Nouveaux anti viraux Dominique Salmon Maladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN 57 e...
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Nouveaux anti viraux
Dominique SalmonDominique SalmonMaladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHINMaladies Infectieuses, Pôle Médecine, Hôpital COCHIN
5757ee congrès de la SNFMI congrès de la SNFMI
Luxembourg, Juin 2008Luxembourg, Juin 2008
Nouveaux anti rétroviraux
•Anti CCR5
•Anti intégrase
3
Surface des cellules T
CCR5
CD4
CXCR4
Berger EA, et al. Nature 1998;391:240
Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 pour l’entrée intracellulaire du VIH
CCR5 32
CCR5 wild type CCR5 32
2 normal copies 1 copy of 32 2 copies of 32
wt/wt wt/32 32/32
Standard disease progression
Delayed disease progression
“Resistant” to HIV infection
Normal Heterozygotes Homozygotes
Cibles des inhibiteurs d’attachement et de fusion du VIH
Co-receptorBinding
CCR5/CXCR4(R5/X4)
CCR5 antagonistse.g. maraviroc,vicriviroc, PRO 140
Virus–CellFusion
Fusion inhibitorse.g. enfuvirtidegp41
gp120
V3 loop
CD4Binding
CD4
Cellmembrane
CD4 bindinginhibitorse.g. TNX-355
Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–10602
Population virale R5, X4 ou mixte
R5 virusesUse only the CCR5 co-receptorPrevalent in early diseasePredominate throughout infection
X4 virusesUse only the CXCR4 co-receptorEmerge in later diseaseAssociated with accelerated CD4+ cell decline and disease progression
Dual-tropic viruses Use either the CCR5 or the CXCR4 co-receptor
Mixed-tropic virus population
Maraviroc – Celsentri°
Attachement réversible au CCR5
Pas d’activité sur les virus utilisant CXCR4 (X4)
Métabolisé par le CYP3A4 et la P-gp
Nécessité de réaliser au préalable un test de tropisme (test phénotypique TROFILE°)
7
NNNH
O
NN
Me
Me Me
F
F
Dorr P, et al. AAC 2005;49:4721–32
Patients en échec : essais MOTIVATE 1 et 2
8
Placebo + OBT (N=209)
MVC QD + OBT (N=414)
MVC BID + OBT (N=426)
Patie
nts
(%)
*P<0.0001 vs placebo + OBT
Time (weeks)
56.1%*
51.7%*
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
22.5%
55.1%*
61.0%*
27.8%
<400 copies/mL
Time (weeks)
43.2%*
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
45.5%*
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
16.7%
45.3%*
44.0%*
23.0%
<50 copies/mL
Hardy D, et al. 15th CROI 2008; Poster 792
Randomization 1:1
Patients naïfs : essai MERIT
Maraviroc (MVC 300 mg BID) + Combivir (ZDV+3TC)*
Efavirenz (EFV 600 mg QD) + Combivir (ZDV+3TC)*
Primary analysis
0 Week 48 Week 96Screening(6 weeks)
Patient eligibility criteria:• ≥16 years of age• Treatment naive• R5 HIV-1 infection
• HIV-1 RNA ≥2,000 copies/mL• No evidence of resistance to EFV, zidovudine (ZDV), or lamivudine (3TC)
Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104
<400 copies/mL <50 copies/mL
EFV + CBV (N=361)MVC + CBV (N=360)
Patie
nts
(%)
Patie
nts
(%)
Time (weeks) Time (weeks)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2 4 8 16 24 32 40 48 2 4 8 16 24 32 40 48
70.0%
72.6% 69.0%
64.4%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104
Patients naïfs : essai MERIT
EFV + CBVMVC + CBV
Mea
n ch
ange
in C
D4+
cou
nt fr
om b
asel
ine
(cel
ls/m
m3 )
142 cells/mm3
169 cells/mm3
Time (weeks)N = 331 346 348 348 348 348 348 348 348 348 N = 336 350 351 352 352 352 352 352 352 352
Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104
Difference: 26.3 (97.5% CI: 7.0, 45.6)
Patients naïfs : essai MERIT
12
ISENTRESS (raltégravir)
Cycle de réplication du VIH 3 enzymes clés : Transcriptase inverse, intégrase, protéase
13
ADN viral
Complexeviral de
préintégration
Liaison de l’intégrase à l’ADN viral
Intégration(transfert de brin)
réparation par des enzymes cellulaires
Clivage les extrémités 3’ de
l’ADN viral ADN viral circularisé
Dégradation du CPIou circularisation
Le raltégravir empêche l’intégration par inhibition du transfert de brin
Chromosome
RALTEGRAVIR
L’ INTEGRASE permet le transfert des brins d’ADN viral dans le génome de la cellule infectée
Intégration(transfert de brin)
réparation par des enzymes cellulaires
14
ISENTRESS (raltégravir)
Actif sur VIH-1 multi-résistant, CCR4 ou CXCR4, synergique avec les INTI, INNTI, IP et Fuzeon
Métabolisation par glucuronidation hépatique, pas d’action sur le CYP 450
0 2 4 8 12 16 24
Week
-50
0
50
100
150
200
Cha
nge
in C
D4
ce
ll co
unt
fr
om
bas
elin
e (c
ells
/L)
m518p5ms fig2v3 May 10, 2007
43 38 39 40 37 40 4145 45 44 43 42 44 4345 45 42 42 42 45 4245 41 44 41 40 45 43
Raltegravir 200mg* Raltegravir 400mg*Raltegravir 600mg* Placebo*
0 2 4 8 12 16 24
Week
0
20
40
60
80
100
P
ropo
rtio
n of
pat
ien
ts w
ith v
iral l
oad
<5
0 co
pies
/mL
(%)
43 43 43 43 43 43 4345 45 45 45 42 45 4545 45 45 45 45 45 4545 45 45 45 45 45 45
Raltegravir 200mg*Raltegravir 400mg*Raltegravir 600mg* Placebo*
0 2 4 8 12 16 24Week
0
20
40
60
80
100
P
rop
ortio
n o
f pa
tient
s w
ith v
iral l
oad
<40
0 c
opi
es/m
L (%
)
AA
43 43 43 43 43 43 4345 45 45 45 42 45 4545 45 45 45 45 45 4545 45 45 45 45 45 45
Raltegravir 200mg*Raltegravir 400mg* Raltegravir 600mg* Placebo*
0 2 4 8 12 16 24Week
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
C
han
ge
in v
iral
load
fro
m b
asel
ine
(Log
10 c
opie
s/m
L)
43 43 42 42 42 42 4145 45 44 45 42 45 4545 45 45 43 45 45 4445 45 45 45 43 45 45
Raltegravir 200mg* Raltegravir 400mg*Raltegravir 600mg*Placebo*
Phase II patients pré-traités : pas de relation effet/doseChoix du 400 mg BID pour evaluation phase III
Pas de boost par le ritonavir
15
BENCHMRK 1 & 2
TO* + raltegravir (400 mg bid)
Kumar PN, EACS 2007, Abs. P7.2/06
TO* + placebo
BENCHMRK-1 (n = 350)
BENCHMRK-2 (n = 349)
80
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS À L’INCLUSION
ISENTRESS + TO Placebo + TO
Nombre médian d’ARV dans le TO 4 (1 - 7) 4 (2 - 7)
Nombre médian d’ARV déjà reçus 12,0 12,0
Résistance ≥ 2 IP 96,8 % 95,4 %
Médiane CD4 119 cellules/mm3 123 cellules/mm3
Médiane CV plasmatique 4,8 log10 copies/mL 4,7 log10 copies/mL
Pourcentage patients > 100 000 copies/mL 35,5 % 32,9 %
Pourcentage de patients co-infectés avec une hépatite
16,7 % 15,2 %
16
Benchmrk 1&2Résultats d’efficacité virologique et immunologique
Isentress + TO
Placebo + TO
Isentress + TO
Placebo + TO
% de patients CV < 50 cop/ml Décroissance de la CV et gain de CD4/mm 3
17
Benchmrk 1 & 2Résultats d’efficacité virologique selon le GSS
Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06
18
ISENTRESS (raltégravir)Résultats efficacité virologique phase II patients naïfs
0 2 4 8 12 16 24 32 40 48W eek
0
20
40
60
80
100 P
erce
nt o
f Pat
ient
s w
ithH
IV R
NA
<50
cop
ies/
mL
m518p4 r50 7 July 10, 2007
Raltegravir 100 mg b.i.d. (n=39)
Raltegravir 200 mg b.i.d. (n=40)
Raltegravir 400 mg b.i.d. (n=41)
Raltegravir 600 mg b.i.d. (n=40)
Efavirenz 600 mg q.d. (n=38)
comparaison raltégravir + 3TC/TDF versus efavirenz +3TC/TDF
19
Variation des paramètres lipidiques (mg/dL) de la baseline à S 48
P=0.52-0.474.72-0.594.59Rapport CT/HDL
* Toutes doses de raltégravir combinées
P=0.068+49.5127.3-1.0131.8Triglycérides
P=0.016+3.0108.9-7.5103.8LDL-C
P<0.001+20.7168.7-2.3165.9Cholestérol
Modification moyenne
Moyenne baseline
RAL vs EFVéfavirenzraltégravir*
ISENTRESS (raltégravir)
Profil de tolérance
Moyenne baseline
Modification moyenne
P=0.52
Antiviraux contre les virus des hépatites
• Anti VHC
• Antiprotéases
• Antipolymérases
• Anti VHB
• Entécavir
• Ténofovir
Nouvelles cibles antivirales contre le VHC
ARN polymérase NS5B
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Protéase NS3/4A
adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453
Cycle du VHC et cibles thérapeutiques potentielles
1. Binding and internalisation
2. release anduncoating
3. IRES mediated translation
4. polyprotein processing
(+)RNA
(-)RNA
Endoplasmic reticulum5. membraneous web formation
6. replication
(+)RNA7. assemblyand release
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Médicament Phase de développement
Télaprévir (VX950; Vertex/J&J)
Phase III
Bocéprévir (SCH503034; Schering) Phase III
ITMN-191 (Intermune/Roche) Phase I
TMC435350 (Tibotec/Medivir) Phase I
Emergence rapide de résistance en monothérapie
1
23
5
67
4
BaselineEOD
14 days
Follow-up
7–10 dayspost-dosing
Long-termfollow-up
3–7 monthspost-dosing
Med
ian
log
HC
V R
NA VX-950 dosing period Post-dosing
IC50 foldchange
WTWT
15536
36
WT155
54
36/155 156
15536
15554
36/155
WT
Long-term follow-up
V36M/A/L
R155K/T/S/M T54A 36/155 A156V/T 36/156
11 44 77 1212 4646 466466 781781
WT
Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767 EOD = end of dosing
Time (days)
Study time (Days)
median
Limit of Quantitation
Limit of Detection0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
HC
V R
NA
(lo
g I
U/m
L)
Lawitz E, et al. Gastroenterology 2006; 131: 950A
Chute de la charge virale C sous télaprévir (750 mgX3/j) + PEG-IFN+ RBV
Taux élevé de RVS sous télaprevir + PEG-IFN + ribavirine chez patients naïfs, génotype 1
PROVE-1 (USA)0
10
20
30
40
50
60
70
Pat
ien
ts w
ith
an
SV
R (
%)
61%
35%
67%
41%
TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 12 weeks
TVR + SOC for 12 weeks total
TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks
PROVE-2 (Europe)0
10
20
30
40
50
60
70
Pat
ien
ts w
ith
an
SV
R (
%)
62%
68%
48%
TVR + PEGASYS for 12 weeks total. No RBV
Standard of care (SOC) (48 weeks)
***significant vs SOC
Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4
36%
*
Analogues nucléosidiques
pouce
paume
doigts
ARN polymérase du VHC
Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase du VHC
Médicament Phase de développement
R1626 (Roche) Phase IIb
MK-0608 (Merck) Phase I
R7128 (PSI-7081) (Pharmasset/Roche)
Phase I
Le R1626 (balapiravir) est doté d’une haute barrière génétique in vitro
Absence de colonies : clearance du réplicon
Presence de colonies: sélection de colonies résistantes
• Absence de colonies après 3 semaines de traitement par analogue nucléosidique à 10X et 15X IC50
Telaprevir1X IC50 10X IC50 15X IC50Untreated 1X IC50 10X IC50 15X IC50
HCV-7961X IC50 10X IC50 15X IC50
R1626
Inhibiteur nucléosidique de la polymérase
Inhibiteur non nucléosidique
Inhibiteur de protéase
McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb 19 2008 Epub ahead of print
3 semaines de traitement
Phase I : activité antivirale puissante et dose dépendante
* 8/9 BQL (< 600 IU/mL) and 5/9 HCV RNA undetectable (< 50 IU/mL) at 4500 mg bid dose
Placebo500 mg bid1500 mg bid3000 mg bid4500 mg bid
Treatment Follow-up
Study Day0 5 10 15 20 25 30
Mea
n H
CV
RN
A (
Lo
g10
) d
ecre
ase
fro
m b
asel
ine
5
4
3
2
1
0
1
Roberts et al. AASLD 2006 Abstract LB2
Phase II: effet synergique du R1626 avec Peg IFN et ribavirineIntérêt de la triple combinaison
Dual Low:1500 mg R1626 + PEGASYS
Dual High: 3000 mg R1626 + PEGASYS
Triple Low:1500 mg R1626+ SOC
SOC
–6
–5
–4
–3
–2
–1
00 1 2 3 4 5
Study week
Me
an
HC
V R
NA
(lo
g1
0 IU
/mL
) D
ecre
ase
Fro
m B
asel
ine
–2.4
–3.6
–4.5
–5.2
Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167SOC=standard of care: PEGASYS+RBV
Triple combinaison : taux élevé de réponse en fin de traitement
Pat
ien
ts w
ith
RV
R (
%)
33
69
81
5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Week 4
Dual Low Dual High Triple Low SOC
Pockros P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 167
Week 48
81% de RVR à S4 sous trithérapie
R1626+pegIFN-2a (40KD) +
ribavirine
Absence de sélection précoce de mutants résistants
Le Pogam S, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 21
11 souches étudiées lors d’un rebond virologique au cours des phases I et II
Aucun variant résistant n’a été mis en évidence jusqu’à 4 semaines de traitement
• Ni phénotypique
• Ni génotypique (pas de mutation S96T or N142T conférant in vitro la résistance)
Nouveaux anti VHC: conclusions Inhibiteurs de protéase
• Le télaprévir est le plus avancé
• Le taux élevé de résistance en monothérapie, est réduit par une combinaison avec Peg-IFN + RBV
• Surtout actif sur les génotypes 1
• Effets secondaires cutanés (50% de rash dont 7% d’arrêt)
Nouveaux anti VHC: conclusions Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase :
• Le R1626 (balapiravir) est actuellement en phase IIb
• Efficacité élevée (chute de 5.2 log10 après 4 semaines)
• Barrière génétique élevée
• Synergie avec Peg-IFN et RBV
• Effets secondaires hématologiques (neutropénie, anémie)
Antiviraux anti VHB
IFN1983
Tenofovir 2008
Peg IFN2005
Adefovir2003
Lamivudine1999
Entecavir 2006
Telbivudine2007
Entécavir – Baraclude °
Analogue nucléosidique
Dose: 0.5 mg/j (pts naifs) - 1mg/j (pts R LAM)
Avantages
• Efficacité
• Barrière génétique élevée
• Tolérance excellente
Limites
• Barrière génétique faible si R LAM
• Contre-indiqué au cours du VIH (activité anti VIH )
236 +/or 181
LVD then ADV3
204
180
184 / 202 /250
ETV4
236 +/or 181ADV2
LVDthen ETV4 204 ± 180
184 or 202 or 250
204 + 180
Wild-type virus
ADV-resistant virus
ETV-resistant virus
LVD-resistant virus
204 ± 180LVD1
1. Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422–31; 2. EU Summary of Product Characteristics for Hepsera® (2006); 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385–91; 4. Baraclude® (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. August, 2007.
204 ± 180
Puissance et barrière génétique
Ténofovir – Viréad°
Analogue nucléotidique
Dose: 300mg/j
Avantages
• Puissance
• Barrière génétique élevée
Limites
• Tolérance rénale ?
Telbivudine - Sebivo®
Analogue nucléosidique
Dose : 600 mg x2/j
Moins puissant que l’entécavir et le ténofovir
Barrière génétique basse et non satisfaisante
Place?
Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe+
76%
67%60%
36%
25%21%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Tenofovir** EntecavirTelbivudineLamivudine Peg IFN Adefovir**
% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6
Comparaison des antiviraux anti VHB à 48 semaines chez les patients Ag Hbe-
93% 90%
80%72%
63%
51%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Tenofovir** Entecavir telbivudinelamivudine Peg IFN Adefovir**
% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**
2125
12
29
43
21
31
39
22
30
21
2732
22
29
0
20
40
60 Collation of currently available data – not from head-to-head studiesCollation of currently available data – not from head-to-head studies
11†† 33††22††
Pat
ien
ts w
ith
HB
eA
g
Pat
ien
ts w
ith
HB
eA
g
sero
con
vers
ion
(%
)se
roco
nve
rsio
n (
%)
Duration of therapy (years)Duration of therapy (years)
Taux de séroconversion Hbe
11 22 11 2*2* 11 22 11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡
11 End of End of Follow-up‡Follow-up‡
11
LdTLdT11LVDLVD11 ADVADV22 ETVETV3–63–6 Peg-2a7 Peg-2b8TDF9
3*3*††
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10. 4.Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6
Initiation du traitement : le grand débat !
Monothérapie puis addition !
Combinaison d’emblée !
Alberti A. Presented EASL/AASLD/APASL resistance monothematic; Paris, France; 14–16 Feb 2008
Les données de combinaison sont limitées
•Adéfovir + lamivudine est supérieur à
lamivudine seule à 2 ans:
- Suppression virale accrue
- Prévention (incomplète)
de la résistance
• Essai encours évaluant l’association
entécavir + ténofovir Sung, J Hepatol, 2008, 728-735
En conclusion, quel choix initial pour le traitement de l’hépatite B
chronique ?
Monothérapie : allier puissante et barrière génétique élevée
– Entécavir 0.5 mg/j
– Ténofovir 300 mg/j
Ou combinaison, au moins dans les cas sévères
– Entécavir + Ténofovir
– Lamivudine 100 mg/j + Adéfovir 10 mg/j
• IFN pégylé 12 mois :
– Ag Hbe + et facteurs de bon pronostic (génotype A ou B, ALT élevées..)