Néphropathie à BK virus

Néphropathie à BK virus

Anne-Laure POITOU

11/02/2014

• Gardner SD. Lancet 1971 ➔Polyomavirus identifiés et isolés en culture

• Emergence Néphropathie à BK virus en 1995

Historique

Randhawa P. Am J Transplant 2006;6:2000-2005

Pathogénie• Primo-infection dans l’enfance, via transmission orale/respiratoire

Séroprévalence > 80% pop générale

• Latence dans l’épithélium rénal (tubulaire, capsule de Bowman) et tissu hémato-lymphoïde

• Virurie 0,3 à 6% population générale 3% femmes enceintes/ 25% VIH/ 50% Greffe MO/ 10-45% Greffe rénale

• Effet cytopathogène: Néphrite tubulo-interstitielle: . 50% virémie < M3 post TR . 95% NBKV < 2 ans post TR (J6 5 ans)

. Asymptomatique/ isolée créatinine aigue ou subaigue/ parfois Hu, Lu Sténoses urétérales rares Cystite hémorragique (< greffe MO) Vasculopathie diffuse / localisation endothéliale

Petrogiannis-Haliotis T. N Engl J Med 2001Brennan DC. Up To Date 2013 Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145

Hirsch HH. N Engl J Med 2002;347:488-96

78 patients greffés

Virurie: 30% -16 semaines (2-69) -

Virémie: 13% -23 semaines (4-73) -

Néphropathie à BKV: 8% -28 semaines (8-86) -

Probabilité de survenue de l’infection et de la néphropathie

PCR BK plasma corrélée à survenue NBKV

Facteurs de risque multiples, contestés… Liés au Donneur Liés au Receveur Liés à la greffe et post TR

• Age > 65 ans (1)

• Donneur décédé (2)

• Mismatch HLA (4)

• HLA C7 négatif (5)

•Titre élevé Ac spé BK (5)

• ABO incompatible (9)

• Mismatch CMV (10)

• Sexe masculin (1)

• Age > 50 ans (1)

• Titre faible/ absence Ac BK (5)

• HLA C7 négatif (5)

• Temps ischémie froide (3)

• Stents urétéraux (8)•Haut niveau d’IS: CNI, antiprolifératif, stéroïdes (6)

• Tacro/MMF vs CsA/MMF ou mTORi (6)

• MPA AUC M3 > 50 Hr mg/L (10)

• Rejet aigu (7)• Exposition CS (7)• Ac anti-Lymphocytes (7)

(1): Ramos E. J Am Soc Nephrol 2002(2): Schold JD. Transpl Int 2009(3): Nickeleit V. Nephrol Dial Transplant 2000(4): Adawalla Y. Am J Transplant 2004(5): Bohl DL. Am J Transplant 2005

(6): Drachenberg CB.Transplantation 2007 : Hirsch HH. Transplantation 2005(7): Hirsch HH. N Engl J Med 2002(8): Thomas A. Transplantation 2007(9): Sharif A. Clin J Am Soc Nephrol 2012(10): Borni-Duval C. Transplantation 2013

Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145

• 682 patients transplantés rénaux

•SIMULECT J0-J4; MMF, CS

•Randomisés 1:1 CsA vs Tac

Effets inhibiteurs BKV in vitro CsA et ImTOR? Effets activateurs réplication virale BK CS et Tac?

Facteurs de Risque virémie

Diagnostic

Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46

Decoy cells Virurie Virémie Biopsie greffon

• Lésions focales

• Pfs restreinte aux TC de la médullaire

• FN 10 - 36 %

• Diagnostic différentiel avec rejet difficile

• Peu sensible FP

• Souches mutantes <1% (séquences cibles à réévaluer)

• Onéreux

• VPN 100%, ssb > cytologie

Fenêtre 6-12 sem avant virémie

•Fluctuations physiologiques CV BKu

•Diminution retardée versus virémie après

ttt

•Complétée par PCRsg

• Non spécifique NBKV. VPP 29%

•Ne différencie pas JC et BKv, Adénovirus, (CMV)

• Non stable

•Doit être répétée à 4 semaines

Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

• DEPISTAGE ++

•Haute VPN

•Activation virale asymptomatique, précoce et réversible

•Peu chère/ non invasive

• VPP 50%

•Identifie patients à haut risque NBKV

•Fenêtre 2-6 semaines avant NBKV

•Monitoring réponse au ttt

GOLD STANDART

Diagnostic définitif

Histologie

Effet cytopathogène du virus

-Inclusions intra-nucléaires-Nécrose tubulaire

. Cylindres épithéliaux intra-tubulaires

. Dénudation Mb basale

. Virurie, virémie

-Infiltrat inflammatoire / Tubulite Plages cicatricielles - FI/AT

Positivité tests immunohistochimiquesET

-Ac dirigés contre Ag LT du SV40+/- contre Protéine VP-1 de la capside virale

-Dg différentiel:. Autres infections virales: Adénovirus,

CMV. Rejet aigu médié par cellules T. Dystrophies cellulaires pseudo-virales

(NTA, rejet aigu sévère)

Noël LH. Atlas de Pathologie rénale 2008


Stade histologique pronostic

Algorithme diagnostique

PCR urines

> 10^7 copies / ml

Cytologie urinaire > 10 cellules par

champ

PCR plasma

> 10^4 copies / ml

PCR BKv plasma +ET

Dysfonction greffon

Persistance à 4 semaines et/ou PCR plasma > 10^4 copies / ml, qq soit la fonction rénale

PONCTION BIOPSIE DU GREFFON

Brennan DC. Up To Date 2013

Screening et traitement

Brennan DC. Up To Date 2013Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188

• Stratégie préemptive Monitoring périodique activation BKv Intervention précoce avant dysfonction greffon

Réponse cellulaire immune spécifique, baisse réplication rénale BK, clairance virale: 70-90%

• Traitement au stade NBKV Baisse IS + antiviraux après diagnostic définitif

Dg tardif, déclin irréversible fonction du greffon

Faible réponse au traitement

Perte du greffon

- KDIGO Guidelines -

• Screening:PCR quantitative sang pour tout patient greffé rénal

- Mensuelle les 3-6 premiers mois de transplantation- Puis / 3 mois jusque M12

• ET: - Tout épisode d’élévation non expliquée de créatininémie- Après traitement d’un rejet aigu / majoration IS(- Lorsque réalisation d’une PBR, quelqu’en soit la raison)

• Screening:PCR quantitative sang pour tout patient greffé rénal

- Mensuelle les 3-6 premiers mois de transplantation- Puis / 3 mois jusque M12

• ET: - Tout épisode d’élévation non expliquée de créatininémie- Après traitement d’un rejet aigu / majoration IS(- Lorsque réalisation d’une PBR, quelqu’en soit la raison)

KDIGO Transplant Work Group. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S44–S58


Quelle stratégie? • Reconstituer une immunité cellulaire spécifique vBK:

- Stratégie 1: réduire CNI 25-50% en 1 ou 2 paliers, puis antimétabolite de 50%, puis arrêt antimétabolite.

- Stratégie 2: Réduire ds un 1er temps antimétabolite de 50% puis CNI de 25 à 50% puis arrêt antimétabolite.

- Prednisone à 10mg/j, ou moins.

• Monitoring: Créatininémie / 1-2 semaines, PCR BK / 2-4 semaines

Rejet aigu ultérieur: 8-12%, cortico-sensible

NBKV présomptive: Clairance virale 50% après 4 semaines Malgré tout, 1/3 NBKV définitive

Schaub S. Am J Transplant 2010; 10: 2615–23

Décroissance Immunosuppression

KDIGO Transplant Work Group. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S44–S58

Si CV BKv plasma persistante > 10^4 copies/ml

Clairance virémie > 85%

Autres agents

• Quinolones- Propriétés anti-BKv in vitro : inhibe DNA

Topoisomérase, Hélicase de l’Ag T- CIPROFLOXACINE 500 mg X 2/j po- Jusque PCR BK sang négative, Arrêt en

l’absence de réponse à M2

Gabardi S. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1298–1304

• Ig IV- Activité neutralisante directe / Ac BK Capacité de liaison au virus in vitro

- Effets immunomodulateurs Intérêt si rejet

- Hypogammaglobulinémie:IgIV 500 mg/kg AR à M2-M3 si hypogammaG

Etude pilote: Humar et al. Trials 2013;14:185


Autres agents (2)

• Leflunomide

- Activité antivirale in vitro et in vivo- Immunosuppresseur (Inh bases

pyrimidiques)- Métabolite actif: A77 1726- Dosage: 100 mg/j 5 jours puis 20-60 mg/j poCible taux plasmatiques: 50-100 µg/ml- Après arrêt antimétabolite

- ! Pas d’essai randomisé / Pharmacocinétique imprévisible/ Hémato et hépatotoxicité


• Cidofovir

- Analogue nucléosidique de la cytosine- Mécanisme d’action peu clair- ! néphrotoxicité

21 patients, NBKV Baisse IS (CsA, Tacrolimus, MMF)

8 patients (DFG 28 ml/min): Cidofovir 0,5-1mg/kg/ 1 à 3 semPas de toxicité Cidofovir, pas de perte du greffon (8-41 mois), stabilisation fct rénale

9/13 sans Cidofovir (DFG 27ml/min): perte du greffon (4-40 mois)

Kuypers DR. Am J Transplant 2005;5:1997-2004

Johnston O. Transplantation 2010;89:1057-1070

Pas de bénéfice à l’heure actuelle des antiviraux ou autres approches pharmacologiques

Intrication avec Rejet aigu cellulaire

Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49

• Rôle des lésions tubulaires induites par le rejet sur la réactivation du virus

• Rôle inducteur des lésions tubulaires sur l’apparition d’une néphrite interstitielle aigue à BK virus lors d’études expérimentales chez la souris.

• Rôle des lésions tubulaires et de la présence d’Ag viraux sur l’induction de rejet?

•Association potentielle d’une virurie BK prolongée et du rejet à médiation cellulaire

Atencio IA. J Virol 1993;67:1424-32

Menter T. Am J Transplant 2013;13:1474-83

Résolution NBKV après baisse IS associée à:

- Ly intra-épithéliaux et inflammation interstitielle - Prolongés après clairance virale SEUIL 3 MOIS- Souvent marquage SV40 négatif- Transitoire expression MHC classe II (HLA DR) / épithélium tubulaire

Corrélation histologie avec dynamique virale PCR BK sg et fonction du greffon

Dg différentiel avec rejet aigu difficile

Nickeleit V. Am J Transplant 2004;4:838-839

p < 0,001

Celik B. Am J Transplant 2003;3:1378-1382

Rejet aigu concomitant…NBKV et tubulite:

stéroides dans l’hypothèse d’un rejet aigu cellulaire (n=20) versus IS (n=19)

Majoration transitoire de l’ IS ne semble pas délétère

Retransplantation après perte greffon liée à NBKV

• 126 patients, Induction et entretien similaires à population greffée standart- 94% : survie greffon à 3 ans- 17,5% : Intervention pour récidive infection

• Avant la greffe : - Virémie ou virurie indétectable - Urétéro-transplantectomie non requise si virémie

indétectable, requise si transplantation préemptive et virémie détectable Womer KL. Am J Transplant

2006

• Après la greffe : - Dépistage prospectif périodique - Ttt induction possible - Même IS possible, éviction période prolongée d’IS

intense

Dharnidharka VR. Am J Transplant 2010;10:1312-15


Merci de votre attention

Conclusion / Arbre décisionnel


Gravité perte progressive du greffon dans 40-60% des NBKV

Hardinger K. Am J Transplant 2010; 10:407-415

Vasudev B. Kidney Int 2005;6:1834-9

p = 0.044

Facteurs de risque

Borni-Duval C. Transplantation 2013;95:1498-1505

•240 greffons, entre 2006 et 2008

•Virurie 40% (n=95), Virémie 20% (n=48), NBKV 7% (n=17)

Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145

• 682 patients transplantés rénaux

•SIMULECT J0-J4; MMF, CS

•Randomisés 1:1 CsA vs Tac

Effets inhibiteurs BKV in vitro CsA, MMF et ImTOR? Effets activateurs réplication virale BK CS et Tac?

Facteurs de Risque virémie (3)

Titre Ac antiBKv du donneur / Absence HLA C7 (4)

Bohl D .Am J Transplant 2005; 5: 2213–2221

p < 0,001 p < 0,001

Switch Inh mTOR

Jacobi J et al. BMC Nephrology 2013;14:207

-Bas risque immunologique et virémie persistante malgré baisse IS

-NBKV

-PCR BK > 10^4 copies/ml

Switch faibles dose CsA (Co 60-80 ng/ml) +

mTORi (5-8 ng/ml)

Decoy cells Virurie Virémie Biopsie greffon

• Lésions focales

• Pfs restreinte aux TC de la médullaire

• FN 10 - 36 %

• Diagnostic différentiel avec rejet difficile

• Peu sensible FP

• Souches mutantes <1% (séquences cibles à réévaluer)

• Onéreux

• VPN 100%, ssb > cytologie

•Présence répétée >10^7 copies/ml associée à spécificité 93% pour NBKV

•Fenêtre 6-12 sem avant virémie

• Faible VPP / NBKV

•Fluctuations physiologiques CV BKu

•Diminution retardée versus virémie après

ttt

•Complétée par PCRsg

• Non spécifique NBKV. VPP 29%

•Ne différencie pas JC et BK virus, Adénovirus, (CMV)

• Non stable

•Doit être répétée à 4 semaines


• DEPISTAGE ++

•Haute VPN

•Activation virale asymptomatique, précoce et réversible

•Peu chère/ non invasive

• VPP 50%

•Fenêtre 2-6 semaines avant NBKV

•Identifie patients à haut risque NBKV

•Monitoring réponse au ttt

GOLD STANDART

Diagnostic définitif



p = 0,006

Rejet supposé

p = 0,002

Résistance stéroides

Virémie prolongée

Absence Virémie

Perte de fonction du greffon après 2 ans

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Absencevirurie

Virurie

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Absencevirurie

Virurie

. 230 patients: virurie prolongée, sans virémie. Suivi médian 877 jrs . .PBG: Inflammation/ tubulite/ marquage SV40 négatif .Comparés à 515 patients sans virurie



p = 0,006

Rejet supposé

p = 0,002

Résistance stéroides

Virurie prolongée up régulation marqueurs de l’inflammation tels HLA DR, IL6, IL3 etc

Dysfonction progressive greffon

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Absencevirurie

Virurie0

5

10

15

20

25

30

35

40

Absencevirurie

Virurie

. 230 patients: virurie prolongée, sans virémie. Suivi médian 877 jrs . .PBG: Inflammation/ tubulite/ marquage SV40 négatif .Comparés à 515 patients sans virurie

Intrication rejet• Rejet aigu après baisse IS (présomptive ou définitive NBKV)

doit être traité selon protocoles standards

• Administration agents déplétants Ly doit être effectuée après évaluation prudente bénéf risque

• Infiltrat inflammatoire après clairance virémie et guérison NBKV peut être lié à Sd de restitution immunitaire. Si persiste virurie (sans virémie ni NBKV), PB avec doute sur rejet ne répondent pas tjrs bien aux CS


Rejet aigu cellulaire / NBKV

- Inclusions virales BK et immunohisto +

- Cellules infectées: épitheliales tubulaires versus podocytes et cellules endothéliales

- Corréler PBR avec virémie

- Tubulite étendue dans territoires éloignés de l’effet cytopathogène viral, endartérite, nécrose fibrinoide vasculaire, glomérulite, dépôts C4d capillaires péritubulaires, bien que PYVAN sans rejet aigu concomitant peut avoir dépôts C4d ds mb basale tubulaire

Randhawa P. Am J Transplant 2013;13:1379-81

Ramos E. Transplantation 2009; 87:621-30

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