Nouveautés dans le traitement antirétroviral

JP Stahl et P. Leclercq CHU et Université 1

Grenoble, France

Evolution des incidences des nouveaux cas de SIDA et de décès

*Données corrigées du délai de déclaration

0

50

100

150

200

250

1994 1995-s1

1995-s2 1996-

1997-s1 1997-

1998-s2

1999-s1

1999-s2

2000-s1*

2000-s2* 2001

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SIDA

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RT

Provirus

ProteinesRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

Protéase viraTranscriptaseInverse

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Entrée-Attachement CD4-Corécepteur CCR5-Fusion gp41

Cycle VIH et cibles des antirétroviraux

Intégrase

Maturation

molécules disponibles1 - Inhibiteurs de la transcriptase inverse

Analogues nucléosidiqueszidovudine (AZT, Rétrovir®)lamivudine (3TC, Epivir®)didanosine (ddi,Videx®)stavudine (d4T, Zerit®)abacavir (ABC, Ziagen®)emtricitabine (FTC, Emtriva®)

Analogues non nucléosidiquesNévirapine (NEV, Viramune®)efavirenz (EFV, Sustiva®)

Analogue NucléotidiqueTenofovir (TDF, Viread®)

Molécules disponibles

2 - Inhibiteurs de la protéase• ritonavir (Norvir®)• indinavir (IDV, Crixivan®)• nelfinavir ( Viracept®) AMM retirée• saquinavir (SQV, Invirase® / Fortovase®)• lopinavir/ritonavir (LPV.r, Kaletra®)• fosamprénavir (APV, Telzir ®)• atazanavir (ATV, Reyataz ®)• tipranavir (TPV, Aptivus®)• darunavir (TMC, Prezista ®)

Molécules disponibles

• Inhibiteurs de fusion : enfuvirtide (T20, Fuzéon)

• Inhibiteurs intégrase : raltégravir (Isentress)• Inhibiteurs d’entrée : celsentri (Maraviroc)

Cibles pour l’inhibition de l’entréeCibles pour l’inhibition de l’entrée

Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

FixationCo-récepteur

CCR5/CXCR4(R5/X4)

Inhibiteurs CCR5

FusionVirus-Cellule

InhibiteursFusion gp41

gp120Boucle V3

Fixation CD4

CD4

Membranecellule

Inhibiteurs de l’attachement

2 Récepteurs de chimiokines impliqués

Virus R5X4 (dual-tropic)

Virus R5 ( M-tropic, NSI)Virus X4 (T-tropic, SI)Détection en phase tardiveAssociation avec progression

CCR5

Q

LSDTFF

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L

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EKMSDYDGSGMEE

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*

*

*

N39-

-65 75-

-97 110-

-133 154-

-176 -202

224- -239

-262 -282

308-

-352

F

A

CXCR4

352

C

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-57 67-

-89 102-

-125 146-

-168 -197

219- -235

-258

303-

TL

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I S V G L

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K

R

277-

DW

Celsentri: la problèmatique• Définir les virus à tropisme pour CCR5: test moléculaire

préalable au traitement indispensable (charge virale > 1000 indispensable)

• La population « CCR5 » est maximale chez les naïfs (75%)• La population CCR5 est minimale chez les multitraités

(50%), avec augmentation de la prévalence XR4 en fonction de la lymphopénie CD4

• Mutations spontanées et sous traitement et/ou sélection de virus XR4

• Action négative sur l’immunité

Indications du traitement antirétroviral

• Les patients symptomatiques• Chez les patients asymptomatiques :

- selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance- formel si < 200 CD4 (%<15)- à envisager à partir de 350 CD4 (%<20)- plus de critère direct de charge virale

• les cas particuliers- la transmission mère / enfant- la primo-infection- la prophylaxie post-exposition

Indications du traitement antirétroviral

• Les patients symptomatiques : toute PV VIH présentant

- une infection opportuniste- un syndrome de cachexie lié au VIH- une atteinte encéphalitique- un sarcome de Kaposi- des infections opportunistes mineures répétées

Principes du traitement antirétroviral• chez le naïf

- le premier traitement est celui qui « marchera » le mieux et le plus longtemps

• Ne pas « gâcher » cette première ligne pour des raisons d’observance : les résistances acquises resteront toute la vie (archivage)

• Comprendre pourquoi le patient-Prendra bien son traitement : qu’est-ce qu’il a compris, comment voit-il son avenir-Ne prendra pas bien son traitement : comment voit-il son avenir, comment peut-il prendre son traitement

Quel traitement antirétroviral ?• critères virologiques :

- Puissance, rapidité d’action- acquisition de résistances

• critères pharmacologiques- IP boostées- durée de vie et donc nombre de prises par jour : le « once a day » est plus confortable mais l’oubli est plus grave

• critères de tolérance- Tolérance immédiate- tolérance au long cours- la grossesse- la co-infection virus hépatites

Quel traitement antirétroviral ?

• Les associations possibles- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT- avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT

• Les molécules- on évite Zerit + Videx, Videx +Viread- on ne fait pas association Zerit + Retrovir, Epivir +

Emtriva, 2INNRT- on ne fait pas Videx + Epivir + Viread

,ni Ziagen + Epivir + Viread

• En situation d’échec, analyse de l’échec avant d’agir

Options à préférer

2 INretrovirou

viread + epivir/emtrivaouziagen

1 INNSustiva+

1 IP/r

Telzirou

Kaletraou

fortovase

ou

Quel traitement antirétroviral initier ?

Recommandations françaises du groupe d’experts 2004

Groupe d’experts « Prise en charge des personnes infectées par le VIH » sous la présidence du Pr Yeni - 2006

Echec du traitement antirétroviral

• Echec clinique:- Infections opportunistes (majeures ou mineures)- Pathologie tumorale- Evènements indésirables sévères- question du syndrome de reconstitution immune

• Echec immunologique:- Pas de remontée des CD4 à 6 mois- ou CD4 restant < 200 /mm3

• Echec virologique:- CV indétectable redevenant détectable- Absence d’indétectabilité après 6 mois d’un premier

traitement

Une des causes de l’échec du ttt =

résistance du VIH aux antirétroviraux

• Liée à des mutations au niveau des gènes codant

pour la transcriptase inverse (RT) et la protéase

modifications de ces enzymes qui deviennent insensibles aux antirétroviraux concernés

• Ex: T215Y/F (R à l ’AZT) = codon 215 du gène de la RT

⌦ Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou Phénylalanine F (TTC)

• Les mutations

– apparaissent au hasard

– surviennent en dehors de tout traitement antirétroviral

– sont dues aux erreurs qu’effectue la transcriptase inverse(RT) en transcrivant l’ARN en ADN

Nombre de virus produits par cellule infectée : 10 2Nombre de virus produits par jour : 10 9Probabilité de mutation sur un codon donné /cycle : 0.3 x 10-5

Probabilité de double mutation : 10 -11

Résistance du VIH aux antirétroviraux

Résistance du VIH aux antirétroviraux

MauvaiseMauvaise PosologiePosologie Interactions Interactions MalabsorptionMalabsorptionobservance observance insuffisanteinsuffisante pharmacopharmaco--

cincinéétiquestiques

RRééplication en prplication en préésence de droguesence de drogue

Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)

“Résistance”

Optimisation de l’effet antirétroviral d’un IP paradjonction du RTV comme “ booster ”

IC90

IC50

DoseDose

CrésCrés

Réplication possible

Temps

[C]

Gain IP seul

IP+RTV

Sélection des mutations de résistance

soit une seule mutationnécessaire pour niveau Sélection rapideélevé de résistance

(INN)Mutations de réplication viralerésistance malgré le traitement

soit plusieurs mutations Sélection + lentenécessaires

(IN et IP)

Zidovudine (AZT)

Mutations Réduction de Sensibilité(génotype) (phénotype)

215 16 X

41 4 X

215 + 41 60 X

215 + 67+ 70 31 X

215 + 67+ 70 + 41 179 X

215 + 67+ 70 + 219 166 X

Signes cliniques d’atteinte mitochondriale

*Association illégitime de symptômes*Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite

*Tableau d’acidose lactique (défaillance multi-viscérale)Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement, cytolyse

hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle

*La lipo-atrophie, l’ostéonécrose ? *La stéatose hépatique

*Le problème des nouveaux-nés exposés in utero

Observance et succès virologique

40

50

60

70%

CV

indé

tect

able

Bas Moyen Haut

40

50

60

70

% C

V in

déte

ctab

le

Bas Moyen Haut

M4

M20M12

p=0.03

p<0.001

57

69

61

41

69

59

N=808

N=523

Résistances et Interruptions Thérapeutiques

•• Arrêt total du traitement antirArrêt total du traitement antiréétroviral troviral ------> disparition progressive des mutations de r> disparition progressive des mutations de réésistance <sistance <----> > rréééémergence de la souche sauvage plus mergence de la souche sauvage plus «« fitfit »»..

•• ArchivageArchivage de ces mutations de ces mutations que lque l’’on peut retrouver avecon peut retrouver avec

techniques plus sensiblestechniques plus sensibles

•• Attention dangerAttention danger : les antir: les antiréétroviraux doivent troviraux doivent

disparadisparaîître en même temps de ltre en même temps de l’’organismeorganisme…… sinonsinon

apparition de nouvelles rapparition de nouvelles réésistancessistances

Drug Conservation(DC)

Arrêt des ARV jusqu'àCD4 < 250/mm3 ; puis reprise

des ARV jusqu'à CD4 > 350/mm3

Virologic Suppression (VS)

Utilisation des ARV pour maintenir la CV le plus bas possible en permanence

Patients avec CD4 > 350/mm3Patients avec CD4 > 350/mm3

n = 3 000 n = 3 000

Durée prévue de suivi : 7-8 ans

• Critère de jugement principal : progression clinique ou décès

• Analyse en ITT

SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4

SMART : Interruptions de traitement guidées par les CD4

El-Sadr W., CROI 2006, Abs. 106

Time to Disease Progression or DeathConfirmed events through 10 December 2005

SMART: Opportunistic disease or death by latest CD4+ cell count

0

2

4

6

8

10

12In

cide

nce

(/100

PY)

<250 250-349 350-499 500+Latest CD4+ count (cells/µL)

DC VS

# of events: 31 7 31 6 29 7 29 27 # of PY’s: 305 64 838 201 1225 821 1227 2592

**

*p<0.05 (DC/VS)

La transmission mère-enfant

• Une mère séropositive transmet le virus à son bébédans 30 % des cas !

• Transmission au moment de l’accouchement

• Transmission par le lait maternel

• En France, on traite la mère pendant le dernier trimestre, le

bébé pendant 1 mois, si charge virale de la mère détectable

avant accouchement, on fait une césarienne et on interdit

l’allaitement : Moins de 1% des enfants sont infectés

• En Afrique… 15 millions de femmes peuvent infecter leurs

bébés

La transmission mère-enfant

• Objectif : charge virale indétectable lors accouchement

• Si mère déjà traitée :poursuivre traitement (sauf si

efavirenz)

• Dépister !!!!

• Expliquer

•Pour les couples séro-différents

• homme +, femme - : PMA après lavage de sperme

• homme -, femme + : auto-insémination

Conclusion

• Complexité• Évolution vers des résistances• Observance fondamentale• Nouveaux modes d’action des ARV, leur

place est à préciser

Un grand merci exotique pour votre accueil