Muscle lisse et réactivité bronchique2008spectre016.free.fr/divers/Muscle lisse et...

Muscle lisse des voies aérienneset réactivité bronchique

Patrick BERGER

Module II : Physiologie intégrée

Laboratoire de Physiologie Cellulaire Respiratoire.

INSERM U885

Anatomie des Voies aériennes

D ’après JB West

Anatomie des Voies aériennes

Plan

• HRB - définition - caractéristiques

• Exploration de la fonction ventilatoire

• Effecteurs

• Mécanismes

I

II

III

IV

Réponse « excessive » ou « démesurée »

des voies aériennes à une grande variété de

stimuli

(physiques, chimiques ou pharmacologiques)

par rapport aux sujets normaux

HyperRéactivité BronchiqueI

SymptomatiquesDyspnéeSibilants

Toux

Atopiques

HRB

Population générale

Asthme

D ’après AJ Woolcock

Pourquoi ce cours?

10 %

Relation Dose-Réponse

S

R

log S

R

max.

x %

HyperRéactivité Bronchique

(1) Hyperréactivité

(2) HypersensibilitéR

Stimulus

HRB

(3) "Plateau"

(3)(2)

(1)

Normal

HyperRéactivité Bronchique

D ’après PJ Sterk, ERJ 1993; 6 (Suppl): 53

Plan



• Effecteurs

• Mécanismes

I

II

III

IV

Exploration de la fonction ventilatoire

• Appréciation indirecte de l’obstruction

• Les stimuli

• Réversibilité

• Précautions

II.1

II

II.2

II.3

II.4

Appréciation indirecte de l’obstruction

• Manœuvres d’expiration forcée

• Rôle de l’inspiration profonde

• Manœuvres sans inspiration profonde

II.1

tps

Mesure de la CVV

VT

VRI

VRE

CVL

tps

Expiration forcéeV

VT

CVF

Mesure des Débits

P1 > P2 V

V prop. ΔP

P1 P2

laminaire

turbulent ΔP = RVn(#2)

ΔP = RV

Mesure des Débits par le pneumotachographe

Ecoulementlaminaire

V = ΔP / R

P1 P2R

EI

tps

tps

Mesure des Débits

V

V

IE

Calcul des volumes

Boucle Debit-volume

Volumes

Débits

Boucle Debit-volume

Volumes

Débits

DEP

CVF

DEMM 25-75VEMS

DEM 75

DEM 50

DEM 25

50 % 25 %75 %

tps

Mesure du VEMSV

VT

VEMS

1sec

Debit-volume

Volumes

Débits

DEP

CVF

DEMM25-75VEMS

Dose-Réponse

Chute% Base% Th

Dose (mg/ml ou µmol)

-20

0

-10

PD20





II.1

IP et Debit-volume

Volumes

Débits

IP

(1)

(2)

(3)

Compression dynamique des bronches

PB <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< PIB

PPL

PA

Rôle de l ’inspiration profonde

Normal

Pas d ’IP

Pas d ’IP ni d ’EP

D ’après BJ Moore, AJRCCM 1997; 156: 1278

Protocole

Sujets sains

Rôle de l ’inspiration profonde

D ’après T Kapsali, JAP 2000; 89: 711

Broncho-protection





II.1

Mesure des Raw

Anatomie fonctionnelle V. A.

Trachée = génération 0 : 2,5 cm2

Génération 3 : 5 cm2

Génération 10 : 10 cm2

Génération 23 : 1 m2

Mesure des résistances des voies aériennes

• Pléthysmographie

• Interruption

• Oscillations forcées

Mécanique Ventilatoire

ΔP = a x ΔV + b x V + c x V

Mécanique Ventilatoire

Raw = ΔP / V

ΔP = x ΔV + R x V + I x V1

C

PBPA

PA

E IVT

tps

tps

Mesure de la résistance

V

Plethys. Baro. Différ.

Mesure de la résistance

V

tps

α = RawV

ΔPΔV = 0

Rôle du volume

P

V (l/s) °

0,3

0,3

(1)

VR (2)

CRF (1)

CPT (3)

(2)

(3)

Raw et volume pulmonaireRaw

V

R = a/V

V

Gaw = 1/Raw

G = a'V

sGaw = Gaw /V = 1/RawV

sGaw = a' + bV

PA

V

Pinter.P

E I

Interruption

Mesure de la résistancepar oscillations forcées

P

tps

tps

V

Générateurd ’oscillations

PIB PPL

e

Déterminants de la résistance

Extra-bronchique :

•force de rétraction élastique•pression transbronchique

Bronchique :

•épaisseur•muscle bronchique

Chute% Th

Dose (mg/ml ou µM)

-20

0

-10

-35

PD35 sGaw

Gaw = 1/Raw

sGaw = Gaw/V

Quel paramètre étudier ?

PD 35 Conductance spécifique

D ’après M Aubier, ARRD 1992; 146: 122

Quel(s) paramètre(s) mesurer ?

D ’après J Orehek, ARRD 1981; 123: 269

Sujetsasthmatiques

20

Chute% Th

Dose (mg/ml ou µM)

-20

0

-10

-35

VEMS

sGaw

HRB - (VEMS)HRB + (sGaw)

# 10-20 %

Quel(s) paramètre(s) mesurer ?

Résumé : Mesure de l’obstruction

• Courbe Débit-Volume

– PD20 VEMS

– PD20 DEMM 25-75

• Résistances des voies aériennes

– PD35 sGaw



• Les stimuli

• Réversibilité

• Précautions

II.1

II

II.2

II.3

II.4

Stimuli

Actions bronchoconstrictrices

Mesure

Nature du Stimulus

• Spécifiques– Antigène (professionnels, Acariens, pollens …)

• Non spécifiques– Chimiques : Agonistes broncho C directe

(Métacholine, Histamine) ou indirecte (Adénosine)

– Physiques : T°, exercice, eau salée

Comparaison Métacholine / Effort

D ’après GM Gauvreau, AJRCCM 2000; 162: 1302

Action indirecte : hypo osmolarité

D ’après CME Tranfa, ERJ 1995; 8: 600

Stimuli

• Nature du stimulus

• Production de l’aérosol

– Géométrie des voies aériennes

– caractéristique physique de l ’aérosol

– mode ventilatoire

Taille des particules

D ’après B Schmekel, Chest 1994; 106: 1781

9 µm 2.5 µm

D ’après J Heyder, JASci 1986; 17: 811

Mode ventilatoire



• Les stimuli

• Réversibilité

• Précautions

II.1

II

II.2

II.3

II.4

Réversibilité

• Beta-2 agonistes

• Atropiniques

II.3

Réversibilité

VEMS DEMM 25-75 sGaw

Réversibilité + 12-15 % + 12-15 % + 30 %



• Les stimuli

• Réversibilité

• Précautions

II.1

II

II.2

II.3

II.4

Précautions

• Technique d’inhalation

• Chronobiologie

• Expression des résultats

II.4

Respiration calme avec nebulisation continue

• Débit : 0.13 ml/min

• Inhalation : respiration calme pdt 2 min au masque ou à l ’embout buccal

• Résultats : concentration d ’agonistes pour provoquer une chute de x% --> PCx

Aérosolisation continue

D ’après PJ Sterk, ERJ 1993; 6 (Suppl): 53

Inspiration avec nébulisation intermittente

• Valve électrique avec capteur de flux• Inhalation : inspiration de 5 sec --> CPT• Pas d ’apnée en fin d ’Inspiration• Calibration : 1-9 µl/inspiration• Résultats : moles d ’agonistes cumulées

pour provoquer une chute de x% --> PDx

Standardisation

• Provocation Histamine / Métacholine• Particules entre 1 et 4 µm

• 1ère C : Tampon• Suivantes : 0.03-32 mg/ml toutes les 5 min• Mesures : 30 et 90 sec après chaque dose

Plan



• Effecteurs

• Mécanismes

I

II

III

IV

Effecteurs

• Muscle lisse

• Système nerveux

• Cellules inflammatoires

• Épithélium

• Vaisseaux bronchiques

III.1

III

III.2

III.3

III.4

III.5

Médiateurs

Neurotransmetteurs

ContractionRelaxation

Contraction d’une bronche isolée

log ACh (M)

-8 -7 -6 -5 -4 -3

0

0.5

1.0

Con

tract

ion

(g)

Effecteurs

• Muscle lisse



• Épithélium


III.1

III

III.2

III.3

III.4

III.5

S.N.C.

ggspinaux gg

sympathiques

ggparasympathiques

glandeséromuqueuse

CML

Epith

S.N.C.

Voie Adrénergique

NA

MédiateursIrritants

ACh

Voie Cholinergique

Voie NANCe

NANCiVIP, NO

SPNKCGRP

CML

M1

Les récepteurs cholinergiques

M2 M3

Nerf cholinergiqueGanglionparasympathique

ACh

_

_

Médullo-surrénale

AD

β2

M3

ACh

nAD

Neurotransmetteurs

CGRPNKA

NK2

SP

NK1

VIP

M2

ACh


Effecteurs

• Muscle lisse



• Épithélium


III.1

III

III.2

III.3

III.4

III.5

CysLTPGI2

HIST

H1

Médiateurs

Médullo-surrénale

AD

β2

M3

ACh

nAD

Neurotransmetteurs

CGRPNKA

NK2

SP

NK1

VIP

M2

ACh

IPEP

TP

PGE2 TXA2 PGD2 PGF2α


FP

MastPNEoPNN Macrophage

CysLT.R PAR-2

Tryptase

EDG-5

S1P

Effecteurs

• Muscle lisse



• Épithélium


III.1

III

III.2

III.3

III.4

III.5

CysLTPGI2

HIST

ETH1

Médiateurs

Médullo-surrénale

AD

β2

M3

ACh

nAD

Neurotransmetteurs

CGRPNKA

NK2

SP

NK1

VIP

M2

ACh

IPEP

TP



FP

MastPNEoPNN Macrophage Epith

CysLT.R

ETA ou B

Tryptase

EDG-5

S1P

PAR-2

Effecteurs

• Muscle lisse



• Épithélium


III.1

III

III.2

III.3

III.4

III.5

CysLTPGI2

HIST

H1

Médiateurs

Médullo-surrénale

AD

β2

M3

ACh

nAD

Neurotransmetteurs

CGRPNKA

NK2

SP

NK1

VIP

M2

ACh

IPEP

TP



FP

MastPNEoPNN MacrophageVaisseau

CysLT.R

Tryptase

PAR-2EDG-5

S1PET

ETA ou B

Epith

Plan



• Effecteurs

• Mécanismes

I

II

III

IV

Actions bronchoconstrictrices

• Directes– Agonistes broncho C (Métacholine, Histamine)

• Indirectes– Antigène ou Adénosine

– Hypo-osmolarité

– Polluants ou Effort

CysLTHIST

ETH1

M3

ACh

TP

TXA2 PGD2 PGF2α

FP CysLT.R

ETA ou B

Action bronchoconstrictricedirecte

Ca2+ et contraction

_ CholinestérasesMCh ou CCh \

Action indirecte : Effort physique

CysLTHIST

H1

M3

TP

TXA2 PGD2 PGF2α

FP CysLT.R

ETA ou B

Ca2+ et contraction

ACh

Stimulationvagale

MastocyteDégranulation duHypothermiePerte d ’eau

Mécanismes

• Physiopathologie cellulaire

• Mécanismes globaux

IV.1

IV

IV.2

Effet d’un anti-IL-5

MJ Leckie, Lancet 2000, 356

Rôle de l’éosinophile dans l’asthme ?

Rôle de l ’éosinophile dans l ’asthme ?

MJ Leckie, Lancet 2000, 356

Anti-IL-5 et Réponse retardée NS

Anti- IL-5 et HRB

0

0.3

1

3

10

30

100

Normal Asthma EosinophilicBronchitis

Mast cells/mm2

airway smoothmuscle

****p<0.001

Asthme et infiltrat du muscle lissepar les Mastocytes

Brightling et al NEJM 2002;346:1699-1705

Time (h)24 48 72 96

Cel

lmig

ratio

n (%

of c

ontro

l)

0

100

200

300

400

* *

TGF-β1

SCF

RANTES

Ac bloquant contre

Interactions Mastocyte et Cellule musculaire lisse

Chimiotactisme mastocytaire

(P Berger et al, FASEBJ 2003)

Interactions Mastocyte et Cellule musculaire lisse

(P Berger et al, FASEBJ 2003)

Control Asthma

Exemple de la tryptase

ME x 6000

P Berger et al, JAP 2001, 91 (2)

Tryptase et contraction musculaire lisse

In vitrocellule musculaire lisse humaine isolée

500

400

300

200

100

0

[Ca2+

] inM

500

400

300

200

100

0

+ Leupeptin 100 µM

Tryptase 30 mU/ml Tryptase 30 mU/ml



In vitrocellule musculaire lisse humaine isolée

500

400

300

200

100

0VKGILS 100 µM

[Ca2+

] inM

500

400

300

200

100

0

SLIGKV 100 µM


Tryptase et contraction musculaire lisse500

400

300

200

100

0

[Ca2+

] inM

Tryptase 30 mU/ml Tryptase 30 mU/ml500

400

300

200

100

0

[Ca2+

] inM

SLIGKV 100 µMTryptase 30 mU/ml


PAR-2

Ca2+

SR

PLC

IP3

G

Ca2+

Tryptase

U73122

Xestospongin C

SERCA

Thapsigargin

- -

-

R IP3

Gi

PTX

-

Leupeptin

-Ca2+

DAG

PKC

Calphostin C

-

-


(b)

log histamine (M)

-8 -7 -6 -5 -4 -3

0

20

40

60

80

100

(a)

log histamine (M)

-8 -7 -6 -5 -4 -3

% m

ax. A

Ch

0

20

40

60

80

100**

**

A

In vitrobronche humaine isolée

P Berger et al, Clin Exp All 1999, 29 (6)

Mécanismes

• Physiopathologie cellulaire

• Mécanismes globaux

– Excès de stimuli

– Couplage excitation - contraction

– Couplage contraction - charge

– Facteurs limitants

IV.1

IV

IV.2

Conclusion



• Effecteurs

• Mécanismes

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