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PHARMACOVIGILANCE INFOPHARMACOVIGILANCE INFO N°8 N°8 N°8 --- MARS 2009 MARS 2009 MARS 2009

Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information sur les Médicaments

et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique

CHU Centre de Biologie

58, Rue Montalembert – BP 69 63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01 ℡: 04.73.75.48.31 – Fax: 04.73.75.48.32

E-mail: pharmacovigilance@chu-clermontferrand.fr

Le Centre de Pharmacovigilance a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments et de recueillir et analyser vos notifications d’effets indésirables. Les effets indésirables graves ou inattendus doivent obligatoirement être déclarés au Centre Régional de Pharmacovigilance (article R5144-19 du Code de la Santé Publique).

SOMMAIRE

● Les actualités de pharmacovigilance ► Info Agences p 2 ► Point sur le méprobamate p 4 ● Forum : la thrombopénie induite par l’héparine de type II (TIH) ► L’hématologiste p 5 ► Le pharmacologue p 7 ► Le pharmacovigilant p 8 ● Pharmacologie : la P-glycoprotéine p 9 ● Actualités régionales : Journée des p 14 Vigilances de la DRASS ● Déclaration : fiche Cerfa p16-17

ÉDITORIAL

Chers collègues, Le Centre Régional de Pharmacovigilance et d’Information sur les Médicaments compte parmi ses missions un rôle d’in-formation sur le bon usage du médicament. C’est pourquoi nous souhaitions souligner la récente parution de l’Antibio-guide 2009 du CHU de Clermont-Ferrand et des établisse-ments de santé de la région Auvergne. Ce document très intéressant, pratique, d’un format poche, est le fruit d’un tra-vail collaboratif de praticiens du CHU et de la région, fédéré par nos collègues des services de maladies infectieuses et du CClin du CHU. Ce document a pour objectif d’apporter une information validée, succincte, sur le spectre, les modalités d’administration, les effets indésirables et les antibiotiques indiqués dans les principales situations cliniques rencontrées. Ceci participera à l’amélioration de la balance bénéfice-risque de ces médicaments ; proposer les antibiotiques efficaces, dans une situation précise, tout en limitant le risque de résis-tance, en tenant compte des principaux effets indésirables. Une double page a été également consacrée à la grossesse. Une gradation d’utilisation des antibiotiques a été proposée, de possible à …contre-indiqué, au sein de chaque famille facilitant l’initiation du traitement ; ceci n’excluant pas une évaluation plus précise du cas. Ce document déjà disponible auprès du Clin du Sud-Est sous format papier, sera bientôt disponible sur le site du CHU en remplacement de l’édition 2004. Cette version en ligne facili-tera la mise à jour régulière permettant d’être au plus près des connaissances médicales. Dr Marie Zenut – Centre Régional de Pharmacovigilance Dr Florence Gourdon – Service Maladies infectieuses et Tropicales – CHU

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ACTUALITÉS DE PHARMACOVIGILANCE

INFOS AGENCES C. Fournier-Choma A. Perrazi

AFSSaPS - Nouveau site Internet L’AFSSaPS a mis en ligne son nouveau site Internet en janvier 2009, à l’adresse http://www.afssaps.fr Une partie complète de ce site est consacrée au système français de pharmacovigilance, accessible via l’onglet Activités. Le téléchargement de la fiche Cerfa 10011*01 de déclaration d’effet indésirable s’effectue désormais en accédant à la partie destinée aux professionnels de santé, puis en cliquant sur Formulaires et constitution de dossiers / pro-duits de santé . Une section de cette page est consacrée au signalement des vigilances.

AFSSaPS - Mise à jour du thésaurus des interactions médicamenteuses

L’AFSSaPS met à la disposition des professionnels un référentiel régulièrement actualisé des interactions médi-camenteuses. La dernière version, datée de décembre 2008, est disponible sur le site Internet de l’AFSSaPS dans la section Dossiers thématiques / interactions médicamenteuses. Parmi les nouveautés, on retrouve l’interaction « à prendre en compte » entre clopidogrel et IPP, dont nous par-lions dans notre précédent bulletin.

HAS - Prise en charge du diabète de type 2 : ASMR insuffisante pour la rosiglitazone La rosiglitazone est employée seule ou en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant dans le diabète de type 2. Deux spécialités contiennent ce principe actif : AVANDIA® et AVANDAMET® .

• AVANDIA® (rosiglitazone) est indiquée :

- en monothérapie chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice physique et pour lesquels la metformine n’est pas adaptée en raison de contre-indications ou d’intolérance

- en bithérapie orale en association avec : - la metformine, chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale), insuffisamment équilibrés par la metformine seule à dose maximale tolérée; - un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la met-formine est contre-indiquée, et qui sont insuffisamment contrôlés par un sulfamide hypoglycémiant seul;

- en trithérapie orale en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients (en particulier ceux en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale.

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• AVANDAMET® (rosiglitazone/metformine) est indiquée pour le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale :

- qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule ;

- en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose maximale tolérée.

La Commission de Transparence de la HAS a réévalué le SMR et l’ASMR de ces produits d’après des données récentes. Ces spécialités ont été comparées : ► à des médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique en bithérapie et en trithérapie orales. ► à des médicaments à même visée thérapeutique

Pour les deux spécialités, et en mono, bi, ou trithérapie, la Commission de Transparence considère que le SMR, auparavant qualifié d’important, est désormais « modéré ». Le rapport efficacité/effets indésirables est faible en l’absence de démonstration d’un bénéfice en termes de morbi-mortalité et d’un profil de tolérance peu favorable confirmé par les données récentes notamment en termes de tolérance cardiovasculaire (notamment infarctus du myocarde, ischémie cardiaque) et de risque de survenue de fractures chez la femme. L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) conserve le niveau V (absence d’ASMR) dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2. En pratique :

→ Place d’AVANDIA® en monothérapie orale : En monothérapie orale, en cas de contre indication ou d’intolérance à la metformine, la Commission consi-

dère que la place d’AVANDIA® est limitée en l’état actuel des connaissances compte tenu d’un rapport effets/effets indésirables faible et de l’existence d’alternatives médicamenteuses.

→ Place d’AVANDIA® et AVANDAMET® et bithérapie et trithérapie orales : ⇒ En bithérapie orale, la Commission considère que les spécialités AVANDIA® et AVANDAMET® représen-

tent une alternative orale à l’adjonction à la metformne d’un sulfamide, d’un glinide ou d’un IAG (inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales).

⇒ En trithérapie orale, la Commission considère que l’utilisation d’AVANDIA® et AVANDAMET® doit concer-

ner les patients diabétiques de type 2, traités par l’association metformine et sulfamide n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées. Il s’agit d’un moyen thérapeutique supplé-mentaire pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2.

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S.Luneau, interne au CRPV

LE POINT SUR...

Sécurité d’emploi du méprobamate (EQUANIL® et autres) Le méprobamate, découvert dans les années 50, est un médicament aux propriétés anxiolytiques de la famille des carbamates, dont il est le dernier représentant en France. Son usage initialement répandu, s’est restreint avec l’avènement des benzodiazépines, dont la supériorité en termes d’efficacité et de tolérance est largement documentée. Son usage s’est encore restreint récemment après réévaluation des données d’efficacité et de sécurité d’emploi par l’AFSSAPS de l’EQUANIL

® (méprobamate) injectable 400mg/5ml :

• la solution injectable a dorénavant pour seule indication un usage en « 2e intention, dans les états aigus d’an-xiété ou d’agitation », par voie intramusculaire uniquement ; la voie intraveineuse est dorénavant contre-indiquée.

• une précaution d’emploi est ajoutée : « L’utilisation de cette spécialité n’est pas recommandée lors de la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux » Alors qu’en 2007, les indications étaient : états aigus d’anxiété ou d’agitation, prédélirium, délirium tremens (Vidal 2007) Pour la forme comprimé, les indications de 2006 étaient larges, alors qu’à partir de 2007 son indication se limite à « l’aide au sevrage chez le patient alcoolodépendant lorsque le rapport bénéfice/risque des benzodiazépines ne parait pas favorable ». La conférence de Consensus de l’Haute Autorité de Santé du 17/03/1999 intitulée « Objectifs, indications et mo-dalités de sevrage du patient alcoolodépendant » nous apprend que « Son action n’a cependant pas été démon-trée dans des études contrôlées. Il n’a pas d’activité anti-comitiale propre et son risque létal en cas d’intoxication volontaire est important ». Il est important de connaître également le risque d’abus et de syndrome de sevrage décrits comme comparables à ceux des barbituriques et bien plus sévères que ceux des benzodiazépines. (Stahl, 2002) Les risques concernant le surdosage sont : dépression respiratoire sévère, hypotension, choc et défaillance car-diaque, coma calme, justifiant une prise en charge rigoureuse en unité de soins intensifs ; il n’existe pas d’anti-dote. Les risques toxiques s’observent dès 4g et les formes graves à partir de 8g. La dose toxique est atteinte pour chacun des conditionnements de ville des 5 spécialités disponibles en France : en effet, la dose totale contenue dans une boîte d’EQUANIL 400® est identique à celle d’une boîte de MÉPRONI-

ZINE® (méprobamate associé à acéprométazine) soit 12g ; les comprimés de ces 2 spécialités sont dosés à 400mg de méprobamate. Une boite de MÉPROBAMATE RICHARD® (comprimé à 200mg) en contient 10g, 5g pour le KAOLOGEAIS® (200mg par cuillère mesure) et 4g pour le Precyclan® (200mg par comprimé). Le MEPROBAMATE RICHARD® a la même indication que l’EQUANIL® en comprimé. La MEPRONIZINE® (méprobamate et acéprométazine) a comme indication l’insomnie, le KAOLOGEAIS

® (méprobamate et oxyde et sulfate de magné-sium, kaolin et gomme de sterculia) le traitement symptomatique des troubles fonctionnels digestifs s'accompa-gnant de manifestations de l'anxiété, le PRECYCLAN® (méprobamate, bendrofluméthiazide, médroxyprogesté-rone) le traitement symptomatique du syndrome prémenstruel. A noter également que malgré un risque d’abus et de dépendance, KAOLOGEAIS® et PRECYCLAN® n’ont pas une durée limitée de prescription. Compte tenu du risque toxique, il est important de se limiter aux indications de l’AMM et d’évaluer rigoureusement le rapport bénéfice/risque avant toute initiation, et poursuite, de ces traitements.

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FORUM : TIH, LA THROMBOPÉNIE INDUITE PAR L’HÉPARINE DE TYPE II

L’HÉMATOLOGISTE Dr A.-F. Sapin

Deux types de thrombopénie peuvent survenir lors d’un traitement par héparines. La première de type I est due à un effet direct de l’héparine sur les plaquettes, elle est précoce (< 5 jours), modérée, transitoire et asymptomati-que. La deuxième de type II est due à un mécanisme immunoallergique et est appelée TIH thrombopénie induite par l’héparine. Elle survient dans la majorité des cas entre le 5ème et le 20ème jour de traitement, peut apparaître plus précocement si un traitement héparinique a déjà été administré dans les 3 mois précédents. Elle doit être suspectée si on observe une vraie thrombopénie (plaquettes < 150 G/L) ou si on observe une chute de 40 % de la numération plaquettaire depuis la mise en route du traitement. . Elles sont graves et sont associées à des thromboses. L’héparine se lie dans la circulation au facteur 4 plaquettaire créant un néoantigène contre lequel l’organisme va synthétiser des anticorps. Ces anticorps anti-PF4 héparine dépendants sont responsables d’une activation pluri-cellulaire : plaquettes, cellules endothéliales, monocytes. Les plaquettes recouvertes d’anticorps vont être phago-cytées par les macrophages entraînant une thrombopénie. Mais ces plaquettes activées vont également libérer du facteur 4 plaquettaire entretenant le processus de TIH et libérer des microparticules procoagulantes. Les anti-corps vont également entraîner la production de facteur tissulaire par les monocytes et le vaisseau. Les micropar-ticules procoagulantes et le facteur tissulaire vont induire la formation de thrombine aboutissant au phénomène de thrombose.

Modèle de l’iceberg (Warkentin) : la TIH est la résultante d'une succession d'événements.

Une présence d'anticorps peut être observée chez 8 à 50 % des patients sous héparine (50% des patients en chirurgie cardiaque). Une thrombopénie apparaîtra chez 2 à 3 % des patients et une thrombose chez 0.4 à 2.2 % des patients. Du fait de leur plus grande longueur moléculaire, l’immunogénicité des HNF est supérieure à celle des HBPM, le risque de TIH, tous patients confondus, est évalué à 2 à 3 % avec les HNF et inférieur à 1 % avec les HBPM. Une TIH doit être suspectée devant une chute de la numération plaquettaire, devant l’apparition d’une nouvelle thrombose veineuse ou artérielle ou l’aggravation d’une thrombose existante, devant une réaction cutanée au point d’injection de l’héparine et devant une résistance biologique à l’héparine Depuis quelques années, un score clinique des 4 T a été proposé pour établir l’éventuelle responsabilité de l’hé-parine dans la thrombopénie observée et ainsi demander la réalisation de tests biologiques à bon escient.

thrombose

thrombopénie

Ac activant les plaquettes

.présence d’anticorps

6

Score des 4T Score de 6 à 8 : probabilité de TIH forte Score de 4 à 5 : probabilité intermédiaire Score de 0 à 3 : probabilité faible

2 1 0

Thrombopénie 20 à 100 G/L

ou baisse > 50% 10 à 19 G/L

ou baisse de 30 à 50% < 10 G/L

ou baisse < 30%

Délai de survenue de la thrombopénie

J5 à J10 ou J1 si tt ant. < 100 j

après J10 avant J5 sans tt ant.

Thromboses ou autres complications

nouvelle, ou réaction cutanée ou systémique

récidive ou extension non

Autres causes de thrombopénie

non possible certaine

Lors d’une suspicion de TIH, le clinicien doit prendre contact avec un biologiste pour discuter de ce diagnostic et mettre en œuvre la réalisation des tests. L’héparine doit être interrompue. Le patient doit être prélevé avant la mise en route d’un traitement substitutif (nécessaire pour traiter la thrombose existante et pour prévenir le risque thrombotique lié à la TIH). Les tubes pour le prélèvement sont fournis par le laboratoire et contiennent seulement du citrate. Le jour de la réalisation des tests indiqué par le laboratoire, un témoin isogroupe isorhésus, fourni par le service clinique, doit être prélevé (tubes citrate seul). Ce témoin ne doit pas être un patient et ne doit pas avoir pris d’aspirine, ni d’AINS depuis une semaine. Deux types de tests sont réalisés au laboratoire :

• des tests fonctionnels mettant en évidence la capacité du plasma du patient, susceptible de conte-nir des Ac, à activer les plaquettes : tests d’agrégation plaquettaire TAP réalisés en présence de différentes concentrations d'héparine standard, d'HBPM et de danaparoïde (Orgaran) ou test de libération de la sérotonine radiomarquée SRA.

• des tests immunoloqiques, détection des Ac anti-PF4 héparine dépendants par méthode Elisa. Interprétation de ces tests :

TAP ELISA SRA

pos pos pos TIH

neg neg neg TIH non vraisemblable

pos neg pos TIH probable

neg pos pos TIH probable

pos neg neg TIH douteuse

neg pos neg TIH douteuse

Des tests biologiques négatifs ne permettent pas d’éliminer formellement le diagnostic de TIH. Le diagnostic de TIH sera établi de manière rétrospective sur l’évolution des plaquettes à l’arrêt de l’héparinothérapie. La réascen-sion des plaquettes débute dès la 48ème heure et le temps moyen pour recouvrer une numération plaquettaire > 150 G/L est de 4 à 7 jours. Ne pas oublier de déclarer la TIH au Centre Régional de Pharmacovigilance.

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LE PHARMACOLOGUE Dr M. Zenut

Les traitements de substitution suite à une TIH

En France, les recommandations officielles sur la prise en charge d’une suspicion de TIH manquent et la dernière conférence d’experts date de 2002, parue dans les Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation (22 (2003) ; 150-9). Une alternative thérapeutique est envisagée bien avant d’avoir la certitude diagnostique d’une TIH. Il est impératif de prévenir ou de traiter une thrombose préexistante et d’empêcher la formation de thrombus en remplaçant l’hé-parine ou l’HBPM par un autre médicament antithrombotique d’action immédiate. Il est déconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt de l'héparine, en raison du risque d'hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). Au-delà de la période critique, le diagnostic de TIH sera réévalué à partir d’un faisceau d’arguments cliniques et biologiques (voir l’article précédent) pouvant aboutir à l’éviction définitive ou la reprise de l’héparine. D’après la conférence de consensus, un traitement antithrombotique doit être prescrit afin de couvrir la période de remontée des plaquettes et ne doit pas être une HBPM s’il s’agit d’une thrombopénie induite par une héparine non fractionnée, en raison de réaction croisée. Actuellement seulement 2 médicaments détiennent l’AMM dans le

traitement des TIH, le danaparoïde sodique (Orgaran®

) et la lépirudine (Refludan®

). En ce qui concerne le dana-paroïde, il s’agit d’un héparinoïde antithrombotique dont l’activité est principalement liée à son activité anti-Xa as-sociée à une faible activité anti-IIa. Il peut être utilisé chez des patients atteints de TIH ou présentant des antécé-dents, en traitement prophylactique ou curatif. Il existe une réaction croisée in vitro de 5 à 10% entre le danapa-roïde et l’HBPM ; un test d’agrégation plaquettaire doit être réalisé dès l’instauration du traitement mais n’en re-tarde pas l’initiation. S’il s’avère positif, le danaparoïde est arrêté. Une surveillance plaquettaire quotidienne est recommandée ; la persistance de la thrombopénie et l’apparition de thrombose doivent faire évoquer une réaction croisée. La mesure de l’activité anti-Xa n’est pas nécessaire sauf lors de cas particuliers (insuffisants rénaux et patients de plus de 90 kg) et seulement au cours de traitements curatifs. L’état d’équilibre n’est atteint qu’en 4 à 5 jours (demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa environ 25h) ce qui justifie dans certains cas une dose de charge permettant d’obtenir immédiatement des taux plasmatiques efficaces. Des schémas thérapeutiques détaillés figu-rent dans la monographie du Vidal. Le relais par les anticoagulants oraux ne sera institué qu’après remontée des plaquettes au-delà de 100G/l lorsque le risque thromboembolique sera bien contrôlé soit environ 5 à 7 jours après le début du traitement. En cas de surdosage, il n’existe pas d’antidote spécifique. A noter les réactions d’hyper-sensibilité liées pour partie au sulfite de sodium utilisé comme excipient. La 2ème alternative est la lépirudine, hirudine recombinante humaine qui bloque directement tous les effets de la thrombine, notamment la transformation du fibrinogène en fibrine et l’activation plaquettaire. La complexité du traitement justifie la prise en charge dans des services spécialisés. Son indication concerne les patients atteints de TIH et de maladie thromboembolique. La demi-vie est courte, entre 0,8 et 1,7 heures avec une élimination es-sentiellement rénale. L’adaptation posologique se fera en fonction du poids, de la fonction rénale et il existe par ailleurs une grande variabilité intra et inter-individuelle ; un suivi thérapeutique est possible mais non disponible dans tous les laboratoires. La surveillance biologique repose sur le temps d’écarine, test plus fiable que le TCA; l’hirudinémie doit être comprise entre 0,15 et 1,5 µg/ml. Le risque majeur est hémorragique, la structure chimique étant très différente de celle des héparines, il n’y a donc pas de risque de réactivité croisée. Après contrôle du risque thromboembolique, un traitement par AVK sera débuté après réduction progressive de la lépirudine jusqu’à un TCA à 1,5 fois le témoin. Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage mais une hémofiltration ou une hémo-dialyse peut être parfois utile. Par ailleurs et en bref:

• L’année 2008 a été marquée par la rupture de stock de l’Orgaran®

. Ceci a conduit l’AFSSaPS à mettre à dis-

position dans le cadre d’ATU nominative l'argatroban (Argatra®

) en cas d'insuffisance rénale sévère et chez les

patients dialysés présentant une TIH de type II confirmée. Notons que la remise à disposition de l’Orgaran®

est effective depuis décembre 2008. • L’analyse de la littérature a permis de retrouver des thrombopénies avec anticorps anti-PF4 suite à une utilisa-

tion du fondaparinux (Arixtra®

), chez les sujets ayant des antécédents de TIH, ce qui engage à la prudence d’autant qu’il s’agit d’une utilisation hors AMM. • De nouveaux médicaments inhibiteurs directs de la thrombine arrivent sur le marché. Leur intérêt majeur est

une administration orale. Le dabigatran (Pradaxa®

) est commercialisé depuis le 15 décembre 2008 et fait l’objet d’un plan de gestion des risques http://www.afssaps.fr/Activites/Plans-de-gestion-des-risques . L’attention est entre autres portée sur les risques hémorragiques mais aussi hépatiques compte tenu du risque observé avec le

ximélagatran, ayant entraîné son retrait du marché en 2006. Le rivaroxaban (Xarelto®

) a obtenu une AMM euro-péenne le 30 septembre 2008 et n’est pas encore commercialisé.

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LE PHARMACOVIGILANT Dr M. Zenut

A propos d’une de vos observations… Un patient âgé de 75 ans, ayant pour antécédent une phlébite ancienne, plusieurs scléroses de varices, une pseudo polyarthrite rhizomélique, un tabagisme ancien sevré, une HTA traitée par losartan, est hospitalisé pour syncope survenue rapidement après découverte d’une phlébite. Une embolie pulmonaire distale avec un throm-bus de la veine cave inférieure et une thrombose de la veine iliaque gauche avec un hématome important du psoas gauche sont objectivés par un angioscanner thoracoabdominal. Une surveillance de l’hématome est préco-nisée, un filtre cave posé le jour même, un traitement par héparine non fractionnée initiée et le losartan arrêté. La biologie est sans particularité et les plaquettes sont initialement à 213 Giga/l. Dès J10, on constate une chute des plaquettes à 110 Giga/l avec un nadir à J12, 61 Giga/l. L’héparine est substituée par le danaparoïde avec une dose de charge initiale puis traitement d’entretien. Un test de réactivité croisée est réalisé et s’avèrera négatif. Les plaquettes remontent et sont supérieures à 150 Giga/l dès J16. La stabilité de l’hématome, la remontée des plaquettes a permis de débuter un traitement AVK à J14. Une recherche étiologique clinique et biologique ne re-trouve pas d’origine au saignement. Ce cas illustre parfaitement le cas d’une TIH de forte probabilité. Ainsi le délai de survenue de la thrombopénie de 10 jours entre l’initiation du traitement et la chute en dessous de 100 Giga/l, la ré-ascension rapide des plaquettes ainsi que la normalisation spontanée des plaquettes en 10 jours sont caricaturales d’une TIH. Le délai d’apparition est considéré comme suggestif avec une chronologie dite plausible (C2). Au plan séméiologique, la positivité du test d’agrégabilité avec l’héparine standard,la présence d’anticorps anti-héparine/facteur 4 plaquettaire permettent d’établir un score S3 dit vraisemblable malgré l’ab-sence de bilan permettant d’éliminer d’autres diagnostics possibles. Une thrombopénie d’origine centrale n’a pas été recherchée. A noter l’absence d’argument en faveur d’une hépatopathie, d’une surinfection. En ce qui concerne les autres traitements, leur responsabilité n’a pas été retenue sur des arguments chronologiques et bio-logiques. A noter que parmi les autres traitements, seul le paracétamol est connu pour donner de rares thrombo-pénies. L’héparine est dorénavant contre-indiquée pour ce patient. Cette observation didactique a été enregistrée dans la base nationale de pharmacovigilance. Pour beaucoup d’autres cas, le diagnostic est beaucoup plus difficile et l’imputabilité moindre en raison de délai d’apparition et de régression moins suggestifs, de tests biologiques parfois négatifs. Cependant ces observations, très intéressan-tes, doivent faire l’objet d’une déclaration systématique au CRPV de Clermont-Ferrand.

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La P-glycoprotéine

Introduction

La P-glycoprotéine ou P-gp est une protéine de transport de la multidrug resistance (MDR) appartenant à

la grande famille des transporteurs ABC, pour ATP-Binding Cassette, c’est-à-dire des protéines capables de fixer

et d’hydrolyser l’ATP (Schinkel et Jonker, 2003). La majorité de ses membres sont responsables du transport actif

de composés au travers des membranes plasmiques des cellules, incluant des phospholipides, des ions, des

peptides, des stéroïdes, des polysaccharides, des acides aminés, des anions organiques, des acides biliaires,

des médicaments et d’autres xénobiotiques (Klein et coll., 1999). La classification de ces protéines et leur nomen-

clature sont référencées sur le site http://nutrigene.4t.com/humanabc.htm.

Pour mémoire, certaines pathologies génétiques sont issues de mutations génétiques des transporteurs

ABC. Les mutations du gène ABCC7 codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conduc-

tance Regulator) sont responsables de la mucoviscidose et les mutations du gène ABCC2 codant pour la protéine

MRP2 (Multidrug Resistance Protein 2) sont responsables du syndrome de Dubin-Johnson (Dean et Allikmets,

2001; Klein et coll., 1999).

Initialement décrite en oncologie, la P-glycoprotéine était associée à des mécanismes de résistance pléio-

tropique ou « multidrug » de certains types de tumeurs. Suite à la découverte de cette protéine au sein de diffé-

rents tissus non pathologiques (Thiebaut et coll., 1987 et 1989) et en raison de son implication dans la cinétique

de nombreux xénobiotiques (Schinkel et coll., 1994), la P-glycoprotéine appartient maintenant aux vastes domai-

nes de la physiologie, de la pharmacologie et de la toxicologie.

Structure, localisation et fonction

La P-glycoprotéine a d’abord été décrite par Juliano et Ling (1976). Chez l’homme, elle est le produit du

gène : MDR1 ou ABCB1. La P-glycoprotéine est un homodimère formé d’un domaine transmembranaire et d’un

domaine de liaison aux nucléotides (ATP). Cette protéine est exprimée sur la face apicale des couches de cellu-

les épithéliales polarisées, lui permettant cette fonction d’expulsion des substrats de la face apicale de la cellule

dans la lumière adjacente (Schinkel et Jonker, 2003).

La P-glycoprotéine possède un nombre élevé de substrats sans réelle caractéristique commune, hormis

une certaine lipophilie (Tableau 1) (Balayssac et coll., 2005). Schématiquement, la P-glycoprotéine capte ses

substrats dans le cytoplasme ou la membrane des cellules et l’expulse à l’extérieur de la cellule grâce à l’hydro-

lyse d’ATP (Figure 1) (Sauna et coll., 2001). Un certain nombre d’inhibiteurs sont capables d’interférer et de dimi-

nuer l’activité de la P-glycoprotéine (Tableau 2) (Balayssac et coll., 2005).

La P-glycoprotéine est présente au niveau de nombreuses structures assimilées à des barrières physiolo-

giques, que ce soit entre le milieu extérieur et l’organisme ou entre le sang et les structures protégées par des

barrières hémato-tissulaires. Les fonctions de la P-glycoprotéine semblent être orientées vers une limitation de

l’exposition de l’organisme aux xénobiotiques, en limitant l’absorption, la distribution et en favorisant l’élimination

des xénobiotiques (Balayssac et coll., 2005). La P-glycoprotéine maintient ainsi l’intégrité de nombreuses barriè-

res hémato-tissulaires limitant la distribution tissulaire des xénobiotiques. Ceci ayant été démontré notamment

pour la barrière hémato-encéphalique et le système nerveux central (Schinkel et coll., 1994), la barrière hémato-

nerveuse et le système nerveux périphérique (Saito et coll., 2001), la barrière hémato-testiculaire et les cellules

germinales (Thiebaut et coll., 1989 et Cordon-Cardo et coll., 1990) et la barrière fœto-placentaire et le fœtus

(Lankas et coll., 1998). Au niveau des capillaires sanguins, la P-glycoprotéine refoule les xénobiotiques, en de-

hors des différentes structures, dans le sang assurant ainsi un système de protection actif.

Au niveau du foie et des reins, la P-glycoprotéine est très abondante et assure une élimination des xénobiotiques dans la bile et dans l’urine (Sparreboom et coll., 1997 et Smit et coll., 1998). De plus, la P-glycoprotéine est aussi

Dr David Balayssac INSERM U766, Laboratoire de Toxicologie, Faculté de Pharmacie, Clermont-Ferrand Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation, CHU de Clermont-Ferrand

PHARMACOLOGIE

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présente dans l’épithélium de l’intestin grêle et du colon (Thiebaut et coll., 1987), où elle limite l’absorption des xénobiotiques contenus dans la lumière du tube digestif, et où, elle exerce un véritable rôle d’élimination dans la lumière du tube digestif des xénobiotiques présents dans la circulation sanguine (Sparreboom et coll., 1997).

Figure 1 : fonctionnement de la P-glycoprotéine

Impact pharmacocinétique

La P-glycoprotéine est un transporteur de la phase III du métabolisme des médicaments. La phase I cor-

respond aux réactions d’oxydation des médicaments dues aux enzymes à cytochrome P450. La phase II est défi-

nie par les réactions de conjugaison des médicaments à des molécules endogènes pour augmenter leur hydro-

philie, avec notamment la conjugaison à l’acide glucuronique ou au glutathion. La phase III permet d’éliminer hors

des cellules (hépatocytes, …) les produits des réactions de la phase I et II.

De part sa répartition et sa localisation tissulaire, la P-glycoprotéine limite également l’absorption des mé-

dicaments pris par voie orale, au niveau de l’intestin grêle et du colon. Au niveau des barrières hémato-

tissulaires, la P-glycoprotéine limite la distribution des médicaments dans les tissus. Enfin, au niveau rénal et hé-

patique, la P-glycoprotéine contribue à l’élimination des médicaments dans l’urine et dans la bile.

Interactions médicamenteuses

La P-glycoprotéine peut être une source d’interaction médicamenteuse, du fait de son implication dans la

pharmacocinétique des médicaments et de sa possible inhibition ou induction. L’administration de lopéramide,

opiacé périphérique, associé à de la quinidine, un inhibiteur de la P-glycoprotéine, a été responsable d’une dé-

pression respiratoire alors que la même de dose de lopéramide, administrée seule, n’a pas modifié la fonction

respiratoire des volontaires sains (Sadeque et coll., 2000). Cette différence traduit une inhibition de la P-

glycoprotéine au niveau de la barrière hémato-encéphalique permettant la diffusion du lopéramide dans le tissu

cérébral (Sadeque et coll., 2000).

Chez des sujets sains recevant une injection intraveineuse de digoxine, l’aire sous la courbe de la

concentration plasmatique de digoxine en fonction du temps est multipliée par 1,86 après administration de rito-

navir, un inhibiteur enzymatique mais aussi de la P-glycoprotéine. La digoxine étant très faiblement métabolisé,

cette interaction est le résultat d’une inhibition de la clairance rénale de la digoxine, par blocage de la P-

glycoprotéine rénale (Ding et coll., 2004).

Pharmacogénétique

Le gène codant pour la P-glycoprotéine est lui aussi soumis à variation entre les individus et environ 50

polymorphismes du gène ABCB1 ont été identifiés chez l’homme (Ambudkar et al. 2003).

L’association du polymorphisme du gène ABCB1 et celui du gène OPRM1 codant pour le récepteur aux

opioïdes µ1 module l’efficacité de la morphine. Les meilleurs répondeurs à la morphine sont les patients qui ont

une P-glycoprotéine déficiente et un récepteur µ1 efficace (Campa et coll., 2008).

Membrane

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

ATP

ADP + Pi

Membrane

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

ATP

ADP + Pi

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L’activité de la P-glycoprotéine dans le parenchyme rénal semble être un facteur impliqué dans la néphro-

toxicité de la ciclosporine A. Le génotypage ABCB1 du donneur, dans le cas de la transplantation rénale, ou du

receveur, dans le cas de la transplantation d’organe autre que le rein, pourrait permettre d’anticiper le risque de

toxicité des inhibiteurs de calcineurine. Cependant à ce jour, une relation de cause à effet univoque doit être ap-

portée entre le polymorphisme du gène ABCB1, les concentrations tissulaires et la néphrotoxicité des inhibiteurs

de calcineurine (Mourad et coll., 2008).

Conclusion

La P-glycoprotéine, protéine d’efflux, est clairement impliquée dans la pharmacocinétique de nombreux

médicaments. Elle participe aux phases d’absorption, de distribution et d’élimination des médicaments contraire-

ment aux enzymes à cytochrome P450 qui interviennent uniquement dans le métabolisme des médicaments. Les

fonctions de la P-glycoprotéine sont essentielles pour limiter l’exposition de l’organisme aux médicaments et pour

la protection de sanctuaires pharmacologiques comme le système nerveux central.

Cependant, de nombreux travaux sont encore nécessaires pour affirmer les fonctions multiples et les

conséquences du polymorphisme génétique de la P-glycoprotéine dans la pharmacocinétique des médicaments.

Cette recherche représente un réel investissement pour l’industrie pharmaceutique et les cliniciens afin de pro-

mouvoir des pratiques thérapeutiques plus efficaces et une meilleure prévention du risque iatrogène médicamen-

teux.

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Tableau 1 : substrats de la P-glycoprotéine (Balayssac et coll., 2005)

Analgésiques Asimadoline, morphine

Antibiotiques Erythromycine, valinomycine, gramicidine D, rifampicine, grepa-floxacine

Anticancéreux

Alcaloïdes de la pervenche Vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine

Taxanes Paclitaxel, docetaxel

Anthracyclines Doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine

Anthracènes Bisanthrène, mitoxanthrone

Epipodophyllotoxines Etoposide, téniposide

Autres Actinomycine D, mitomycine C, dactinomycine, topotecan, irino-tecan, tamoxifen, méthotrexate, trimétrexate, amsacrine, imatinib

Antidépresseurs Venlafaxine, paroxétine

Antidiarrhéiques Lopéramide

Antiémétiques Dompéridone, ondansétron

Antiépileptiques Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, lamotrigine, felba-mate

Antifongiques Itraconazole

Antigoutteux Colchicine

Bétabloquants Talinolol

Inhibiteurs calciques Vérapamil

Tonicardiaques Digoxine

Corticoïdes Déxaméthasone, hydrocortisone, corticostérone, triamcinolone, aldostérone

Curares Vécuronium

Inhibiteurs de protéase Saquinavir, ritonavir, nélfinavir, indinavir, lopinavir, amprénavir

Antihistaminiques-H1 Fexofénadine

Antihistaminiques-H2 Cimétidine

Immunosuppresseurs Ciclosporine A, tacrolimus

Inhibiteurs de la pompe à proton Oméprazole, lansoprazole, pantoprazole

Antihelminthiques Ivermectine, abamectine

Statines Lovastatine

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Antiarythmiques Amiodarone, quinidine, vérapamil

Anticancéreux Actinomycine D, doxorubicine, vinblastine

Antibiotiques Clarithromycine, érythromycine

Antidépresseurs Paroxétine, sertraline, desmethylsertraline

Inhibiteurs de la pompe à proton

Esoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantopra-zole

Autres Ciclosporine A, colchicine, fénofibrate, propafénone, réserpine, trifluopérazine, progestérone, ritonavir

Tableau 2 : inhibiteurs de la P-glycoprotéine (Balayssac et coll., 2005)

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ACTUALITÉS RÉGIONALES EN PHARMACOVIGILANCE

Les vigilances et la gestion des risques, une autre approche de la sécurité sanitaire.

Journée Auvergnate des vigilances sanitaires et de la gestion des risques

hospitaliers du 12 décembre 2008 La Commission régionale de coordination des vigilances sanitaires et de la gestion des risques d’Auvergne (CRVRA) a organisé le 12 décembre 2008, sous l’égide de DRASS d’Auvergne, une première journée dédiée à ces problématiques. A l’exemple d’autres régions comme l’Aquitaine ou Midi-Pyrénées, l’Auvergne s’est dotée dès 2004 d’une Com-mission régionale ayant pour but de coordonner les efforts hospitaliers. La Commission forte de 33 membres comporte des représentants de l’ensemble des vigilances sanitaires ainsi que des gestionnaires de risques et des assureurs-Qualité issus des principaux établissements de santé MCO de la région. A côté de travaux ayant déjà permis la création de différents outils référentiels (site Internet de la DRASS http://auvergne.sante.gouv.fr) ou de travaux en cours comme la définition de référentiels pratiques ou d’enquêtes de résultats et de moyens, le but de cette journée régionale était de permettre aux différents acteurs locaux de faire un point sur ces questions d’actualité de réfléchir à partir des expériences menées dans les régions voisines comme au plan national. Mme Lepagnol en charge à l’Agence française de sécurité sanitaire (Afssaps) de la coordination des vigilances sanitaires a ouvert la journée en présentant les modalités de gestion nationales de la Pharmacovigilance, la Phar-macodépendance, l’Addictovigilance, l’Hémovigilance, la Matériovigilance, la Réactovigilance, la Biovigilance et la Cosmétovigilance/Vigilance-tatouages. Une nécessité de vision globale a conduit à la création d’un Comité in-terne de coordination des vigilances. Mme Perrin de la Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins (DHOS) a ensuite fait un point des principaux travaux en cours ou en projet au plan national relativement à la gestion des risques au sein des éta-blissements de santé au plan national. Elle a insisté sur l’intérêt central de cette démarche en terme d’optimisa-tion de la qualité des soins appelant à terme un caractère obligatoire. Le Professeur L.Gerbaud, du CHU de Clermont-Ferrand, membre du Groupe régional pour la Qualité en Auver-gne (GREQUAU) a lui exposé l’important travail menée depuis 2005 par cette association forte de 37 établisse-ments de santé (ES) adhérents. Il existe ainsi de fait une réelle collaboration régionale entre équipes hospitalières dans une optique de mutualisation et de prise en charge des démarches de certification et dévaluation des prati-ques professionnelles (EPP : agrément HAS en 2006). Le Dr J.L Quenon, responsable du Comité de Coordination de l'Evaluation Clinique et de la Qualité en Aquitaine (CCECQA) a présenté les travaux de cette structure originale dédiée à l’évaluation de la démarche Qualité et de gestion des risques. Elle repose sur une équipe de 11 permanents financée par les cotisations des ES adhérents et une dotation ARH. A partir d’un état des lieux effectué en 2002, une première évaluation régionale de la sécuri-té du circuit du médicament a été menée en 2003 – 2004. Le CCECQA participe aussi à des études épidémiologiques nationales. La structure assure enfin des missions de formation à la gestion des risques pour les personnels de santé. D.Thiveaud, membre la Commission de Coordination Régionale des Vigilances (CCREVI) a présenté les travaux menés en Midi-Pyrénées. Cette entité est présidée par la DRASS de Midi-Pyrénées et regroupe des acteurs des différentes vigilances et gestion des risques issus des ES de cette région. Ses objectifs sont la coordination des démarches individuelles, l’information et la formation, l’aide à l’évaluation. Elle est aussi en mesure de mener des études génératrices d’optimisation des pratiques. Après avoir formalisé un réseau régional via un annuaire de correspondants hospitaliers, elle a priorisé l’information au travers d’une publication d’une « lettre internet ». La CCREVI a aussi une approche thématique et assure enfin depuis plusieurs années un suivi d’indicateurs régio-naux de moyens et de résultats.

Dr P.Fressy Coordonnateur régional d’Hémovigilance DRASS Auvergne

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Le Dr P.Fressy, coordonnateur de la Commission régionale de coordination des vigilances et de la gestion des risques en Auvergne (CRVRA) a présenté une expérience similaire. Crée en 2004 à l’initiative de la DRASS et de l’ARH, la CRVRA a des objectifs proches de ceux de Midi-Pyrénées. Elle s’est initialement axée sur l’établisse-ment d’un annuaire des vigilants et des gestionnaires des risques, sur des guides dédiés à ces activités ainsi qu’aux formations associées. Les travaux actuels portent sur la définition de référentiels d’autoévaluation de l’or-ganisation des vigilances et de la gestion des risques mises en place dans les ES ainsi que sur l’utilisation des dispositifs médicaux les plus à risque. La CRVRA a également développé une enquête annuelle d’évaluation et de suivi régional d’indicateurs de moyens et de résultats. Le Professeur A.Eschalier, responsable du centre régional de Pharmacovigilance a plus spécifiquement détaillé la place de la pharmacovigilance au sein d’un établissement de santé et d’une région. La mission princi-pale consiste à assurer les l’identification, l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments disponibles sur le marché ou en cours d’évaluation, mais aussi exercer un rôle d’alerte et d’information en lien entre le niveau local, régional et national. P.Durand, matériovigilant du CH d’Aurillac, a abordé au travers de son expérience de matériovigilant hospitalier, la question du positionnement d’une vigilance aux niveaux interne, régional et national. La démarche doit par ail-leurs s’articuler avec les autres vigilances ainsi qu’avec la gestion des risques. Une coordination régionale trouve toute sa place notamment en terme de mutualisation des outils. Il insiste également sur l’importance des liens avec l’Afssaps pour un prise en compte optimale des déclarations d’incidents, la diffusion des alertes » maté-riels » et des recommandations nationales. La journée s’est achevée par deux communications très techniques, l’une du Dr P.Roussel de l’Institut national de transfusion sanguine (INTS) sur les process d’évaluation des pratiques professionnelles et de Mme A.Doly, Présidente du réseau régional d’échange de données transfusionnelles en Auvergne-Loire (EDITAL). Sur la base de l’expérience régionale acquise avec cet outil développé de manière pionnière dès 2004, elle a insisté sur l’im-portance de l’identitovigilance. Une définition précise des critères d’identification des patients et des modalités de correction des identités erronées gérées en commun par les différents ES d’une région est en effet pour elle, une condition sine qua non de la qualité des échanges de données de santé en réseau.

Téléchargement de la fiche Cerfa 10011 via le site Internet de l’AFSSaPS (http://www.afssaps.fr): Dans la section destinée aux professionnels de santé, cliquer sur « Formulaires et constitution de dossiers /produits de santé ». Une section de la page est consacrée au signalement des vigilances. OU accès direct au formulaire : http://www.sante.gouv.fr/cerfa/efindes/abvitot.pdf

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