attaque la caséine (principale protéine du lait).

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 Attaque la liaison entre une phénylalanine et une méthionine. Entraîne la libération d’un gros peptide très hydrophile. La paracaséine est très hydrophobe  Coagulation.

 La pepsine aboutit à des polypeptides de masse encore élevée. Les peptones.

- Au niveau duodénal      :  

• Sécrétion de trypsine et de chymotrypsine. (enzymes pancréatiques). Dégradation de la pepsine ainsi que des enzymes salivaires. Les entérocytes vieux sont également digérés.

• 2 enzymes : trypsines et chymotrypsines : endopeptidases qui sont hautement spécifiques : Trypsine : niveau carboxyle des acides aminés basiques. Chymotrypsine : niveau carboxyle des acides aminés aromatiques.

• Protéases à sérines : protéases du plasma. Impliqués dans la coagulation du sang.

• Les exopeptidases coupent en bout de chaîne• Trypsine et chymotrypsine sont des protéases à sérine  Travaillent en pH neutre ( = 7).• Trypsinogène et chymotrypsinogène sont déversés dans le duodénum.

 La libération du peptide inhibiteur se fait par une enzyme : l’entéropeptidase qui est située sur la      membrane apicale de l’entérocyte. Cette entéropeptidase libère le site actif.

• La trypsine coupe la liaison carboxyterminale des acides aminés basiques  Elle peut couper la liaison du peptide inhibiteur avec la trypsine.

 Réaction autocatalytique.• La trypsine peut également activer la chymotrypsine.

χ ) Mécanismes lipolytiques

• Les lipides sont plus hétérogènes que les protéines et les glucides car pas de définition biochimique aux lipides car pas de fonction commune.

 Leur seule définition est qu’ils sont peu solubles en milieu aqueux.• Exemples de lipides :

- Les acides gras :

COOH        Fonction carboxyle

Page 9: Nutrition Fondamentale

- Les stéroles :

        OH

Fonction alcool

• Dans le matériel alimentaire :- Essentiellement des triglycérides (~ 80%)

 Structure la plus hydrophobe qui soit.• Les acides gras sont beaucoup moins hydrophobes car présence de COOH.

 Molécule orientée : COOH attiré par l’eau, mais chaîne hydrophobe.• Le glycérol est très soluble dans l’eau.• Le cholestérol est très hydrophobe, mais orienté par sa fonction alcool.

 Structure amphiphile.• Le cholestérol peut être trouvé estérifié par un acide gras :

       O

 Sous cette forme, il est très hydrophobe.

- Les phospholipides :

• Molécule amphiphile: on appelera ces lipides en fonction de leur groupement phosphate:- Phosphatidylcholine- Lecithine

• Problème de solubilité : arrivée des lipides en masse alimentaire. Problème de mise en contact du substrat et des enzymes lipolytiques.

• Après le passage dans l’estomac, on arrive à des gouttelettes de lipides. On introduit des moléules amphiphiles pour stabiliser l’émulsion: les acides biliaires.

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• Ils sont synthétisés à partir du cholestérol.• Au cours de la digestion, les molécules deviennent plus hydrophiles que leur prédecesseurs.• Acide biliaire:

       OH

             COOH

      HO          OH

• Exemple d’acide biliaire : l’acide cholique.• Avantages des acides biliaires : squelette carboné du cholestérol et fonction hydrophiles réparties le long de la molécules.• On les qualifie aussi de sels biliaires.• Ces acides biliaires sont dits primaires. Ils sont synthétisés par le foie et passent dans la bile. Pour être pris en charge par les transporteurs hépatiques, ils doivent être conjugués  Augmente la solubilité.• Ils se lient à des molécules :

- glycines : acides glycocholiques- taurines : acides taurocholiques

Gouttelette AcidesLipidique Biliaires

• Les acides biliaires retournent rapidement au foie par la veine porte.

        Cholestérol

Acides biliaires (600 mg/jr)INTESTIN              CYCLE

           ENTERO­HEPATIQUEFOIE

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   Veine porteAcides biliaires      éliminés    (600 mg/jr)        ~ 20%

• Les acides biliaires formés à partir du cholestérol forment une façon d’éliminer le cholestérol. Moyens médicamenteux pour piéger les acides biliaires dans le tube digestif et en faire produire plus 

         par le foie.• Possibilité d’augmenter le piégeage de cholestérol en ingérant des fibres.• Dans la bile, on trouve des xénobiotiques, de la bilirubine (colorant de la bile), de l’hème, des acides biliaires, du cholestérol, des phospholipides, …• S’il y a un déséquilibre dans les différents constituants de la bile, cela entraîne la formation de lithiases (=calculs).

Action enzymatique      :  

• Lipases :- triglycérides lipase- phospholipase- Cholestérol Estérase

• Quand on parle de lipase, on parle de triglycéride lipase.• Chez l’homme, il y a une lipase gastrique. Elle agit au niveau de l’estomac car son pH optimal est de 4 – 5.

 Action des lipases duodénales beaucoup plus efficaces.• Lipase gastrique : substrat préférentiel : triglycérides à chaînes moyenne (12 – 14 C)  Peu présents dans la nature. Les plus trouvés dans les produits laitiers.• Lipases pancréatiques : Hydrolysent les acides gras à chaîne longues.

 Acides palmitiques, oléiques, linoléiques, stéariques, …

        OH            OH

           OH

              Acide gras       Acide gras        Monoglycéride          2 Monoglycéride

• Le 2 Monoglycéride est plus facilement absorbable que les acides gras.• La lipase est sécrétée par le pancréas sous forme inactive. Pour pouvoir agir sur ces lipides, elle doit pouvoir se fixer à la gouttelette de lipide  Elle doit pour cela s’accrocher à une colipase sécrétée par le pancréas sous forme inactive : la procolipase.

 Son site actif est masqué par un peptide inhibiteur. Elle est activée par la trypsine.• La phospholipase va éliminer un acide gras de la molécule de phospholipide

 Lécithine  Lysolécithine.• La cholestérol estérase hydrolyse la liaison ester qui lie le cholestérol à un acide gras.

4) L’absorption   

a) Les mécanismes généraux   

• Passage au travers de la membrane apicale et basolatérale de l’entérocyte. entrée dans le milieu intérieur.

Page 12: Nutrition Fondamentale

• A la suite de la digestion, les molécules sont de petite taille. Les processus sont du même ordre que ceux qui permettent l’entrée d’un nutriment de petite taille dans n’importe quelle cellule.• Différents types de processus :

- Diffusion passive    : Les molécules traversent passivement la membrane dans le sens du gradient de concentration.

 Mouvement non saturable. Pas de dépense d’énergie. Aspect limitant : Solubilité de la molécule dans la double couche lipidique.

- Diffusion facilitée    : Diffusion dans le sens du gradient de concentration, mais le transport va être plus rapide  Transporteurs spécifiques du nutriment en nombre limité.

 Mouvement saturable. Pas de dépense d’énergie. Il peut s’établir une compétition entre les molécules

- Transport actif    : peut se faire contre la gradient , mais est coûteux en énergie  Nécessite l’intervention d’une ATPase.

- Transport actif secondaire    : Transport actif qui a lieu quand le transport de ce nutriment est couplé au transport actif d’un ion.

 Création d’un gradient de concentration pour l’ion qui aide à l’entrée du nutriment.

b) Absorption du matériel glucidique   

• Après digestion : beaucoup de molécules de maltose, mais aussi saccharose (dimère glucose – fructose) et lactose ( dimère galactose – fructose).

 Ces 3 types de saccharides vont être hydrolysés par des enzymes intestinales synthétisées par les      entérocytes et sont exposés à la lumière intestinale (protéine membranaire) :

 On se trouve avec beaucoup de glucose, mais aussi du fructose et du galactose.

            Fru        Glu       Na+

SGLT1

          GLUT­5

Glu              Na+

   K+    Na+

             GLUT­2

  Fru Glu          K+   Na+

c) Absorption du matériel protéique   

Page 13: Nutrition Fondamentale

• On a des petits peptides  Ressemble au cas des glucides.• Libération des acides aminés grâce à des exopeptidases présentes dans la membrane apicale des entérocytes (~ 10% du matériel protéique de la membrane apicale).• Présence de dipeptides en concentration forte devant la membrane.

 diffusion libre jusqu’à 5 acides aminés par peptides.• Les acides aminés nécessitent plusieurs transporteurs car ils sont 20 différents.

 Les acides aminés neutres ont un système d’absorption. Diffusion facilitée au niveau de la membrane basolatérale. Diffusion sodium dépendante au niveau de la membrane apicale.

• Basiques : Na dépendants aussi mais les transporteurs sont différents.• Acides : autres transporteurs partiellement Na dépendants.• Proline, hydroxyproline et glycine : autres transporteurs indépendants du Na.• La glycine est aussi transportée par le transporteur acides aminés neutres.

 Pathologie de Hartnup : Trouble de l’absorption des acides aminés neutres : pas d’absorption de tryptophane.

 Symptômes : apparente carences en vitamines PP et B3. Pseudo pellagres car PP (Préventive anti Pellagre) en manque. Le tryptophane est un précurseur de la vitamine PP.

• A côté de l’absorption des acides aminés  Absorption d’oligopeptides sans digestion préalable.• Mode expérimental : 

- On présente de la glycine marquée - On présent des dipeptides de glycine marqués autrement

 On remarque que les dipeptides sont absorbés plus vite que la glycine.• Il arrive même que l’on assiste à l’absorption de protéines entières.

d) Absorption du matériel lipidique   

• Après digestion : acides gras libres, monoglycérides, …• Apparition de produits plus ou moins amphiphiles.

 Création de micelles : arrangement spatial des molécules. Globalement hydrosolubles et de petite taille.

• Micelle :

• Au contact de la membrane apicale  Couche aqueuse fine (~1mm) non agitée qui tapisse les entérocytes. Elle n’est pas brassée. C’est une zone de diffusion.

 Les micelles y diffusent à proximité des entérocytes.• A travers une fine couche qui sépare 2 couches lipidiques, les lipides peuvent diffuser : quitter la micelle pour aller dans la membrane.• Il existe un transporteur qui optimise la diffusion des acides gras et des monoglycérides : FATP.• FABP neutralise les acides gras libres

 Crée un gradient de concentration.

Page 14: Nutrition Fondamentale

Cholestérol        Acides gras     Cholestérol            libres

NPC1L1 FATP    ABCG5G8

       FABP

• Dans l’alimentation, il y a des stéroles qui se différencient du cholestérol par des ramifications : les phytostéroles.

 Ils se comportent comme le cholestérol.• C’est un problème car les phytostéroles ne peuvent être utilisés par l’organisme.  Ils sont donc stockés  Problèmes vasculaires.• Plus les phytostérols entrent dans la cellule, ABCG5G8 est exprimé. Comme ABCG5G8 évacue aussi le cholestérol, la consommation de phytostérols diminue l’assimilation du cholestérol.• Acides gras libres, monoglycérides et cholestérols libres sont convertis en matériaux hydrophobes une fois dans la cellule.

 On reforme ce qu’on a cassé pendant la digestion. Ce qui permet un transport de masse des lipides.

Page 15: Nutrition Fondamentale

5) Assimilation et stockage   

 Prise en charge des nutriments.

a) Voies anatomiques d’assimilation.   

Il existe 2 voies différentes d’assimilation      :  

• Système porte entéro­hépatique : Relie l’intestin et le foie :

   Artère     Hépatique

   Veine porte entéro hépatique     FOIE                 INTESTIN

Artère    Intestinale

   Veine Hépatique

 Ce système transporte les glucides et le matériel protéique.

• Système lymphatique :

Canal chylifère    Contient du chyle (aqueux) qui contient des

Epithélium         chylomicrons.         du tube digestif        Contient le matériel lipidique.

Page 16: Nutrition Fondamentale

Artère

Veine port E­H.  Canal lymphatique

 La différence de pression entre les vaines et les artères fournit de l’eau au canal chylifère. Ces canaux convergent vers le canal thoracique, puis le chyle est déversé dans la circulation      sanguine. Les lipides ne passent pas par la veine porte entéro hépatique

b) Absorption du matériel glucidique   

• Le foie se charge de 2 types de processus :      1      ­      Transformation du fructose et du galactose en glucose      2      ­      Stockage du glucose en excès.

•  1 :Se fait par des enzymes et le glucose qui apparaît est alors soit stocké, soit distribué par le plasma pour répondre aux besoins cellulaires.•  2 : Arrivée brutale de glucose au niveau de la veine porte entéro hépatique.  Le foie joue le rôle de filtre et retient le glucose en excès.  L’insuline sert de régulateur.

 Ce phénomène se fait par la polymérisation du glucose en glycogène. La capacité de stockage du foie est extrêmement limitée. : stocke de 100 à 300 g de glycogène. Cela correspond à peu près aux besoins journaliers.  Pas de réserve durable.

• En plus de ces 2 processus, le foie peut transformer le glucose en acide gras. (inverse impossible) Ces acides gras ne sont pas stockés dans le foie, ils sont combinés pour former des triglycérides et 

sont envoyés dans le tissus adipeux. Stéatose : encombrement du foie par des triglycérides.

c) Assimilation du matériel protéique   

• Acides aminés :- Peuvent être amenés à n’importe quelle cellule.- Désamination et récupération de la chaîne carbonnée.

   OCOOH     

R – CH        R – C – COOH NH

 Des problèmes d’assimilation peuvent être dus à des déficiences d’enzymes.• L’hyperphénylalaninémie est assez fréquente : 1/10000 naissances.• 

NH2

 CH2       CHCOOH

           Phénylalanine

• Phe  Tyr           Acétoactétate  CH3       C       CH2        COOH

Page 17: Nutrition Fondamentale

    O

Acétyl coenzyma Dans le cas de l’hyper phénylalaninémie, l’enzyme qui transforme la phénylalanine en tyrosine est      défaillante. La phénylalanine est désaminée et est stockée  Formation de phénylpyruvate. Une partie de ce phénylpyruvate est évacuée dans l’urine ­ Phénylcétonnurie. Tous les nouveau nés sont testés car le phénylpyruvate est toxique pour le système nerveux  Peut      entraîner des retards mentaux.

 On règle ce problème par un régime adapté

d) Assimilation des lipides   

• Ils sont transportés sous forme hydrophobe : triglycéride et cholestérol estérifié.• Constitution des chylomicrons qui sont déversés dans les canaux lymphatiques.

 Dans le plasma, les chylomicrons créent une émulsion  Caractère lactescent du plasma.• Chylomicrons : lipoprotéines plasmatiques ( apolipoprotéines : rôle de détergent) + Lipides (98%)

       Apolipoprotéines

        Triglycérides (bcp)           Cholestérol estérifié

Phospholipides Apolipoprotéine B48

+ Ch. Libres     ( = apo B48)

           CHYLOMICRON      : C   µ  

• L’apo B48 :- Elle est très efficace. Elle correspond à 48% de l’abo B100- Poids moléculaire : 260 000- Elle s’associe aux triglycérides et au cholestérol estérifié dans l’entérocyte- Elle est synthétisée dans la réticulum endoplasmique.

• Dans les chylomicrons plasmatiques, on trouve d’autre apolipoprotéines :- Apolipoprotéine C (apo C) :  Plus petites : PM = 8000

 Mobiles entre les lipoprotéines et Cµ   Rôle fonctionnel  Coenzyme Pas présents dans le Cµ  natif.

- Apolipoprotéines E (apo E) : Pm = 30 000  Viennent des HDL qui jouent le rôle de réservoire d’apo C et E.  Rôle fonctionnel  Ligand vis­à­vis de récepteurs.

- Vie du chylomicron      :  

• Très tôt, subit l’action de la lipase (lipoprotéine lipas (LPL)) Cofacteur dans l’action des LPL : apo CII

 Dès le déversement du chylomicron dans le plasma.

Page 18: Nutrition Fondamentale

• L’enzyme est accrochée aux cellules de la paroi des vaisseaux.

      Ch. estérifié

     Triglycérides

LPL CII

     Adipocytes

AGL

Albumine

• Arrivée massive d’acides gras libres dans les adipocytes  On stock ces acides gras libres en reformant des triglycérides dans le tissus adipeux.• Reste du chylomicron : chylomicron remnant.

 Perte de triglycérides  Plus petit et beaucoup moins riche en lipides Densité plus forte.

• Les apo CII s’en vont, l’apo E arrive.• Les chylomicrons vont alors être captés par des récepteurs à apo E.

Chylomicron remnant

Cellules endothéliales

 Espace de Disse

    HépatocyteDestruction

           du chylomicron

Page 19: Nutrition Fondamentale

• Les cholestérol estérifié va être stocké dans l’hépatocyte  Hydrolysé en Cholestérol libre et acide gras libre. Rejoint le pool commun du cholestérol de toutes origines. Et une enzyme qui stocke le cholestérol.

 Il est de nouveau estérifié :

AG

CHL CHE   ACAT

 ACAT : AcylCoA Cholestérol Acyl Transférase.

2. Gestion des nutriments   

• Amener les nutriments des réserves aux cellules qui en ont besoin.• Contexte de modulation hormonale.• Transportés sous forme de monomères libres :

- Glucose- Acides aminé libres.

• Transport vers des lieux d’utilisation.

1) Transport plasmatique des nutriments   

a) Transport des glucides et des acides aminés   

α  ­ Le glucose

• Le lieu de stockage du glucose est le foie qui relarge du glucose à partir du glycogène.• Le lieu de synthèse du glucose est encore le foie : la néoglucogenèse. A partir de certains acides aminés : lactate et glycérol, il crée du glucose.

β  ­ Les acides aminés

• Lieu de stockage : les muscles. Contrairement au glucose, le stockage est extrêmement limité. En effet, il se          fait sous forme de protéines qui ont de véritables rôles.

• Déstockage : toutes les protéines ont des fonctions contractiles. Cela pose un véritable problème. En effet, on            ne peut pas en prélever un trop grand nombre, sinon,  cela peut devenir très dangereux. Ne sont prélevée qu’au bout d’environ 50 jours de jeun  Très tardivement.

• Synthèse : On peut synthétiser un acide aminé à partir d’un acide cétonique (à la base un autre acide aminé       modifié) par transamination  On ne peut pas synthétiser un acide aminé de novo. De plus, cela ne       marche qu’avec certains acides aminés.

Page 20: Nutrition Fondamentale

 8 acides aminés sont non synthétisables  Il faut les trouver dans l’alimentation.

TRANSAMINATION

R1       C       COOH    +    R2       CH       COOH                 R1        CH        COOH     +      R2      C      COOH

           O             NH2           NH2    O

Acide cétonique 1       Acide aminé 2 Acide aminé 1         Acide cétonique 2

 Toutes les cellules peuvent synthétiser des acides aminés. Très différent du glucose car ici, on a un petit pool plasmatique très sollicité : toutes les cellules 

essayent de capter les acides aminés. Le pool est renouvelé très rapidement.

Expérience : injection de valine radioactive dans le plasma : on observe l’évolution de la radioactivité                      dans le plasma :

Radioactivité100%

50%

 t1/2    Temps

b) Transport des lipides   

• Lipides :- Acides gras et triglycérides- Cholestérol

 Ces 2 composés utilisent des systèmes des transport complètement différents de ceux des acides aminés et des lipides.

α  ­ Acides gras et triglycérides

Page 21: Nutrition Fondamentale

• Lieu de stockage : tissu adipeux• Lieu de synthèse : Foie ( glucose  acide gras)

β  ­ Cholestérol

• Lieu de stockage : Foie• Lieu de synthèse : Foie• Le foie est le premier organe dans le stockage du cholestérol.• En réalité, toutes les cellules peuvent synthétiser un peu de cholestérol à partir d’acétyl coenzyma.• Toutes le cellules ont besoin de cholestérol pour les membranes.

 Acides gras libres nécessaires pour des besoins énergétiques.

χ  ­ Le tissus adipeux

• Lipolyse : Triglycérides  Glycéroles + acides gras libres (réaction sous contrôle hormonal) Sortie vers le plasma des acides gras libres  Optimisation du mouvement par l’albumine : elle      transporte les acides gras libres vers la cellule demandeuse. Récepteurs : FABP (Fati Acid Binding Protein)  Capte les acides gras dans la cellule pour       maintenir le gradient.

δ  ­ Le foie

• Transport de cholestérol + acides gras.• Met en jeu des lipoprotéines plasmatiques (VLDL)

 Synthèse par le foie d’apolipoprotéine (exemple apoB100) Ces apolipoprotéines constituent un pool qui peut être débordé quand l’arrivée de lipides est trop      importante  Stockage dans le foie  Foie gras.

• L’apoB100 est une protéine de structure qui retient bon nombre de lipides hydrophobes. Elle est reconnue par un récepteur.• L’apoB100 est assemblée avec les triglycérides et les lipoprotéines dans les hépatocytes.

 Assemblage indispensable à la sécretion d’apolipoprotéines. Formation des VLDL

ε  ­ Devenir de la VLDL: Very Low Density Lipoprotein

• Elle ressemble au chylomicron, mais plus petit : ρ  < 1,006.• Même devenir que les chylomicrons :

- Apport d’apo CII par HDL  Cofacteur des LPL Hydrolysation des triglycérides  Prise en charge par l’albumine.

- ApoB100  Densité plus forte, donc, quand on a éliminé la majeure partie des triglycérides, ce qui reste a une densité plus forte qu’avant.

 IDL : Intermediate Density Lipoprotein   ( 1,006 < ρ  < 1,063 )• L’essentiel des IDL chez le chat, le chien, la souris, … sont captés par le foie.• Chez l’homme, très faible partie des IDL captées par le foie.

 Le reste continue son chemin et est lipolysé par la lipase hépatique.

Page 22: Nutrition Fondamentale

 Vide les triglycérides.• Il reste alors :

ApoB100 + Cholestérol estérifié  LDL Light Density Lipoprotein 1,020 < ρ  < 1, 063.

• Les LDL sont à l’origine des ¾ du cholestérol plasmatique  Dyslipidémie des concentrations de lipides  Pathologies cardiovasculaires :

 Athérosclérose : Dépôt de cholestérol dans la paroi des artères.  Altère la fonction de      l’artère en augmentant sa rigidité. Artériosclérose : Obstruction de l’artère.

• En connaissant la concentration des LDL en cholestérol, on peut évaluer le risque cardiovasculaire.• L’apoB100 va être oxydée  Moins bien reconnue par des récepteurs.

 Deviennent un bon substrat pour d’autres types de cellules : les macrophages. Les macrophages se gorgent de LDL  Accumulation du cholestérol.

 Changement de structure : deviennent spumeux : moins souples et plus lourds Dépôt dans les parois des artères Athérome.

2) Reconnaissance cellulaire et utilisation   

a) Transporteurs et récepteurs   

• On parle dans le contexte membranaire.• Passage de nutriments du plasma vers la cellule fait appel à des protéines spécifiques.

 Permet une régulation du flux.

α ­ Le transporteur

• Le nutriment arrive au contact de la membrane sous forme libre. Molécule hydrophile.

• Passage difficile de la membrane hydrophobe  Le transporteur permet son passage  Diffusion facilité.• Dans le cas d’une molécule hydrophobe, elle est transportée par une structure qui la véhicule dans le plasma.

β ­ Le récepteur

• Reconnaît la protéine qui transporte la molécule hydrophobe.

Page 23: Nutrition Fondamentale

 Internalisation du tout.• Après internalisation, devenir différent suivant les situations :

- Récepteur recyclé- Récepteur dégradé- Nutriment prélevé

• Autre cas de figure : fourniture de fer à des cellules :- Récepteur et ligand recyclés- Nutriment prélevé.

b) Transport de glucose   

• Glucose hydrophiles, libres  Transporteur• Transporteur : plusieurs formes : ~ 500 acides aminés.

 Localisation et séquences différentes. Gènes différents. Transporteurs à diffusion facilité.

• Caractéristiques communes :- 25 segments : 13 hydrophiles, 12 hydrophobes.

 Traversent 12 fois la membrane :

Plasma

          1        2    3        4   5         6   7         8    9       10 11        12          Membrane

NH2    COOHCellule

• Les chiffres rouges sont des hélices α .

• Organisation du transporteur :

        Zone hydrophile du transporteur.

• Le glucose empreinte le canal ainsi formé.• Le glucose est reconnu par le récepteur et entre dans le canal qui se referme derrière lui et s’ouvre devant.

 GLUT1 à GLUT5 : varient en fonction de leur récepteurs :- GLUT1 : Toutes les cellules- GLUT2 : Foie, pancréas, entérocytes- GLUT3 : Neurones

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- GLUT4 : Muscles et tissu adipeux- GLUT5 : entérocytes

• Ici, on va s’intéresser à GLUT4, car il est très régulé, plus que GLUT2 et GLUT3. • Quelque soit la situation prandiale, les neurones peuvent prélever du glucose dans le plasma.• GLUT2 dans les cellules pancréatiques : cellules à l’origine de la sécrétion d’insuline.

 Donne à ces cellules un rôle de capteur.• GLUT4 doit être régulé  L’insuline multiplie par 20 l’absorption de glucose.

 L’insuline module l’activité de GLUT4. Modulation du recrutement : il existe une réserve de transporteurs qui va se déplacer vers la      membrane sous l’action de l’insuline.

• Pathologie : Diabète : hyperglycémie mal contrôlée.- En situation de jeun : tendance à l’hypoglycémie  Pas d’insuline.

 Le glucose ne peut plus entrer dans les cellules. Par contre , le glucose est toujours fourni aux      cellules nerveuses. Les autres cellules consomment les acides gras.

- Dans le cas d’un diabète: Situation d’acidose et de cétose. Consommation excessive d’acides gras libres.

 Glucose Acides gras libres

 Pyruvate (C3) Acétyl coenzyma (C2) Acétoacétate (C4)

              CH3   C    SCoA CH3   C   CH2   COOH                         O           O

Acide oxabacétique

     Cycle deOAA (C4)

       Krebs

       CO2 + ATP

• Si consommation de glucose excessive : saturation du cycle de Krebs Formation d’OAA à partir du pyruvate.

• Si arrivée massive d’acétyl CoA produit par des acides gras, saturation du cycle de Krebs.• Types de diabètes sucrés :

- Insulino­dépendants : problème de sécrétion d’insuline  10% des diabètes On amène de l’insuline exogène.

- Non insulino­dépendants : composite, tardif (40 – 50 ans)  Consécutif à des problèmes d’ordre nutritionnels  Système résistant à l’insuline.

c) Transport du cholestérol vers la cellule   

• Le cholestérol est livré par les LDL.

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• Le cholestérol entre dans l’organisme par le foie.• Une cellule quelconque a besoin de cholestérol pour fabriquer des membranes.

 Peut également servir à faire des acides biliaires ou des hormones. Les VLDL amènent le précieux cholestérol aux cellules. Met alors en jeu un système de récepteur.

α ­ Récepteur à LDL

• Toute cellule fabrique des membranes. Toutes peuvent potentiellement porter des récepteurs à LDL. En fait, c’est le foie qui l’exprime le plus.

• Un récepteur reconnaît l’apoB100 : protéine énormément travaillée. 800 acides aminés : 5 domaines :

- Domaine I : domaine de liaison aux LDL ( 300 acides aminés ). Glutamate + aspartate : charge négative (sur le récepteur)Arginine + Lysine: charge positive (sur l’apoB100).

- Domaine II: 400 acides aminés: homologie de séquence avec un facteur de croissance. Rôle de structure, de changement de configuration.

- Domaine III : 60 acides aminés : riches en Serine – Thréonine Liaison avec l’eau  Linéaire et rigide.

- Domaine IV : Acides aminés hydrophobes : traversée de membrane 22 acides aminés.

- Domaine V : Intracellulaire  Change de configuration quand le récepeur lie une LDL.

• Ces récepteurs sont dans des invaginations : les puits recouverts :

 Les clathrines sont en relation avec le domaine V : Ce sont des molécules trimériques :

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 Quand le récepteur est lié : les triskelions forment un réseau polyédrique :

• Entrée de protons  Compétition entre les LDL et les protons. Les protons vont chasser l’apoB100 du domaine I.

• Libération de la LDL. Enzymes protéolytiques s’en occupent : la pepsine.• A partir de l’endosome, après dépolarisation de clathrines, se détachent des vésicules qui retournent à la surface.• Système d récepteurs très utilisé pour le Fer : la transferrine.• Le cholestérol estérifié est hydrolysé en cholestérol libre  et acides gras libres.

 Peut être utilisé pour faire des membranes.• Certaines cellules vont utiliser le cholestérol libre pour fabriquer des molécules spécifiques.

 Localement, fonction de stockage dans le foie.

 Le cholestérol est arrivé grâce à l’apoB100, le récepteur reconnaît l’apoB100. Le tout est internalisé, l’apoB100 est détruite et le récepteur est recyclé.

β ­ Régulation de l’apport de cholestérol à la cellule

• En fonction de la concentration en cholestérol libre capté par des capteurs, alerte de facteurs de transcription qui vont aller se lier à des éléments de réponse sur des gènes spécifiques.

 Gènes de l’HMG CoA réductase et de l’ACAT : Si peu de cholestérol libre : HMG stimulée et ACAT réfréné.

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χ ­ Pathologie   : l’hypercholestérolémie

• Familiale ( génétique ) : problèmes de récepteurs.• Touche le gène du récepteur à l’apoB100.• Hétérozygotes : 1/500 : un allèle touché  50% des récepteurs actifs.

 Risque cardiovasculaire multiplié par 2.• Homozygotes : 1 / 1 000 000 : plus de récepteurs à l’apoB100 fonctionnel.

 Décès avant 12 ans en l’absence de traitement.• Réponse thérapeutique :

- Hétérozygotes : activer l’expression des récepteurs par piégeage d’acides biliaires par des résines ou des fibres + inhibition de la synthèse de cholestérol par des statines.

- Homozygotes : en attendant une thérapie génique, aphérèse une à 2 fois par semaine : piégeage des LDL du sang par filtration du sang à travers des colonnes et transplantation hépatique.

3. Efflux après utilisation   

1) Systèmes d’efflux   

• Elimination des vieilles molécules de l’organisme. Molécules de xénobiotiques éliminées également.

• Dans le domaine des glucides et des acides gras : CO2 et H2O éliminés. Système rénal et respiratoire.

• S’ajoute un troisième système qui permet d’éliminer les catabolites. Système hépato­biliaire  Elimination par la bile.

• On conjugue ces molécules hydrophobes avec de petites molécules très hydrophiles.• Molécules utilisées : glycine, taurine ( NH2 – CH2 – CH2 – SO3H ).

 On utilise aussi des tripeptides : glutathions. Elimination dans la bile.

2) Exemple du cholestérol      : le transport inverse du cholestérol   

• Ensemble de mécanismes et de déplacements qu’effectue le cholestérol qui va des cellules périphériques vers le foie.• Une cellule quelconque est incapable de dégrader le cholestérol.

 Transformation en acides biliaires dans le foie.• Met en jeu les HDL : High Density Lipoprotein : 1,063 < ρ  < 1,21.

 Les plus petites et les plus denses. HDL2 < 1,1 < HDL3

• Ce sont les HDL3 qui vont aller au contact des cellules : contiennent : apo AI : PM = 28 000. Rôle de structure et de fonction : cofacteur dans une réaction enzymatique : le LCAT : Lécithine      Cholestérol Acyl Transferase.

• Les HDL ont une structure très proche des micelles : ovoïde :

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 Estérification du cholestérol  Formation de cholestérol estérifié au voisinage des cellules 

Chelestérol estérifié passe à l’intérieur de l’HDL3  Transformation en HDL2 :

 Pompage du cholestérol libre des cellules.• La cellule facilite le pompge par l’expression de transportaurs ABC : ATP Binding Cassette.

 Ici : ABC A1.• HDL reconnue par des cellules qui ont un excès de cholestérol libre.• HDL2 a une structure sphérique.

- Situation idéale      : le chien      :  

• Les HDL vont arriver au contact du foie et va rencontrer un récepteur transporteur sélectif qui va internaliser le cholestérol estérifié.

 SRBI : S = scavenger (éboueur).• On trouve SRBI chez tous les mammifères mais plus ou moins exprimé.

 Forte expression chez le chien.• Captage sélectif du cholestérol estérifié.

 HDL2 privée de cholestérol estérifié devient une HDL3 et repart en circulation.

- Le cas des rongeurs      :  

• Ils ont beaucoup d’apoE. Les HDL2 peuvent fixer de l’apoE. Peuvent être captés par les hépatocytes comme les chylomicrons remnants.

- Le cas de l’Homme.   

• Transporteur plasmatique qui prélève le cholestérol estérifié pour recycler des HDL3 : CETP : Cholesterol Ester Transfer Protein.•Transport des CHE vers les LDL qui vont vers le foie.

 HDL2  HDL3  Reprend le cycle.• Le cholestérol estérifié ira majoritairement dans le foie.

 Augmentation du risque d’athérosclérose.• Le Cholestérol estérifié arrive dans le foie  Transformation en acide biliaire.

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 Peut être conjugué à la glycine et à la taurine  Prise en charge par un transporteur ABC.