Le rôle de la Rosuvastatine dans la prévention de la néphropathie induite par les PDCI

The PRATO-ACS Study

Service de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénaleCHU Ibn Rochd Casablanca

Casablanca, 23 Avril 2015

Néphrologie-HémodialyseTransplantation rénale

Mohamed Amine KHALFAOUImedaminekhalfaoui@gmail.com

Pourquoi la NPCI… ?• Interventions radiologiques diagnostiques et/ou thérapeutiques

en nette augmentation

• Incidence élevée : - 11% en milieu hospitalier (3è cause d’IRA aquise)- Recours à l’EER : 1%, jusqu’4% quand IRC sous jacente

• Impact pronostic : - Risque mortalité x 5.5 à court terme, persistant jusqu’à 5 ans après- Mortalité 35% si recours dialyse

Nash K. et al. « Hospital aquired renal insuffisiency » Am.J.Kidn.Dis 2002

De quoi s'agit-il…?

• Augmentation de la créatinine sérique par rapport aux chiffres de base :

≥ 25% ou ≥ 5mg/L (soit 44µmol/L) dans les 48/72h suivant l’injection intra-

vasculaire de produit de contraste iodés• Absence d’autre cause!

MORCOS SK, THOMSEN HS et al. « Contrast-media-induced nephrotoxicity: a consensus report. Contrast Media Safety Committe, European Society of Urogenital Radiology (ESUR) » Eur Radiol 1999; 9:1602-1613.

Physiopathologie

Persson PB et al. Contrast medium induced nephropathy; the pathophysiology Kid. Int. Suppl. 2006

avec durée d’exposition

Δ fonction osmolarité du PCI

Activation système RTGMédiés par: adénosine, endotheline, NO, Pg..

Et pour la prévention…??

Pharmacologique non pharmacologique

Non pharmacologique• Expansion volémique: Seule mesure préventive formellement établie !

« SSI vs Bicarbonate de sodium? »

Masuda M. et al. Am.J.Cadiol.2007: 59 patients devant subir coronarographie en urgence, randomisés: groupe SSI VS bicar, même dose: bolus 3ml/kg 1 h avant

puis 1 ml/kg sur 6h pendant et après le geste: incidence NIC 7% groupe bicar VS 35% groupe SSI p=0.01, baisse incidence recours dialyse et mortalité, suivi de 16 mois

Brar SS. Et al. JAMA 2008: Essai randomisé, contrôlé, double aveugle, 353 patients, Cl <60 + 1 autre FDR, 3ml/kg 1h avant puis 1.5ml/kg pendant et

jusqu’à 4h après: pas de différence significative sur incidence court terme NCI, recours dialyse, tx mortalité à 30j et 6 mois

Etude REINFORCE, Adolph E. et al., Coronar. Artery Disease 2008: Essai mono centrique contrôlé, randomisé, double aveugle, prospective, 145 patients avec IRC, surveillance jusqu’à J2: pas de

différence significative

Maioli M. et al., J.Am.Coll.Cardiol. 2011: Etude prospective mono centrique randomisé, 502 patients, Cl<60ml/min, SSI+NAC vs Bicar +NAC, pas de différence significative

• Résultat controversé +++ Efficacité comparable A priori pas de supériorité…

Pharmacologique: « Que des échecs…! »• Furosémide (+hydratation) : blocage du transport tubulaire actif réduction de la

consommation d’oxygène médullaire? Effet délétère

• Mannitol (+hydratation) : effet délétère

• Dopamine : à dose « rénale », augmentation du flux sanguin rénal. Pas de bénéfice par rapport à l’hydratation

• Facteur atrial natriurétique : augmentation du flux sanguin rénal chez les patients diabétiques. Aucun bénéfice clinique, ni chez le diabétique (effet délétère), ni chez le non diabétique

• Inhibiteurs calciques : études de faible effectif, pas de patients à haut risque d’IRA. Pas de bénéfice prouvé

• Fenoldopam Mesylate (+hydratation) : étude prospective randomisée, double aveugle, multicentrique, contre placebo, 315 patients. Aucun effet préventif

• N-acétylcystéine: Seule l’étude de Kay (200 patients) a pour objectif secondaire la durée d’hospitalisation (- 0,5 jour avec NAC)

Epuration extra rénale: « Que des échecs…! »

• HD préventive: Aucune preuve d’efficacité - Vogt B. Ferrarri P. et al. Prophylactic haemodialysis after radiocontrast media in patients with renal

insufficiency is potentially harmfull. Am. J. Med. 2001- Frank H. et al. Simultaneous haemodialysis during coronary angiography fails to prevent radiocontrast

induced nephropathy in chronic renal failure Clin. Nephrol. 2003- Hsieh YC. Et al. Short and long term renal outcomes of immediate prophylactic haemodialysis after

cardiovascular catheterizations in patients with severe renal insufficiency. Int.J.Cardiol. 2005- Huber W. et al. Haemodialysis of the prevention of contrast induced nephropathy. Outcome of 31 patients

with severly impaired renal function, comparison with patients at similar risk and review. Invest. Radiolo. 2002

• CVVHF: – Etude sur 114 patients avec IRC, CCVHF début 4 à 8h avant, poursuivi 18 à 24h après: aucun effet

bénéfique …Marenzi G. et al. The prevention of radiocontrast induced nephropathy by haemofiltration NEJM 2003

• Conclusion: non recommandée…

…… Le succès est d'aller d'échec en échec sans perdre son enthousiasme

Winston Churchill

Néphropathie à PDCI ( rôle des statines)

Les incertitudes incluents ???- La dose et le type - Le temps d’administatrion

- Hypolipémiant et des propriétés pléiotropes (Antioxydant, anti-inflammatoire, anti-thrombotique)

- Peut avoir un effet néphro-protecteur: . Amélioration de la fonction endothéliale . Réduction du stress oxydatif

Hypothèse de l’étude

Statines à dose élevée pour prévenir la IRA secondaire aux PDCI chez des patients SCA/ST-

-Est ce que une dose élevée précoce de statine hydrophile rosuvastatine - en plus des mesures préventives standard ( l'hydratation et N-acetylcysteine ) - exerce des effets bénéfiques contre NPDCI chez des patients naïfs de statine avec SCA/ST- prévu pour une stratégie invasive et précoce ???

Matériels et Méthodes

• Tous les patients avec SCA/ST- naïfs de statine, admises dans les USIC et chez lesquelles une AEL est prévus

• Cas d'urgence : angiographie dans 2 heures• Insuffisance rénale aiguë ou IRCT hémodialysée• Créatinine sérique de base = 30 mg/L• Contre-indications aux statines • Administration de PDCI dans les 10 derniers jours• Le refus du malade

Critères d’inclusion:

Critères d’éxclusion:

Patients SCA/ST-, naifs de statine, +/-AEL prévus

Angiographie coronarienne +/- AEL

Hydratation, N-Acetylcysteine

Le design de l’étude

Admission USIC

PDCI

IRA-PCI

ContrôleRosuvastatine 40 mg dose de charge puis 20 mg/jr

R

Primary Endpoint: ↑ Cr ≥ 5 mg/L or ≥ 25 % dans 72h après l’exposition aux PDCI

~ 24 H72 H

↑ Cr ≥ 25 % ou ≥ 5 mg/dL dans 48 hrs / ↑ Cr ≥ 3 mg/L dans 48 h

↑ Cr ≥ 5 mg/L dans 72 h / ↑ Cr ≥ 3 mg/L dans 72 h / ↓ eGFR ≥ 25% dans 72 h

• Hydratation i.v.12 h pre et post contraste exposition (SS isotonic 1 ml/kg/h ou 0.5 ml/kg/h si FEVG < 40% )

• N-Acetylcysteine P.O 24 h pre et post contrast exposition (2400 mg/jr)

• PCI non ionique dimeric iso-osmolaire (IODIXANOL) par Power injector (ACIST)

Les détails du protocol

Treatment anti agrégant: (60 - ASA (300 mg DC , puis 100 mg/jr )

- Clopidogrel ( 600mg DC, puis 150 mg/jr)

Rosuvastatine 20 mg/jr

(10 mg/jr si CrCL< 30 ml/min)

Atorvastatine 40 mg/jr

Rosuvastatine group Controle

Le design de l’étude Additional End-points

• Age < or 70 ans• Sexe• Diabète• DFG < / ≥ 60 ml/min• FEVG ≤ / > 45%• CI-AKI Mehran risk score ≤ / > 5• Le volume administré du PCI ≤ / > 140 ml• Procédure d’injection du PDCI• Niveau de Risque Clinique (au moins un des suivants) :

- Age ≥ 70 - Diabète - DFG < 60 ml/min/1,73m2

- FEVG ≤ 45%

Le score de Mehran

Mehran R,. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol. 2004 .

• Événements Cliniques Défavorables (30 jours) :

- IRA nécessitant EER

- Persistence du domage rénale ( ↓ eDFG ≥ 25% within 1

month in CI-AKI pts)

- Mortalités ( toute cause confondue)

- Infarctus du myocarde

- Choc cardiogénique

Le designe de l’étude Additional End-points

Clinical and DemographicRosuvastatine Controle p value

Age 66.2 ± 12.4 66.1 ± 13.5 0.91

Age ≥ 70 ans .% 46.4 44.8 0.72

Femmes, % 34 34 0.93

IMC 26.2 ± 3.7 26.6 ± 4.4 0.35

Presentation Clinique, %

SCA/ST- 92.4 92.1 >0.90

Angor instable 7.5 7.9 >0.90

Facteurs de risque, %

HTA 56.7 54.8 0.65

Diabètes 19.8 22.6 0.45

DFG < 60ml/min 41.7 41.7 >0.90

Previous MI 9.5 5.9 0.13

Previous PCI or CABG 11.9 7.1 0.07

FEVG (%) 50 ± 9 50 ± 9 >0.90

EF < 45% 33.3 33.7 0.93

High Clinical Risk Level, % 71.4 67.1 0.29

Résultats: Caractéristique

Biochemical

Rosuvastatine Controle p value

Créatinine sérique (mg/dl) 0.95 ± 0.27 0.96 ± 0.28 0.89

DFG (ml/min) 69.9 ± 24.4 69.3 ± 24.9 0.81

Hémoglobine (mg/dl) 14.1 ± 1.6 14.1 ± 1.6 0.77

CRP (mg/dl) 0.43 (0.21-1.18) 0.52 (0.20-1.28) 0.57

Troponine Ic (ng/ml) 2.3 ± 5.1 2.5 ± 7.0 0.41

CK-MB (ng/ml) 19.2 ± 3 5.2 23.1 ± 48.8 0.34

LDL - Cholesterol (mg/dl) 135.2 ± 38.6 135.8 ± 42.7 0.85

HDL - Cholesterol (mg/dl) 40.2 ±13.7 42.3 ± 13.3 0.08

Triglycerides (mg/dl) 119.7 ± 62.8 118 ± 73 0.78

Glycémie (mg/dl) 131.7 ± 50.1 137.3 ± 53.4 0.23

Résultats: Caractéristique biologique

Rosuvastatine Controle p value

Randomization-to-Contrast time (hrs) 22.5 (14 – 43) 23 (15 – 45.5) 0.79

Multivessel disease, % 48.8 47.6 0.78

Contrast volume (ml) 149.7 ± 86.8 138.2 ± 77.8 0.14

Contrast volume >140 ml 46.4 40.1 0.15

Therapeutic strategy, % 0.70

Medical treatment 21.4 23.8

CABG 10.7 11.9

PCI 67.9 64.3

PCI data

Multivessel PCI 33.9 28.3 0.21

Contrast volume (ml) 183 ± 80 172 ± 72 0.18

Contrast volume >140 ml, % 64.9 59.8 0.20

CI-AKI Mehran risk score, median (IQR) 3 (1 – 6) 2 (1 – 5) 0.36

≤ 5, % 74.2 76.6

>5, % 25.8 23.4

Résultats: IRA-PDCI

IRA-PDCI Primary Endpoint( 0.5 or 25% dans 72 h)

Number needed to treat (NNT = 12)

OR crude (95% CI):

0.41 (0.22 - 0.74)

OR adjusted (95% CI):

0.38 (0.20 – 0.71)

* Ajusté par:

Sexe, Age, Diabète, HTA, LDL-cholesterol, DFG , FEVG, Volume du PDCI, CI-AKI Risk Score

Additional Endpoints:1.Different CI-AKI criteria

Additional Endpoints:2.Pre-specified Subgroups

Additional Endpoints:3. Adverse Clinical Events (30 days)

Conclusion 1

• Chez des patients naïfs de statine avec SCA/ST- prévu pour coronographie, des doses élevée de la Rosuvastatine à l’admission :

- Exerce des effets préventifs supplémentaires contre IRA-PCI (Hydratation et N-Acetylcysteine)

- Est associé à des meilleurs résultats clinique à court terme ( 30 jr)

Et encore…!

Protocole de l’étude• Rosuvastatin 10 mg chaque soirée, 2 jours avant et 3 jours après

l'angiographie , ou un groupe témoin qui n’ont pas reçu de statines

• La thérapie de statine a été reprise dans les deux groupes 3 jours après l'angiographie

• L’hydratation par (NaCl de 0.9 % 1 ml/kg/h) 12 h avant, et 24 h après l'administration de PDCI

• Le produit de contraste ISO-osmolaire, non ionique IODIXANOL a été administré pendant toutes les procédures

• Fonction rénale avant la randomisation et à 48 h et 72 h après l‘angiographie

Matériels et Méthodes

- Tous les patients de 18-75 ans, DT2 avec IRC stade 3,4 qui n’ont pas reçu de statine pdt les derniers 14 jrs, ni Metformine ou Aminophylline pdt 48h

Critères d’inclusion:

Critères d’éxclusion:- Hypersensibilité aux statines, ou aux PDCI - Diabète de type 1 , Acido-cétose, acidose lactique- MRC ou IRCT +/- dialyée - Insuffisance cardiaque stade IV NYHA - Instabilité hémodynamqiue - Administration des PDCI 2 semaines avant hospitalisation - LDL-C <1.82 mmol/l- Atteinte hépatique (ALAT 3 fois la normale )- Stenose de l’artere rénale (unilateral >70% or bilateral >50%)

Résultats

Conclusion 2

• Rosuvastatine à 10 mg par jour pendant 5 jours réduit l'incidence de la néphropathie due aux PDCI chez les patients diabétique de type 2 avec IRC (III,IV) qui n’ont pas été sous statines avant l’admission

Conclusion

• Chez des patients naïfs de statine avec SCA/ST-, DT2 ou IRC ( III, IV )prévu pour coronographie, des doses élevée de la Rosuvastatine à l’admission :

- Exerce des effets préventifs supplémentaires contre IRA-PCI (Hydratation)

- Est associé à des meilleurs résultats clinique à court terme

N'ayez pas peur !les italiens ont pensés à vos

reins….avec de la ROSUVASTATINE !

PDCI

…Quoi…Quoi ! RRRO SUVA STA TINE?...non merci je vous ai dit

que… je mange pas les Pizzas moi …

Merci de votre attention!