Méthadone, Suboxone et

marijuana médicale

Aline Boulanger

Méthadone

Molécule synthétique

Classe des diphénylpropylamines

Site d’action

L-méthadone: Agoniste µ >delta> kappa

D-méthadone:

Antagoniste NMDA

Bloque la recapture de la NE et de la 5-HT

Antitussif

Davis AM et coll. J Pharmacol Exp Ther 1999;289(2):1048-53. Inturrisi CE. Minerva Anestesiol 2005;71(7-8):435-7.

Wheeler WL et coll. Am J Hosp Palliat Care 2000;17(3):196-203.

Pharmacocinétique de la méthadone

Absorption

Molécule lipophile et basique

Biodisponibilité de la forme orale : 80 %

Début d’action en 30 min

Pic sanguin en 3 h

Pharmacocinétique

Absorption

Voie rectale (30 min) Rapport rectal : oral 1:1

Voie transmuqueuse orale (entre la gencive et la joue) : Absorption rapide

Concentration utilisée à date : 1-5 mg/ml

Volume optimal : 2 ml

Rapport transmuqueuse:oral 1:1

Pharmacocinétique

Distribution

Une fois absorbée, transférée à 98 % dans les

tissus, surtout le foie, les reins, les poumons

Large volume de distribution : 4L/kg

1 à 2 % persiste dans le sang

60 - 90 % se lient aux protéines plasmatiques

(glycoprotéine alpha 1)

Seule la méthadone non liée est active

Ferrari A. 2004 Pharmacological Research 50:551-559.

Pharmacocinétique

Métabolisme

Substrat faible CYP 3A4, 2B6 et 2D6

10 % sera extrait du sang lors du passage

hépatique

Métabolites inactifs

Pharmacocinétique

Élimination

Rénale : 52 % : méthadone, M1, M2

Gastro-intestinale : 48 %

Demi-vie :

bêta : 54,8 ± 26,8 h (ad 128h)

Usage chronique : bêta : 22,5 ± 6,8 h

Importantes variations inter- et intra-

individuelles

Les facteurs en cause dans la variabilité des

concentrations sanguines incluent :

Taux plasmatique variable des glycoprotéines alpha-1

Interactions médicamenteuses (CYP 3A4, 2B6 et 2D6)

Facteurs génétiques régissant la pharmacocinétique

(enzymes du métabolisme et du transport) et la

pharmacodynamie (récepteurs et éléments de

transduction du signal)

Somogyi AA. Clin Pharmacol Ther 2007, mars 81(3) : 429-44.

Coller JK. Clin Pharmacol Ther 2006, déc. 80(6) : 682-90.

Indications

Patients toxicomanes (héroïne)

Dans les années 1900, on traitait la toxicomanie

avec le de morphine!

La méthadone a été acceptée par le service de

Santé Publique EU : 1950

Premier usage clinique : 1960

Buts :

Désintoxication

Maintien

Usage restrictif : 1973

Indications

Douleur :

American Pharmaceutical Association (1976)

Usages suggérés :

Patient qui présente des douleurs sévères et qui ne répond pas à

des doses élevées d’un opioïde traditionnel

Douleurs nociceptives, neuropathiques ou mixtes

Patient qui présente des effets secondaires importants aux opioïdes

traditionnels

Un patient qui présente une tolérance aux opioïdes traditionnels

Patients souffrant ayant des ATCD de toxicomanie

Indications

Médicament de seconde intention dans le traitement

de la douleur liée au cancer

Médicament de quatrième intention dans le traitement

de la douleur neuropathique non liée au cancer

(Société canadienne de la douleur)

Exemptions

Pour la toxico Pour l’analgésie

Exemption temporaire (utilisation hospitalière/institutionnelle au

cas par cas) : 1-866-358-0453

Exemption générale (demandée par les médecins) : S’informer auprès du Collège ou du programme fédéral sur la méthadone 1-613-957-1063

NB: Toutes les pharmacies peuvent l’obtenir sans exemption

Différence toxico et douleur

Toxico Douleur

Solution liquide (10 mg/cc) Comprimés

(1, 5, 10 , 25 mg/co)

1 fois par jour parfois en 2 doses

3 à 4 fois par jour

Prise devant le pharmacien die,

avec éventuellement des

privilèges

Peut recevoir jusqu’à 1 mois à la

fois

Méthadone et allongement du QT

(> 500 msec)

Facteurs de risque :

Dose de méthadone

Semble rare avec les doses de méthadone < 50 mg/jour et plus fréquent

avec les doses > 80mg/jouR

Taux faible en K+ ou Mg+

Antécédents de bradycardie ou long QT

Maladie hépatique

Combinaison à d’autres médicaments connus pour allonger le

QT

Diminution de la liaison aux protéines

Réduction du taux de protéine plasmatique

Médicament compétiteur Krantz M. Lancet 2007, févr. 3;369 (9559):336-7.

Méthadone et allongement du QT

Mesures suggérées

ECG de base avant de débuter la méthadone

Mesure du Mg+ et K+

Pour les patients qui reçoivent plus de 80 mg/j : ECG aux 3 mois

Si l’ECG montre un QT long Consultation en cardiologie

Certains patients ont nécessité l’implantation d’un pace maker

Réduire la dose de méthadone ou la cesser

Patient naïf aux opioïdes

Dose initiale 2.5 -5 mg BID pour les premiers 5 jours

Chez les patients âgés, débilités ou sensibles aux opioïdes 1-2 mg BID

À cause de l’accumulation progressive de la méthadone, il sera prudent d’attendre 5 jours avant d’augmenter la dose.

Krantz MJ, Lewkowiez I, Hays H, Woodroffe MA, Robertson AD, Mehler PS. Torsades de pointes

associated with very-high-dose methadone. Ann. Intern. Med, 2002, 137:501-504

Chez les patients déjà sous opioïdes :

Conversion d’un opioïde à la méthadone

Plusieurs tables d’équivalence

Patient hospitalisé vs externe

Patient cancéreux vs patients souffrant

chronique

Protocole de Milan

Cesser la morphine

Déterminer la dose de méthadone selon l’échelle suivante :

Morphine (die) Ratio Méthadone (die)

30-90 mg 4:1 8-20 mg

90-300 mg 8:1 12-40 mg

>300 mg 12:1 >25 mg

Ripamonti et al, J Clin Oncol 1998;16(10):3216-21

Administrer la méthadone en 3 doses

Titrer selon les besoins de 10 % à la fois

Protocole maison : patient souffrant

chronique en externe

Calculer la dose théorique de méthadone

Diminuer de 1/3 la dose d’opioïdes et augmenter de 1/3 la méthadone

q 1 semaine vs q 2 semaines : selon la sensibilité du patient aux Rx

Si douleur : entre dose d’un opioïde à courte action

X 3

Autres tables d’équivalence

Morphine Ratio méthadone/morphine

<100 3:1

101-300 5:1

301-600 10:1

601-800 12:1

801-1000 15:1

>1000 20:1

Ayonride, MJA 2000, (173), p 536-540

Prise en charge de la douleur peropératoire

chez des patients traités à la méthadone

Pour les patients de chirurgie d’un jour : Reprendre la dose régulière de méthadone après la chirurgie

Analgésie additionnelle pour maîtriser la douleur post-op

Patients hospitalisés pour une chirurgie (à jeun < 48 h) Pendant que le sujet est à jeun, administrer méthadone

transmuqueuse orale ou autre analgésie (p. ex., ACP/AR) pour éviter la dette en opiacés et le sevrage

Reprendre la méthadone PO le plus rapidement possible dès que la prise de liquide par voie orale est bien tolérée

Peng ,Tumber,Gourlay dans Can J Anesthesia 2005 52:5;513-523.

Prise en charge de la douleur peropératoire chez

des patients traités à la méthadone

Chez les patients hospitalisés pour chirurgie, à jeun pendant > 48 h (p. ex., résection intestinale) Tant que le sujet est à jeun, administrer la méthadone par

voie transmuqueuse orale ou un autre opiacé par ACP ou par perfusion pour éviter la dette en opiacés

Surveiller les interactions médicamenteuses

Reprendre la méthadone orale le plus rapidement possible dès que la prise de liquide par voie orale est bien tolérée. Si la méthadone a été cessée pendant > 5 jours, il faut la reprendre progressivement

Peng ,Tumber,Gourlay dans Can J Anesthesia 2005 52:5;513-523.

Plan

Méthadone

Suboxone

Marijuana médicale

Buprénorphine

• Molécule développée il y a plus

de 20 ans

• Opiacé semi-synthétique

• Agoniste partiel des récepteurs

• Antagoniste des récepteurs K

Héroïne ou méthadone Buprenorphine

(agoniste partiel)

rouge= récepteurs µ jaune= agoniste des récepteurs µ

vert= buprénorphine

Buprénorpine : agoniste partiel des

récepteurs µ

Forte affinité pour les récepteurs µ

Peut déloger des opioïdes agonistes du récepteur

(ex : héroïne)

Se dissocie lentement du récepteur

Plafonnement de l’effet analgésique

Moins de risque de dépression respiratoire

Johnson RE, et al. Drug Alcohol Depend; 2003.

Buprénorphine : métabolisme

CYP3A4

Norbuprénorphine

(active, 40 x moins puissante que la molécule mère) Buprénorphine 3-O-glucoronide (inactif)

Norbuprénorphine-glucoronide

(≈70 %)

Monographie de BuTrans™ (buprénorphine), déc. 2009

(≈30 %)

2/3 de la buprénorphine est excrétée inchangée dans la bile

Suboxone

Buprénorphine + naloxone

Comprimés sublinguaux

Ratio buprénorphine/naloxone : 4/1

2 mg/0,5 mg et 8 mg/2 mg

Dose quotidienne habituelle

4-16 mg de buprénorphine

Dose maximale

24 mg/j de buprénorphine

Pharmacologie de la Suboxone

Biodisponibilité

Orale : faible

Sublingual : bonne

Dissolution des comprimés S/L : 2-10 min

Début d’action : 30-60 min

Effet maximal : 1-4 heures

Demi-vie d’élimination : 24-36 heures

État d’équilibre : 3-7 jours

Suboxone

Buprénorphine + naloxone

Pas besoin d’une «licence» particulière pour le

prescrire

Peu d’études et usage encore limité pour la douleur

chronique

Doses fragmentées BID ou TID

Le patient doit présenter des signes de sevrage au

moment de recevoir sa première dose de Suboxone

Suboxone

Quoi faire si intoxication

Forte affinité aux récepteurs

Dose de naloxone 10-35 mg/70 kg !!!

De plus, prendre en considération la longue durée

d’action de la Suboxone

Est-ce que la douleur aiguë peut

être traitée adéquatement chez le

patient qui prend du Suboxone?

Procédure anticipée

Encourager l’usage d’analgésiques non opioïdes

Remplacer la buprénorphine par un opioïde courte

action

Réintroduire la buprénorphine une fois la douleur

aiguë diminuée

Patient sous buprénorphine :

Traitement de la douleur aiguë

Patient sous buprénorphine :

Traitement de la douleur aiguë

Douleur aiguë non anticipée

Si dose ≤ 8 mg,

Garder la buprénorphine et ajouter un opioïde agoniste

courte action

Patient sous buprénorphine :

Traitement de la douleur aiguë

Douleur aiguë non anticipée

Si dose ˃ 8 mg

Arrêter la buprénorphine

Traiter avec un agoniste : fentanyl iv

S’attendre à nécessiter des doses plus élevées x 72 hrs

puis les doses devraient diminuer

Réintroduire par la suite la buprénorphine (patient

présentant des symptômes de sevrage)

Protocole de l’Université du Michigan

http://dune.une.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=100

1&context=na_capstones

Autre protocole

Plan

Méthadone

Suboxone

Marijuana médicale

Types de cannabinoïdes

Phytocannabinoïdes

Plus de 70 cannabinoïdes identifiés

Cannabinoïdes synthétiques

Ex : Nabilone

Endocannabinoïdes

Anandamide

Récepteurs cannabinoïdes

CB1 sont principalement situés dans :

Système nerveux central et le système nerveux

périphérique

Dans plusieurs autres organes de l’organisme

CB2 sont principalement situés dans les tissus

périphériques et les cellules immunitaires

Système endocannabinoïde

Développement neural

Fonction immunitaire et cardiovasculaire

Inflammation

Appétit, le métabolisme et l’homéostasie énergétique la

digestion

Développement osseux, la densité osseuse

Plasticité synaptique et l’apprentissage,

Douleur

Reproduction

Maladie psychiatrique, la régulation du stress et de l’état émotionnel

Comportement psychomoteur

Mémoire

Cycles de veille et de sommeil

Delta 9-Tétrahydrocannabinol (THC)

• Le plus commun phytocannabinoïde du cannabis

• Le principal ingrédient actif de la marijuana

• Le THC produit plusieurs des effets psychoactifs du cannabis

• Également

• Antiémétique

• Analgésique

• Stimulant de l’appétit

• Anxiolytique

• Antispastique

Russo, 2011

Cannabidiol (CBD)

• Cannabinoïde non psychoactif

• Le deuxième cannabinoïde le plus commun après le THC

• Présent dans le chanvre et certaines souches de marihuana

• Peut réduire les événements psychoactifs provoqués par le THC

• Pourrait atténuer les effets du THC sur la mémoire

• Aurait un rôle pour diminuer la spasticité

Russo, 2011

Algorithmes de traitement

Douleur nociceptive

Pas de ligne directrice

Comparaison entre les guides CONSENSUS CONDI

TION

TCA IRSN GABAP/

PRÉGA

OPIOIDES/

TRAMADOL

LIDO

TOPIQUE

CANNAB

IASP DNP 1 1 1 2 (tramadol)

3 (autres opiacés)

2

EFNS DNP 1 1 1 2 1 3

NICE DNP 1 1 (diabète)

1 (prégabaline)

3 (tramadol)

3

AAN PND 2 1 1 2 1

Canadien DNP 1 1 1 2 4

(2e zona)

3

Québécois DNP 1 1 1 (1) 2 1 3

Canadien (Pain Res Manag dec 2014)

Québécois (MSSS 2015)

DNP : douleur neuropathique périphérique

PND : polyneuropathie diabétique

IASP: International association for the study of pain (Lancet 2015)

EFNS: European national neurological societies (Eur J Neurol 2010)

NICE : National institut for health and clinical excellence (2010) • 2e ligne : changer TCA pour Prégabaline ou vice versa, ou combinaison

• 3e ligne : référer dans un centre spécialité, et dans l’attente débuter le tramadol

ou la lidocaïne. Attendre l’avis du centre spécialisé avant de débuter un opiacé

AAN : American academy of neurology (2010)

Règlement sur l’accès à la marijuana à des

fins médicinales (RAMFM)

Santé Canada autorise l’accès au cannabis à des fins

médicales pour les personnes souffrant d’une maladie

grave et incapacitante.

Le médecin remplit une exemption (pas une prescription)

Possibilité d’obtenir la marijuana

Par le programme canadien (Prairie Plan Systems)

En le cultivant

En s’adressant à des fournisseurs autorisés

Ce qui a posé problème…

Sécurité et abus

Qualité du produit cultivé par le

patient (moisissures)

Revente illicite de la production «maison»

Crime organisé qui a sollicité des

autorisations d’accès

Médecins qui «vendaient» des autorisations

Règlement sur la marihuana à des

fins médicales (RMFM)

Voté le 19 juin 2013, en application depuis le 1e

avril 2014

Santé-Canada ne vent plus et ne distribue plus

la marijuana médicale

Approvisionnement par des producteurs

autorisés par Santé Canada

Le médecin doit prescrire la marijuana

Le processus RMFM

PS = praticien de la santé

PA = producteur autorisé

Le patient consulte un PS autorisé

Le PS fournit un document médical (prescription)

Le patient s’inscrit et passe sa commande auprès d’un PA

Le PA expédie le cannabis médical au patient

Producteurs autorisés (PA)

35 producteurs autorisés de marijuana séchée,

dont 1 au Québec

Produits proposés : 700 variétés

THC de 0 – 24 %

CBD de 0 – 17 %

Modification à la loi

22 producteurs autorisés de marijuana fraîche et

d’huile de cannabis

http://hc-sc.gc.ca/dhp-mps/marihuana/info/list-fra.php (4 sept 2016)

RMFM – Détails du programme

Le patient/client ne peut avoir en sa possession plus de

30 fois sa consommation quotidienne ou jusqu’à un

maximum de 150 g de marihuana

Le document médical est valide pour un maximum d’une

année

Règlement sur la marihuana à des

fins médicales (RMFM)

Loi originale : Interdiction de production personnelle

1e modification à la loi à ce sujet :

Ceux qui avaient acquis le privilège de faire une production

personnelle avant le changement de la loi

2e modification à la loi : 24 août 2016

Autorisation pour tous les patients de cultiver 5 plants/gramme

de marijuana consommée/jour

Comment cette modification sera appliquée???

Directives du CMQ

Le médecin doit : Collaborer à un projet de recherche

Obtenir le consentement écrit du patient à un projet

de recherche (formulaire de consentement)

Procéder à une évaluation médicale complète

(incluant le risque de toxicomanie)

Prévoir le suivi approprié (aux 3 mois x 4 ans, puis

aux ans)

http://www.cmq.org/publications-pdf/p-1-2014-04-01-fr-directives-concernant-ordonnance-cannabis-seche-

fins-medicales.pdf?t=1461450964291

Trichomes

Les trichomes contiennent à la fois de l’acide

tétrahydracannabinolique (THCA) (inactif) et du

THC (actif)

La chaleur transforme le THCA en THC

Méthodes d’absorption

• Inhalation de la fumée

• Vaporisation

• Ingestion

Inhalation vs ingestion

Début

d’action

Effet

maximal

Durée

d’action

Fumé/

vaporisation

5 m 15 m 2 – 4 h

Ingestion 30-60 m 2 – 3 h 8 – 12 h

Avec l’ingestion les patients doivent augmenter leur dose

de 2,5 à 4,5 fois plus que l’inhalation pour atteindre une

concentration comparable de THC dans le sang

Vaporisation

Température pour vaporiser le cannabis séché :

180-190 °C

Sous le point de combustion : 230 °C

Diminution des sous-produits toxiques (CO,

goudron, etc)

Autres formulations

Huiles

10 % : 10 mg par ml

Débuter à de faibles doses (0,25 ml) et augmenter

lentement

Peuvent être ajoutées dans la nourriture

Peuvent être utilisées en topique

Gouttes

Capsules

Effets secondaires

Somnolence

Vertige

Bouche sèche

Fatigue

Accélération du rythme cardiaque

Hypotension orthostatique

Retard dans la croissance fœtale et du système

nerveux (NB : le système nerveux se développe

jusqu’à 25 ans)

Contre-indications

Moins de 25 ans

Durant la grossesse ou l’allaitement

Chez les patients :

Hypersensibilité à n’importe quel cannabinoïde

Histoire personnelle ou familiale de psychose ou de

schizophrénie

Abus actif de drogue

Maladie cardiovasculaire ou respiratoire sévère

Beaulieu et coll Can J Anesth 2016;63:608-624

Prudence

Chez les patients

Présentant une humeur dépressive ou un

trouble anxieux

Tabagisme

Présentant des facteurs de risque de maladie

cardiaque

Grands consommateurs d’alcool, d’opioïdes et/ou

de benzodiazépines

Beaulieu et coll Can J Anesth 2016;63:608-624

Risque de dépression respiratoire?

Les récepteurs CB1 sont extrêmement abondants dans le cerveau.

Dix fois plus abondants que les récepteurs opioïdes µ

Peu présents dans la zone cardiorespiratoire du tronc cérébral, ce qui rend l’usage thérapeutique des cannabinoïdes sécuritaire en cas de surdose.

Mack 2001

« Je vous prescris le générique de l’Acapulco Gold.

C’est moins cher »

Question?