Les Anti Viraux, Anti Fongiques, Anti Parasitaires Pr Ag Naoufel Kaabia Service des Maladies...
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Les Anti Viraux, Anti Fongiques,Anti Parasitaires
Pr Ag Naoufel KaabiaService des Maladies Infectieuses
Hôpital Farhat HachedSeptembre 2011
Les Anti Viraux (AV)
Anti herpesviridae (HSV, CMV, VZV)Anti grippaux Anti rétroviraux (HIV)Anti hépatite virale B (Interférons, Entecavir,
Tenofovir, Adefovir, Lamivudine…)Anti hépatite virale C (Interferons,Ribavirine)
Caractéristiques générales des AV • La majorité des AV cible les synthèses d’acide
nucléique, bloquent la réplication virale (virostatique) • Risque d’interférence avec le métabolisme cellulaire: toxicité cellulaire• Actifs sur les virus en phase réplicative: n’éliminent pas les virus latents reprise de la réplication virale à l’arrêt des AV• Risque d’émergence de souches résistantes : (virémie
élevée, infection chronique) associer des AV
Les différentes étapes de la multiplication virale
Cibles moléculaires des AV
ANTI HERPESVIRIDAE
Aciclovir (Zovirax)
valaciclovir (Zélitrex)
Famciclovir(oravir)
ACICLOVIR (Zovirax)
• Mode d’action: inhibe sélectivement l’ADN polymérase virale après phosphorylation par la thimidine kinase virale
• Actif: HSV1, HSV2, VZV • Pharmacocinétique Faible biodisponibilité: résorption digestive à 20% Perfusion intraveineuse+++ Bonne diffusion tissulaire (50% dans LCR) Demi-vie sérique = 2.5 heures Élimination urinaire : 70 à 99% sous forme métabolisée
ACICLOVIR (Zovirax)
• Présentation Voie orale: comprimés à 200g, 800mg, SiropVoie injectable: Flacon de 250mg et 500mg• Effets secondaires Augmentation réversible de la créatinine chez les
insuffisants rénauxRéaction cutanées allergiquesTroubles digestifs
ACICLOVIR (Zovirax)
• Indications: infections herpétiques(HVS1 et 2) 1. Encéphalite et méningo-encéphalite herpétiques2. Herpès néonatal3. Gingivo stomatite herpétique de primo-infection4. Kératite et kérato-uveite et la prévention des
récidives5. Herpès génital de l’immunocompétent Primo infection sévère Récurrence À titre préventif (plus de 6 épisodes/an)
ACICLOVIR (Zovirax)• Indications: infections à VZV 1. La varicelle chez• Nouveau-né• Femme enceinte• Enfant immunodéprimé• Adulte immunodéprimé • Forme grave chez immunocompétent2. Le zona• Ophtalmique • Grave de l’immunocompétent• De l’immunodéprimé
VALACICLOVIR (Zélitrex)
• C'est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir rapidement et entièrement métabolisé en Aciclovir
• Spectre: identique à celui de l’aciclovir• Pharmacocinétique Biodisponibilité de 54%Rapidement métabolisé en aciclovirVoie d’administration: oraleÉlimination: urinaire• Présentation: cp à 500mg
Indication de la Valaciclovir (Zélitrex)• Herpès génital de l’adulte immunocompétent Primo-infection 500mgX2 per os X10j récurrence : 500mgX2 per os X 5j Prévention des récurrences: 500mg / j X 6-12 mois• ZonaChez l’immunocompétent de plus 5o ans,(dans les 72h):
1000mg X 3/j per os X 7j Ophtalmique: 1000mg X 3/j per os X 7j• prévention des infections à CMV après greffe d’organe 4 cp/j (2000mg) per os X 3 mois
Traitement du ZonaIndications Traitements durée
Adulte immunocompétentZona ophtalmique
Aciclovir (zovirax) 800mg X5/J POouValaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO
7j
Adulte immunocompétent Zona grave
Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IV 7j
Sujet immunodéprimé forme grave forme non compliquée et/ou immunodépression stable
Aciclovir (zovirax): 10mg/8h IVValaciclovir (zelithrex) 1g X3/J PO (hors AMM)
7-10j7-10j
Zona chez femme enceinte Pas d’indication aux traitement viraux
CID 2007: 44 sup 1, p S1-S26
Anti CMV
Ganciclovir (cymévan)Foscarnet (Foscavir)Cidofovir (Vistide)
GANCICLOVIR (Cymévan)
• Inhibe l’ADN-polymérase, s’incorpore à l’ADN bloquant la synthèse de L’ADN viral
• Spectre: CMV+++, autres virus du groupe herpes• Diffusion méningée: médiocre• Élimination: urinaire• Biodisponibilité faible et variable (6-10%)• Prodrogue du ganciclovir (valgancyclovir): meilleur
biodisponobilité (60%)• Présentation: flacon à 500mg/Gél à 25Omg /dispositif
intravitréen
GANCICLOVIR (Cymévan)• IndicationsInfections à CMV chez les patients infectés par le
VIH: rétinites, localisation gastro-intestinale, et autres
Infections à CMV chez immunodéprimés (cellulaire): transplantation d’organe, hémopathies…
Préventif après greffe d’organe: greffon CMV+/receveur CMV- ET chez tout receveur CMV+
GANCICLOVIR (Cymévan)
• Effets indésirables Hématologiques: leucopénie, thrombopénie, anémie Neuropsychique: ataxie, convulsions, céphalées Inhibition de la spermatogénèse Fièvre, rash cutané, perturbation du bilan hépatique• Précautions d’emploi Adapter les doses en cas d’insuffisance rénale Surveiller rapprochée de la NFS Ne pas associer des médicaments néphro et hémato
toxique
Anti Grippaux1) Inhibiteurs de la neuraminidaseOseltamivir (Tamiflu)Zanamivir(Relenza)
2) Inhibiteurs de la proteine MAmantadine (Mantadix)Rimantadine
Neuraminidase
Hémagglutinine
Patrimoine génétique :ARN simple brin – segmenté
Protéine M2 (Type A seulement)
Structure des virus grippaux
AmantadineRimantadine Inhibition
OseltamivirZanamivir inhibition
Amantadine [Mantadix] et Rimantadine
Inhibiteurs de la Protéine M2 Traitement historique de la grippe ATaux élève d’effets indésirables: troubles
neurologiques et cardiovasculairesÉmergence rapide de souche résistante
Utilisation limitée
Oseltamivir [Tamiflu]Zanamivir [Relenza]
• Inhibition du clivage de la liaison entre la nouvelle particule virale et la cellule hôte
Inhibition de la diffusion du virus- Actifs in vitro sur les virus A et B- Réduisent la durée de la symptomatologie de 1 à2
jours- Réduisent la sévérité des symptômes et la survenue
de complications respiratoires basses (surinfections bactériennes)
Oseltamivir [Tamiflu]Zanamivir [Relenza]
• IndicationsTraitement de la grippe dans les deux jours suivant le
début des symptômes (formes graves/présence de facteur de risque de gravité)
Prophylaxie de la grippe: post exposition • Effets indésirables Nausées, vomissements: transitoires et améliorés par la
prise du médicament lors des repas Adapter la dose en cas d’insuffisance rénale sévère
Les anti Rétroviraux
Cycle de réplication virale
Cibles des médicaments actuels
INTI
INNTI
Inhibiteurs de
Fusion
Inhibiteurs de
Protéase
Inhibiteurs de la
Transcriptase Inverse
Inhibiteur de l’intégrase
1994
AZT
ddI
abc
Tfv
d4T
nel
saq
idv
apr
T-20
efz
nvp
rit
3TC
2010
Les Antirétroviraux disponibles en Tunisie
Inhibiteur de Fusion
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
INTI
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
INNTI
Inhibiteur de ProtéaseIP
Rétrovir (AZT) Videx GR (DDI) Zérit (d4T) Epivir (3TC) Ziagen (ABC) Viread (TDF)
Norvir Crixivan/r Kaletra/r (aluvia) Reyataz/r
efavirenz (stocrin) névirapine (Viramune)
Fuzéon (T20)
Inhibiteur de l’intégrase du VIH Raltegravir [Isentress]
Traitements de première intention
Traitements de seconde intention
Indication du traitementSymptômes* CD4 (/mm3) Recommandations
Pas de symptômes Sup à 500/mm3 Pas de traitement
Pas de symptômes Entre 350 et 500 Décision en fonction : de la pente de CD4 et de la CV. Si CV > 100 000 cp/ml ou baisse des CD4 de 50-100/anDébuter un ttt
Pas de symptômes Inf à 350 Débuter traitement ARV
Présence de symptômes Indifférent Débuter traitement ARV
* Symptômes liés au VIH ou à une infection opportuniste
Autres indications Primo-infectionAccidents d’exposition au sangPrévention de la transmission materno-fœtale (grossesse, accouchement)
Stratégies antirétrovirales
• 2 INTI + 1 IP• OU• 2 INTI + 1 INNTI
LES INTERFERONS
• Protéines synthétisées par des bactéries et levures• Même activités que les interférons naturels• Substance produite en réponse à l’action d’inducteur(virus) • Activités antivirales, immunomodulatrices et anticellulaire production d’enzymes inhibant la synthèse de protéines virales Stimule les cellules NK Activité antitumorale• Pas de résistance virale • Durée du traitement limitée (6-12 mois)
Interférons
• Interféron classique: 3 injections /semaine en SC alfa-2a: Roféron Alfa-2b: Introna• interféron pégylé: une injection/semaine en SCalfa-2a: PégasysAlfa-2b: ViraféronPeg
LES INTERFERONS
• Indications Hépatite chronique B activeHépatite chronique CHépatite aigue C• Effets indésirables• Syndrome pseudo grippal• Dysthyroidie• Atteinte hématologique• Troubles psychiatriques: dépression, insomnie
La Ribavirine [copegus/Rebetol] • Analogue nucléosidique de la guanosine• Activité antivirale intracellulaire après phosphorylation• Spectre: Virus de l’Hépatite C, Virus Respiratoire Syncitial• Pharmacocinétiques Biodisponibilité: 45% à 65% Métabolisme hépatique et élimination urinaire• Effet indésirable: anémie hémolytique +++• Indications: hépatite virale C: tjs en association avec interféron Infection des voies respiratoires à VRS (en aérosols) Fièvres virales hémorragiques (en intraveineux)
Les Antifongiques
Les antifongiques
• Les champignons sont des organismes eucaryotes
• il existe environ 100 000 à 200 000 espèces • seulement 300 sont pathogènes pour
l’homme
Les infections fongiques1. Les levures: Candida sp, Cryptococus sp 2. Les dermatophytes: champignons filamenteux, agents
des dermatophyties cutanées et des phanères3. Les moisissures: champignons filamenteux, mycoses
chez les immunodéprimés: Aspergillose, mucorales… 4. Les champignons dimorphiques: sous forme de levure
dans les tissus et filamenteuse dans l’environnement, mycoses d’importation ( histoplasmose)
Quatre classes d’Antifongiques
1. Les polyènes: Amphotéricine B et ses dérivés lipidiques, nystatine
2. Azolés et triazolés: kétoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole, posaconazole
3. Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques: 5-fluorocytosine (5-FC) [Ancotil]
4. Les échinocandines: caspofungine
Traitement des mycoses systémiques
Spectre: habituellement sensibles
• Amphotéricine B et ses dérivés: très peu ou pas de résistance
• Fluconazole: Candida (sauf C.glabrata*), Cryptococcus neoformans, Trichosporon
• Itraconazole: candida, aspergillus, C. neoformans, champignons dimorphiques
• Voriconazole: Aspergillus, Candida, C neoformans, moisissures
• Échinocandines: Candida, Aspergillus• 5-FC: levures sauf Candida krusei
Spectre: habituellement résistants
• Fluconazole: C krusei, champignons filamenteux
• Voriconazole: mucorales
• Échinocandines: mucorales, C neoformans, Fusarium
MÉCANISMES D’ACTION DES ANTIFONGIQUES
Les Polyènes L’Amphotéricine B La Nystatine
Les polyènes
Action sur la membrane cytoplasmique:La molécule se lie à l’ergostérol de la membrane - Formationde pores - fuite de cations (Na+, K+) et eau - Mort cellulefongique.
® Action fongicide ® Inconvénient: peut se lier aussi aux stérols des cellules
mammifères (cholestérol) - Toxicité surtout cellules rénales.
Amphotéricine B [fungisone]
Pharmacocinétique• Par VO, l’amphotéricine B n’est pratiquement
pas absorbée par le tube digestif.• En IV• Peut être injectée par voie intrathécale,
intraarticulaire, intrapleurale, intracavitaire (aspergillome).
Amphotéricine B [fungisone] Toxicité• Surtout les 1ers jours de traitement (fièvre, frissons, céphalées,
malaise général, baisse TA et troubles digestifs).• Toxicité rénale importante: dépendante de la dose cumulée,
quasi-constante (50-90% patients). • Après arrêt du traitement, la fonction rénale redevient
normale.• HypoK+ dans 25 % des cas, parfois une hypoMg+.
Amphotéricine B: Formulations lipidiques
• But: diminution de la toxicité du médicament, tout en conservant son activité
• Ambisome (1995): l’ampho B incorporée dans des liposomes
• Albelcet (1997)= Amphotericin B lipid complex (ABLC)
Amphotéricine B: Formulations lipidiques
• Entrée rapide dans les macrophages tissulaires• Transfert sélectif - membrane cellule fongique• Réduction du taux Ampho B libre dans le sang - Toxicité rénale
--
- Meilleure tolérance - Administration plus rapide - Posologie plus élevée: 3 à 5 mg/Kg
Nystatine
• La nystatine (Mycostatine) a un mode d’action et des propriétés antifongiques comparables à l’Amphotéricine B.
• Indication : candidoses digestives (absence d’absorption digestive et toxicité en IM ou IV).
• Les formes galéniques- Cp ou suspension buvable pour les candidoses buccales - Ovules vaginaux (Polygynax)
FLUCYTOSINE [ANCOTIL]
Flucytosine
La 5-fluorocytosine (5FC):
Agit au niveau du noyau de la cellule fongique:• Entre dans la cellule grâce à une enzyme: Cytosine
perméase• Se transforme en 5 fluoro-uracile (5FU) grâce à une
enzyme: Cytosine désaminase.• 5FU empêche la traduction ARN en protéines• Se transforme en 5FdU (5 fluorodéoxyuridine) inhibe la
synthèse ADN
Flucytosine
• Action fongicide
• La 5FC agit spécifiquement sur cellules fongiques.
• Pas d’action sur les cellules de mammifères.
• Spectre: levures ++ (Candida, cryptocoque)
Flucytosine
• Indications limitéesOn l’associe à d’autres antifongiques, surtout àl’amphotéricine B (effet synergique). • L’Ancotil (Cp 500 mg, Solution inj) est employé dans les
mycoses systémiques : candidoses profondes, cryptococcoses, chromomycoses, certaines aspergilloses.
• Excellente diffusion tissulaire - surtout si atteinte cérébrale, endophthalmie, candidose/valves cardiaques
• Il n’est jamais utilisé seul à cause de l’apparition rapide de résistance
DÉRIVÉS AZOLÉS
kétoconazole, [nizoral]itraconazole [sporanox]fluconazole [triflucan]voriconazole [Vfen]posaconazole
Dérivés azolés
Action commune aux dérivés azolés: Inhibition des enzymes du cytochrome P450 fongique: --- Ergostérol de la membrane fongique Altération de la perméabilité membranaire Accumulation des stérols toxiques Mort cellulaire
- Action fongistatique
• Les azolés n’interfèrent pas avec le métabolisme des cellules des mammifères.
Le fluconazole
Présentation– TRIFLUCAN gél– TRIFLUCAN pdre p susp buv– TRIFLUCAN sol p perfindication: les candidoses, Cryptococcose Pharmacocinétique• Produit hydrosoluble, bonne diffusion dans les méninges, les tissus • élimination rénale sous forme active; • Absorption: vo 90-95%; pas modifié par le pH gastrique;
absorption retardée au cours des repas• Élimination: urinaire
Le voriconazole
• Présentation– VFEND cp pellic– VFEND pdre p sol p perf
• Indication: Aspergilloses; candidoses graves
• Absorption: nécessite dose de charge; biodisponibilité 96%
• Métabolisme: hépatique,
• Toxicité: digestive; troubles de la vision
•Interactions: rifampicine; carbamazépine, phénobarbital
Les échinocandines = candines
Les candines
• Nouvelle famille d’antifongiques:• Caspofungine [Cancidas]
• Cible: biosynthèse des glucanes de la paroi
• Action: inhibe l’enzyme - (1, 3)-glucane-synthase
Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire
Paroicellullaire
- (1,3)-glucane
- (1,6)-glucane
- (1,3)-glucane synthase Ergostérol
1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.
CaspofungineCible : Paroi cellulaire
EchinocandinesCaspofungine Cancidas®
Bicouche phospholipidiquede la membrane cellullaire
Paroicellullaire
- (1,3)-glucane
- (1,6)-glucane
- (1,3)-glucane synthase Ergostérol
1. Maertens J, Theunissen K, Boogaerts M. Invasive aspergillosis: Focus on new approaches and new therapautic agents. Curr Med Chem–Anti-Infective Agents 2002;65-81.
CaspofungineCible : Paroi cellulaire
EchinocandinesCaspofungine Cancidas®
Les candines
• Action fongicide• Spectre: levures, champignons filamenteux,
Pneumocystis• Sauf: Cryptocoque, Tricosporon, Mucorales,
Fusarium
Candines: particularités mycologiques
• Activité sur biofilms
• Activités sur souches Candida résistantes aux
azolés
• Induction de résistance très difficile à réaliser
Traitement des candidoses systémiques
• Amphotéricine B conventionnelle• Formulation lipidique de l’Amphotéricine B• Fluconazole• Itraconazole• Voriconazole• Candines (Caspofungine)
Traitement de l’Aspergillose
• Voriconazole• Amphotéricine B (conventionnelle et formes
lipidiques)• Itraconazole• Caspofungine
Les anti Parasitaires
Les Antihelminthiques et indications
• Pamoate de pyrantel[Combantrin]: cp 125 mg Oxyurose, Ascaridiose: 1cp/10kg prise unique Ankylostomose: 6-12 cp pendant 3j• Albendazole [zentel/Z Zol] cp 400mg Oxyurose: 1 cp prise unique Ascaridiose, ankylostomose, trichocéphale: 1 cp prise unique Anguillolose: 1cp pendant 3 j Cysticercose cérébral : 2 cp X 15j Hydatidose, 2cp/j pendant 3 sem - 6mois
Les Anti protozoaires
• Amibiase, Giardiase , TrichomonoseMétronidazole [flagyl]Tiliquinol [Intétrix ]• Paludisme • Toxoplasmose, pneumocystose, leishmaniose
Stomato gingivite herpétique
Herpes génital