MONOGRAPHIE DU PRODUIT - Pr ONE-ALPHA®

MONOGRAPHIE DU PRODUIT

PrONE-ALPHA®

Alfacalcidol

Capsules, 1 et 0,25 mcg

Gouttes Orales, (2 mcg/ml

Injection, 2 mcg/ml

Analogue de la Vitamine D

LEO Pharma Inc. Thornhill, Ontario L3T 7W8 www.leo-pharma.com/canada

Date de révision : 19-dec-2011

Numéro de variation : 34

®Marque déposée de LEO Pharma A/S, utilisée sous licence par LEO Pharma Inc, Thornhill, Ontario

http://www.leo-pharma.com/canada

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Monographie du produit ONE-ALPHA (alfacalcidol) version 2,01 de 32

NOM DU PRODUIT

PrONE-ALPHA® Alfacalcidol

Capsules, 1 et 0,25 mcg

Gouttes Orales, 2 mcg/ml

Injection, 2 mcg/ml

CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE

Analogue de la Vitamine D

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

1∝hydroxyvitamine D3 (1∝-OHD3) stimule l’absorption intestinale du calcium et du

phosphore, la réabsorption du calcium des os et possiblement la réabsorption rénale du

calcium.

Dans le but d’exercer son efficacité dans les troubles causés par une carence en Vita-

mine D, cette Vitamine D doit subir deux transformations métaboliques: tout d’abord,

elle doit être convertie dans le foie en 25-hydroxyvitamine D et ensuite dans le rein où

elle doit être convertie en métabolite physiologiquement actif, la 1,25-dihydroxyvitamine

D3 (1,25-(OH)2D3). Chez les patients affligés d’insuffisance rénale chronique, la des-

truction progressive du néphron bloque la production de 1,25-(OH)2D3 par les reins

amenant de ce fait une diminution de la concentration sérique de ce métabolite.

Lorsque le ONE-ALPHA (alfacalcidol) est administré dans cette condition clinique, il est

rapidement transformé en 1,25-(OH)2D3 dans le foie, court-circuitant de façon efficace

cette transformation métabolique critique dans le rein. Cette transformation hépatique

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de ONE-ALPHA s’accomplit très rapidement avant même que toute stimulation intesti-

nale ou osseuse ne se produise.

La demi-vie biologique de ONE-ALPHA s’est révélée être environ 3 heures en présence

d’insuffisance rénale. Cependant, les concentrations sériques de 1,25-(OH)2D3 attei-

gnent un sommet approximativement 12 heures après une dose unique orale de ONE-

ALPHA et approximativement 4 heures après une dose intraveineuse unique de ONE-

ALPHA. Des taux de 1,25 (OH)2D3 restent mesurables durant au moins 48 heures. On

a observé la présence de l’effet de 1 mcg oral de ONE-ALPHA sur l’absorption intesti-

nale de calcium en deçà de 6 heures de l’ingestion du produit et cet effet avait atteint

son maximum après 24 heures. Il est prouvé que la vitamine D, ses métabolites 1∝-

hydroxylés et ses analogues sont fortement liés à une protéine sérique de la fraction ∝-

globuline. 1,25-(OH)2D3 semble exercer sa fonction dans l’intestin et sur les os par

l’entremise d’un mécanisme d’activation d’un récepteur nucléaire.

Une des premières anomalies observées chez les patients souffrant de défaillance ré-

nale chronique est le dérèglement du métabolisme calcique causé par une augmenta-

tion de la rétention de phosphate et d’une production anormale de 1,25-(OH)2D3. Dû

au fait que le métabolisme calcique et que la production de 1,25-(OH)2D3 sont au

moins partiellement le résultat de la médiation des glandes parathyroïdes,

l’hypocalcémie conduit à une augmentation de la sécrétion de l’hormone parathy-

roïdienne (HPT) et à l’établissement de fortes concentrations plasmatiques de la HPT.

Donc, ceci a pour résultat que les patients atteints de pathologies osseuses rénales et

qui sont les plus aptes à bénéficier d’un traitement à l’aide de ONE-ALPHA sont ces

patients caractérisés par des concentrations plasmatiques calciques anormalement

bassses, par des concentrations élevées de phosphatase alcaline et de HPT. On re-

trouve également chez ces patients des indices histologiques de dysplasie fibreuse des

os et d’ostéomalacie.

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Chez la majorité des patients traités avec ONE-ALPHA, les symptômes cliniques tels

que les douleurs osseuses et la faiblesse musculaire entrent rapidement en rémission

en deçà de 2 semaines à 3 mois après le début du traitement. La malabsorption du

calcium est rapidement corrigée. Chez les patients recevant des doses orales quoti-

diennes, les concentrations plasmatiques de la phosphatase alcaline et de HPT com-

mencent généralement à baisser en deçà de 3 mois. Par contre, les concentrations

calciques plasmatiques peuvent prendre des mois avant de se normaliser. Ce retard

ne devrait pas être généralement interprété comme étant une réponse inadéquate mais

peut, par contre, indiquer que le calcium est utilisé à des fins de minéralisation de la

substance osseuse. La diminution des taux de PTH peut être plus rapide chez les pa-

tients recevant des doses intraveineuses intermittentes; dans ces cas, les diminutions

importantes seront obtenues à l’intérieur de trois mois de thérapie.

L’hypercalcémie peut, au contraire, se manifester à n’importe quelle phase du traite-

ment, le risque le plus élevé se situant juste après le début du traitement et un peu plus

tard lorsque les concentrations plasmatiques de la phosphatase alcaline s’abaissent

vers un niveau normal. (voir PRÉCAUTIONS)

À cause d’une légère activité sur l’absorption intestinale du phosphore, ONE-ALPHA

peut augmenter les concentrations plasmatiques du phosphore de façon plus impor-

tante chez les patients atteints d’ostéodystrophie rénale et ceci peut nécessiter

l’augmentation de l’administration d’agents de fixation au phosphate.

Il existe fréquemment une corrélation entre la normalisation des concentrations plasma-

tiques de HPT et la guérison de la dysplasie fibreuse des os, mais on peut observer

une amélioration radiographique sans que les concentrations plasmatiques de HPT ne

soient altérées de manière significative. À la suite d’un traitement de 3 à 6 mois, les

preuves radiologiques de guérison apparaissent généralement de façon évidente. Les

réponses histologiques telles que la diminution de la surface osseuse soumise à une

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résorption de même qu’une diminution du volume ostéoïde apparaissent souvent plus

lentement.

Une étude randomisée importante a démontré les effets bénéfiques de alfacalcidol,

comparativement à un placebo, sur le développement de la maladie osseuse rénale

chez les patients souffrant d’insuffisance rénale qui n’étaient pas encore soumis à une

dialyse. L’administration orale de longue durée de ONE-ALPHA (dose maximale de 1

mcg par jour durant des périodes de presque 2 ans) a amélioré l’histologie osseuse et

interrompu la progression des changements de l’activité de la phosphatase alcaline sé-

rique de même que les concentrations de l’hormone parathyroïdienne. L’administration

de longue durée de alfacalcidol s’est avérée être bien tolérée et n’a démontré aucun

effet adverse sur la fonction rénale des patients chez qui la dose était ajustée afin de

prévenir une hypercalcémie persistente. Bien qu’une élévation du calcium sérique ait

été observée, l’hypercalcémie importante (>3.00 mmol/L) fut rare (4,5% des patients) et

se normalisa rapidement à la suite de diminutions posologiques du produit.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Traitement de l’hypocalcémie, hyperparathyroïdie secondaire et de l’ostéodystrophie

chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à 1∝-hydroxyvitamine D3, à la Vitamine D ou à quelques déri-

vés et analogues qu’ils soient.

ONE-ALPHA (alfacalcidol) est contre-indiqué en présence d’évidence biochimique

d’hyper-calcémie, d’hyperphosphatémie ou d’évidence de surdosage de Vitamine D.

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MISES EN GARDE

ONE-ALPHA (alfacalcidol) est un dérivé puissant de cholécalciférol et exerce un effet

positif important sur l’absorption intestinale du calcium alimentaire. L’effet de ONE-

ALPHA sur l’absorption du phosphore inorganique est moins prononcé, bien qu’il soit

important de reconnaître que le produit peut augmenter les concentrations plasma-

tiques du phosphore, ce qui pourrait augmenter les besoins d’agents de fixation au

phosphate.

On ne devrait pas utiliser ONE-ALPHA en concomitance avec la Vitamine D ou aucun

de ses dérivés.

Lorsqu’on utilise ONE-ALPHA en concomitance avec des préparations de Vitamine D

et de ses métabolites, on peut s’attendre à l’apparition d’hypercalcémie. Il est essentiel

de procéder à des contrôles réguliers du calcium plasmatique. En effet, on ne devrait

utiliser ONE-ALPHA seulement lorsqu’on dispose de facilités adéquates de surveillance

biochimique du sang et de l’urine de façon régulière.

Durant un traitement avec ONE-ALPHA, une hypercalcémie progressive, causée soit

par hyper-réactivité soit par surdosage peut devenir très grave et nécessiter un traite-

ment d’urgence.

L’hypercalcémie chronique peut conduire à une calcification vasculaire généralisée,

une néphrocalcinose ou à des calcifications cornéennes ou d’autres tissus mous. Du-

rant le traitement avec ONE-ALPHA, LE PRODUIT DU CALCIUM SÉRIQUE TOTAL

(mg/dl) MULTIPLIÉ PAR LE PHOSPHATE INORGANIQUE SÉRIQUE (mg/dl) (Ca x P)

DEVRAIT ÊTRE CONSERVÉ AUX NIVEAUX RECOMMANDÉS. Un niveau de calcium

du bain de dialyse de 1.75 mmoles/L ou supérieur, additionné à des suppléments de

calcium alimentaire peut conduire à de fréquents épisodes d’hypercalcémie.

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Dans le but de contrôler les concentrations sériques de phosphate inorganique et

l’absorption du phosphate alimentaire, il peut s’avérer nécessaire d’ajouter à une diète

pauvre en phosphate des agents de fixation au phosphate, appropriés, par voie orale

afin de prévenir l’hyperphosphatémie et l’apparition de calcifications extra-

squelettiques. Lors de l’étude qui a démontré les bénéfices de l’utilisation des doses

orales quotidiennes de ONE-ALPHA sur le développement de pathologies osseuses

chez les patients n’ayant pas encore été dialysés, les concentrations de phosphate sé-

rique furent maintenues à un niveau inférieur à 2.0 mmol/L.

On devrait éviter l’utilisation des antiacides contenant du magnésium, car ces produits

peuvent contribuer à causer une hypermagnésémie.

L’hypercalcémie peut précipiter l’apparition d’arythmies cardiaques chez les patients

soumis à un traitement avec la digitale. On devrait utiliser ONE-ALPHA avec une ex-

trême prudence chez de tels patients.

L’innocuité de ONE-ALPHA chez les femmes qui sont enceintes ou qui peuvent le de-

venir n’a pas été établie; on ne doit utiliser ONE-ALPHA chez ces patientes seulement

si les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques possibles pour la mère et pour le

foetus.

ONE-ALPHA peut être excrété dans le lait maternel: on doit donc éviter l’allaitement du-

rant un traitement avec ce produit.

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PRÉCAUTIONS

Sélection et contrôle ultérieur du patient La marge de sécurité thérapeutique de ONE-ALPHA (alfacalcidol) est étroite. Il faut

donc titrer soigneusement la dose quotidienne optimale pour chaque patient individuel

(voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

La fréquence d’apparition d’hypercalcémie dépend de différents facteurs, tels que le

degré de minéralisation osseuse, l’état de la fonction rénale et la dose de ONE-ALPHA.

Des doses excessives du médicament provoquent l’hypercalcémie et l’hypercalciurie.

Administration de ONE-ALPHA antérieure à la dialyse Les concentrations sériques de calcium et de phosphate devraient être contrôlées

chaque mois ou lorsqu’on le juge nécessaire si une hypercalcémie se manifeste.

Si une hypercalcémie se manifeste à n’importe quel moment durant le traitement, il

faudrait alors réduire la dose de alfacalcidol de 50% et interrompre l’apport de tout sup-

plément de calcium jusqu’à ce que la concentration du calcium redevienne normale.

Administration de ONE-ALPHA aux patients soumis à une dialyse Le calcium plasmatique devrait être mesuré à intervalle d’une semaine, dépendant du

progrès du patient. Au début du traitement, durant la mise au point du dosage, on de-

vrait déterminer le calcium sérique au moins deux fois par semaines. Durant la phase

plus avancée du traitement, lorsqu’on observe l’évidence de la guérison osseuse (i.e.

lorsque les concentrations plasmatiques de la phosphatase alcaline redescendent vers

la normale) on recommande de procéder à des évaluations hebdomadaires.

Si une hypercalcémie se manifeste, on devrait immédiatement interrompre l’utilisation

de ONE-ALPHA. Dès l’interruption de l’administration du médicament, les concentra-

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tions du calcium sérique retournent généralement à la normale en deçà de quelques

jours à une semaine. On devrait vérifier à nouveau les concentrations du calcium une

semaine plus tard. Si tout est normal, on ré-institue le traitement avec ONE-ALPHA en

administrant la moitié de la dose précédente.

Les patients atteints de maladies osseuses d’origine rénale, dont la concentration ini-

tiale de calcium plasmatique est relativement élevée et souffrant d’hyperparathyroïdie

tertiaire sont sujets à développer une hypercalcémie précoce, comme le font une mino-

rité de patients dialysés qui présentent une phosphatase alcaline plasmatique abais-

sée.

Épreuves de laboratoire essentielles Les épreuves de laboratoire jugées essentielles à une surveillance adéquate du patient

comprennent: calcium sérique, phosphore inorganique, magnésium, phosphatase alca-

line, créatinine, azote uréique du sang et protéine (pour la correction du calcium plas-

matique dans les cas d’hypercalcémie). Chez les patients en attente de dialyse traités

avec ONE-ALPHA, on devrait mesurer les concentrations sériques de calcium et de

phosphate à intervalle de un mois ou tel que jugé nécessaire si l’hypercalcémie se ma-

nifeste. Chez les patients soumis à une dialyse, le calcium sérique devrait être mesuré

au moins deux fois par semaine durant la période de titration posologique. Durant un

traitement d’entretien avec ONE-ALPHA, le calcium et le phosphate urinaire de 24

heures devraient être mesurés périodiquement.

On recommande de procéder à des examens ophtalmologiques périodiques et à des

évaluations radiologiques de régions anatomiques suspectées afin d’y déceler des cal-

cifications ectopiques.

Interactions médicamenteuses On doit utiliser ONE-ALPHA avec une extrême prudence chez les patients traités à la

digitale car l’hypercalcémie peut déclencher des arythmies cardiaques.

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Les résines telles le cholestyramine et les huiles minérales utilisées comme laxatifs

peuvent entraver l’absorption intestinale de ONE-ALPHA.

Les patients traités concurremment avec des barbituriques et autres médicaments anti-

convulsivants peuvent exiger des doses plus élevées de ONE-ALPHA parce que ces

médicaments peuvent entraver l’action de la Vitamine D.

Renseignements pour le patient Les patients et les membres de leur famille immédiate devraient être renseignés sur le

besoin de se conformer aux directives posologiques, d’adhérer strictement à l’apport de

calcium recommandé (alimentaire et supplémentaire) et d’éviter d’absorber tout médi-

cament de vente libre ou de médicaments sans ordonnance non approuvés.

Les patients devraient connaître les symptômes de l’hypercalcémie et devraient être

avertis de recourir à l’assistance médicale si de tels symptômes se manifestent. (voir

RÉACTIONS ADVERSES)

Usage pédiatrique L’innocuité et l’efficacité de ONE-ALPHA chez les enfants n’ont pas été établies.

RÉACTIONS ADVERSES

Les effets adverses de ONE-ALPHA (alfacalcidol) sont généralement semblables à ceux

rencontrés à la suite d’une ingestion excessive de Vitamine D.

Les signes et symptômes précoces et tardifs associés à une intoxication par la Vita-

mine D et l’hypercalcémie peuvent inclure:

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a) Précoce: Prurit, faiblesse, céphalée, “yeux rouges”, somnolence, nausée,

arythmie cardiaque, vomissement, soif excessive, xérostomie,

constipation, myalgie, ostalgie, et goût métallique.

b) Tardifs: Polyurie, polydipsie, anorexie, perte pondérale, nocturie, conjoncti-

vite, calcification cornéenne, photophobie, rhinorrhée, pancréatite,

prurit, hyperthermie, baisse de la libido, élévation de l’AUS, albu-

minurie, hypercholestérolémie, élévation de la SGOT et SGPT,

calcification ectopique, hypertension, arythmies cardiaques et plus

rarement psychose manifeste.

L’hypercalcémie et possiblement une poussée d’hyperphosphatémie sont les réactions

adverses les plus fréquentes rapportées à la suite de l’utilisation de ONE-ALPHA chez

les patients souffrant d’ostéodystrophie rénale. Les concentrations élevées de calcium

et de phosphore augmentent le risque de calcification métastatique et peuvent accélé-

rer le déclin de la fonction rénale chez certains patients atteints d’insuffisance rénale

chronique.

SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DE SURDOSAGE

Les doses de ONE-ALPHA (alfacalcidol) supérieures aux besoins quotidiens peuvent

causer l’hypercalcémie, l’hypercalciurie et l’hyperphosphatémie. Un apport élevé de

calcium et de phosphate en concomitance avec des doses thérapeutiques de ONE-

ALPHA peut réciproquement causer des anomalies similaires.

Traitement de l’hypercalcémie survenue à la suite d’un surdosage Le traitement général de l’hypercalcémie (plus que 1 mg/dL) ou 0.25 mmol/L au-dessus

de la limite supérieure de la zone thérapeutique normale (habituellement 8.0 - 10.4

mg/dL ou 2.2 - 2.6 mmol/L consiste en l’interruption immédiate de ONE-ALPHA,

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l’établissement d’une diète pauvre en calcium et au retrait des suppléments de calcium.

Les concentrations sériques de calcium devraient être déterminées quotidiennement

jusqu’à ce que le patient atteigne une normocalcémie. L’hypercalcémie se résout fré-

quemment en 2 à 7 jours. Le traitement avec ONE-ALPHA peut être à nouveau rétabli

en utilisant la moitié de la dose précédente lorsque les concentrations sériques de cal-

cium sont revenues dans les limites normales. Les concentrations sériques de calcium

devraient être étroitement surveillées (au moins deux fois par semaine) durant cette pé-

riode d’ajustement du dosage et lors d’ajustements posologiques ultérieurs. Des con-

centrations sériques de calcium élevées de façon marquée ou durable chez les patients

dialysés peuvent être corrigées en procédant à une dialyse contre un dialysat sans

calcium.

Traitement d’un surdosage accidentel Le traitement d’un surdosage aigu accidentel avec ONE-ALPHA devrait consister à ap-

porter des mesures générales d’appoint. Si on découvre assez rapidement que le mé-

dicament a été ingéré, le déclenchement de vomissements ou le lavage gastrique peu-

vent être bénéfiques en empêchant qu’une absorption ultérieure ne s’accomplisse. Si

le médicament a traversé l’estomac, l’administration d’huile minérale peut favoriser

l’élimination fécale. On devrait procéder à des déterminations électrolytiques en série,

(particulièrement de l’ion calcium), du débit de l’excrétion urinaire du calcium et à

l’évaluation des anomalies électrocardiographiques causées par l’hypercalcémie. Un

tel contrôle s’avère essentiel chez les patients traités à la digitale. L’interruption de

l’apport de suppléments calciques et une diète à faible teneur de calcium sont aussi in-

diqués dans un cas de surdosage accidentel. Des mesures additionnelles sont proba-

blement inutiles à cause de l’activité pharmacologique relativement brève de ONE-

ALPHA. Cependant, si on observe que les concentrations de calcium sérique sont éle-

vées de façon marquée et qu’elles persistent assez longtemps, on peut considérer

l’utilisation d’un nombre d’alternatives thérapeutiques différentes, selon l’état sous-

jacent du patient. Ces mesures alternatives incluent l’utilisation de médicaments tels

les phosphates et les corticostéroïdes ainsi que les moyens nécessaires pour provo-

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quer une diurèse forcée adéquate. L’utilisation de la dialyse contre un dialysat sans

calcium a été également rapporté.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La dose quotidienne de ONE-ALPHA (alfacalcidol) doit être soigneusement individuali-

sée et ajustée selon certaines conditions telles que l’état de la fonction rénale, le degré

de minéralisation osseuse et les concentrations initiales du calcium et de la phospha-

tase alcaline plasmatiques. D’autres facteurs qui peuvent être considérés sont

l’excrétion urinaire de calcium, la HPT plasmatique et le phosphore.

Le succès de ONE-ALPHA repose également sur le postulat que le patient reçoit un

apport de calcium quotidien adéquat durant le traitement. L’apport quotidien en cal-

cium recommandé chez les adultes est environ 800-1000 mg (de différentes sources

tels que le dialysat, la diète et les suppléments calciques). Le médecin devrait

s’assurer que chaque patient reçoive un apport quotidien adéquat de calcium en pres-

crivant un supplément calcique ou en recommandant au patient des mesures alimen-

taires appropriées.

Chez les patients devant être dialysés recevant des doses orales quotidiennes

Titration de les doses : On devrait choisir un dosage de ONE-ALPHA qui maintient le

calcium sérique (ajusté pour la concentration d’albumine) à l’intérieur des limites nor-

males. On recommande une posologie initiale de 0.25 mcg par jour, suivi d’un réajus-

tement posologique jusqu’à ce que la dose appropriée soit atteinte. Il a été démontré

que ONE-ALPHA était sûr et efficace à prévenir la maladie osseuse d’origine rénale

lorsque les doses étaient maintenues à ou au-dessous de 1 mcg/jour. On administre

habituellement ONE-ALPHA en une dose unique chaque jour avec des aliments.

Protocole d’ajustement posologique suggéré:

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On devrait administrer une dose initiale de 0.25 mcg/jour durant 2 mois, à moins que

l’hypercalcémie n’apparaisse. Si l’hypercalcémie apparaît, la dose devrait alors être

réduite à 0.25 mcg à tous les deux jours. Si le calcium sérique se situe sous la limite

désirée, on peut ajuster la dose en l’augmentant de 0.25 mcg/jour à tous les 2 mois. La

plupart des patients seront contrôlés avec une dose de 0.5 mcg/jour. Il se pourrait ce-

pendant que des doses allant jusqu’à 1 mcg/jour soient nécessaires afin de conserver

le calcium sérique à l’intérieur de la zone désirée.

Si l’hypercalcémie apparaît en tout temps durant le traitement, on devrait alors diminuer

la dose d’alfacalcidol de 50% et tous les suppléments calciques devraient être inter-

rompus jusqu’à ce que les concentrations de calcium retournent à des valeurs nor-

males. Les concentrations de calcium et de phosphate sériques devraient être déter-

minées à intervalle de 1 mois ou tel que nécessaire si l’hypercalcémie apparaît. Les

suppléments de calciums ne devraient pas dépasser 500 mg de calcium élémentaire

par jour.

Chez les patients en dialyses recevant des doses orales quotidiennes Titration de les doses : La dose initiale recommandée de ONE-ALPHA est 1 mcg

chaque jour. Si on n’observe aucune réponse satisfaisante dans les paramètres bio-

chimiques ou dans les manifestations cliniques en deçà de 4 semaines, la dose quoti-

dienne peut être augmentée de 0.5 mcg à toutes les 2 à 4 semaines. La plupart des

patients répondent éventuellement à une dose qui se situe entre 1 et 2 mcg par jour.

Une dose de 3 mcg est nécessaire seulement de façon exceptionnelle.

Durant cette période de titration, les concentrations de calcium sérique devraient être

déterminées au moins deux fois par semaine et si on observe une hypercalcémie, la

médication devrait être immédiatement interrompue jusqu’à ce que les concentrations

de calcium sérique reviennent à la normale.

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Traitement d’entretien : Dès que les concentrations de calcium sérique sont normali-

sées ou légèrement réduites, le besoin de dosage de ONE-ALPHA diminue générale-

ment. La posologie d’entretien se situe habituellement entre 0.25 - 1.0 mcg par jour. Si

cette faible dose d’entretien semble encore trop élevée, on peut parvenir à un contrôle

adéquat habituellement en administrant la dose à tous les deux jours ou même moins

fréquemment.

Chez les patients en dialyses recevant des doses intraveineuses intermittentes Détermination de la dose : On doit choisir une dose de ONE-ALPHA qui maintient le

calcium sérique total dans la moitié supérieure de la limite normale. Les taux calciques

doivent être mesurés hebdomadairement durant la période de détermination de la

dose. La dose initiale recommandée de ONE-ALPHA est de 1 mcg par dialyse (2 à

3 fois/semaine). Si une réponse satisfaisante des paramètres biochimiques n’est pas

observée en une semaine, la dose peut être augmentée, à raison de 1 mcg par dialyse,

jusqu’à un maximum de 12 mcg par semaine. La période totale de détermination de la

dose ne doit pas dépasser 6 semaines. Si une hypercalcémie est observée,

l’administration du médicament doit immédiatement cesser, jusqu’à ce que les taux cal-

ciques sériques reviennent à la normale. Une fois que les taux calciques sont revenus à

l’intérieur des limites normales, ONE-ALPHA doit être réintroduit, mais à des doses plus

faibles.

Doses d’entretien : Les doses requises afin de maintenir les taux calciques sériques

dans la moitié supérieure de la limite normale sont habituellement d’environ 6 mcg par

semaine, mais elles peuvent varier entre 1,5 et 12 mcg par semaine. Les taux sériques

de calcium et de phosphate doivent être contrôlés toutes les deux semaines ou comme

on le considère nécessaire si une hypercalcémie est observée. Si une hypercalcémie

apparaît, on peut habituellement la corriger de manière convenable en cessant tempo-

rairement le traitement. Une fois que les taux calciques sont revenus à l’intérieur des

limites normales, ONE-ALPHA doit être réintroduit, mais à des doses plus faibles.

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INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance médicamenteuse

Alfacalcidol (1∝-hydroxycholécalciférol)

Formule moléculaire: C27H44O2

Poids moléculaire: 400.65

Nom chimique: (5Z, 7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1∝,3β-diol.

Description: L’alfacalcidol est un composé cristallin incolore ayant une

zone de fusion de 136°-144°C. Il est photosensible et très

soluble dans le méthanol, l’éthanol et le chloroforme, soluble

dans l’éther et modérément soluble dans le méthylformate et

l’acétronitrile.

Composition Capsules molles à 1 mcg : Ingrédients non médicinaux : huile de sésame et

∝-tocophérol; composition de l’enveloppe : gélatine,

glycérol, sorbate de potassium, oxyde ferrique E172

et oxyde ferrosoferrique E172.

Capsules molles à 0,25 mcg : Ingrédients non médicinaux : huile de sésame et

∝-tocophérol; composition de l’enveloppe : gélatine,

glycérol, sorbate de potassium et dioxyde de titane.

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Gouttes orales de 2 mcg/mL : Ingrédients non médicinaux : acide citrique monohydra-

té, éthanol, p-hydroxybenzoate de méthyle, huile de ri-

cin hydrogénée polyoxyéthylénée (40), eau purifiée, ci-

trate de sodium, sorbitol et ∝-tocophérol.

Injection de 2 mcg/mL : Ingrédients non médicinaux : acide citrique monohydra-

té 0,16 mg/mL, éthanol 80 mg/mL, citrate de sodium

6,8 mg/mL, propylèneglycol 415 mg/mL et jusqu’à 1 mL

d’eau.

Stabilité et Recommandations d’entreposage Capsules molles à 1 mcg : Protéger de la lumière directe du soleil. Conserver

entre 15 à 25 0C.

Capsules molles à 0,25 mcg : Protéger de la lumière directe du soleil. Conserver

entre 15 à 25 0C.

Gouttes orales de 2 mcg/mL : Protéger de la lumière directe du soleil. Conserver au

réfrigérateur (entre 2 à 8 °C). Utiliser au cours des 28

jours suivant la première ouverture du flacon.

Injection de 2 mcg/mL : Garder les ampoules dans le carton pour proteger de

la lumiere. Conserver au réfrigérateur (entre

2 à 8 °C). Protéger du gel. Fioles à usage unique : je-

ter la portion inutilisée.

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PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES

Capsules molles à 1 mcg : Chaque capsule molle, brune et ovoïde contient

1 mcg d’alfacalcidol. Offertes en emballages de 100,

en plaquettes alvéolaires tropicalisées.

Capsules molles à 0,25 mcg : Chaque capsule molle, ovoïde et de couleur crème

contient 0,25 mcg d’alfacalcidol. Offertes en embal-

lage de 100, en plaquettes alvéolaires tropicalisées.

Gouttes orales de 2 mcg/mL : Une solution transparente ou légèrement opalescente

contenant 2 mcg d’alfacalcidol par mL. Offerte en fla-

cons de verre ambré de 10 mL avec un compte-gouttes

en polyéthylène adapté au flacon. Taille des gouttes :

1 goutte est égale à 0,1 mcg d’alfacalcidol.

Injection de 2 mcg/mL : Une solution stérile aqueuse pour les injections intravei-

neuses contenant 2 mcg d’alfacalcidol par mL. Offerte en

emballage de 10 fioles. Chaque fiole de verre ambré conte-

nant une dose unique de 1 mcg/0,5 mL ou de 2 mcg/1 mL.

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RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

One-Alpha® (alfacalcidol) Capsules (0,25 mcg et 1 mcg) et Gouttes Orales (2 mcg/mL)

Ce dépliant a pour objectif de vous fournir d’importants renseignements sur l’utilisation

de One-Alpha. Si vous avez des questions, veuillez vous adresser à votre médecin ou

pharmacien.

Qu’est-ce que c’est One-Alpha? One-Alpha est un médicament qui aide votre corps à absorber le calcium contenu dans

votre régime alimentaire. Le calcium est nécessaire pour le bon développement des os

et une bonne activité musculaire. One-Alpha est disponible en préparation orale (cap-

sules et gouttes liquides) et en injection intraveineuse.

Avant d’utiliser One-Alpha

Dites à votre médecin ou pharmacien :

• de tous les autres médicaments ou vitamines que vous prenez. Ne prenez aucun

médicament, qu’il soit ou non délivré sur ordonnance (inclut les antiacides et les

suppléments de calcium), sans demander l’avis de votre médecin ou pharmacien.

• si vous êtes enceinte, ou que vous allaitez, ou encore si vous devenez enceinte

pendant votre traitement.

Comment dois-je prendre One-Alpha? La quantité de One-Alpha qui vous est nécessaire sera calculée avec précision selon

les besoins de votre organisme. SUIVEZ EXACTEMENT LES INSTRUCTIONS DE

VOTRE MÉDECIN CONCERNANT LE MOMENT OÙ VOUS DEVEZ PRENDRE CE

MÉDICAMENT ET LA FAÇON DE LE PRENDRE. LISEZ ATTENTIVEMENT

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L’ÉTIQUETTE. Votre médecin vous fera subir des examens sanguins afin de détermi-

ner si un ajustement de votre posologie de One-Alpha est nécessaire.

N’arrêtez pas de prendre One-Alpha sans avoir préalablement consulté votre médecin.

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la aussitôt que possible. Si c’est près du

moment de votre prochaine dose, ne doublez pas la dose. Les capsules et gouttes

orales One-Alpha peut être pris avec de l’eau ou du lait.

Votre médecin peut également vous prescrire d’autres médicaments et un régime ali-

mentaire spécial, afin de vous aider à améliorer votre état de santé. Il est très important

de suivre attentivement les instructions de votre médecin.

Lorsque vous utilisez le compte-gouttes One-Alpha, retirez le capuchon protecteur,

mais pas le compte-gouttes qui est inséré dans la bouteille. Pour utiliser le compte-

gouttes, tenez la bouteille à l’envers. Le liquide devrait immédiatement couler, mais s’il

ne coule pas, tapez doucement sur la bouteille. Ne brassez pas la bouteille.

L’injection One-Alpha ne doit être administrée que par un médecin ou une infirmière (un

infirmier), pendant une hémodialyse, aux patients souffrant d’insuffisance rénale chro-

nique.

Effets indésirables

One-Alpha est généralement sans danger, mais des effets indésirables peuvent surve-

nir. Vous devez avertir votre médecin si vous souffrez de l’un de ces symptômes :

Plus répandus : Démangeaisons, maux de tête

Moins répandus : Nausées, vomissements, constipation, perte d’appétit, bouche

sèche, douleurs musculaires ou osseuses, somnolence, batte-

ments irréguliers du coeur, rougeur aux yeux, augmentation de la

quantité d’urine

Rares : Perte de poids

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Les effets indésirables peuvent être réduits si vous suivez attentivement les instructions

de votre médecin.

Entreposage de votre One-Alpha Les gouttes orales doivent être gardées dans la boîte, au réfrigérateur (2 à 8ºC), préfé-

rablement sur une tablette inférieure. Protéger ce produit de la lumière directe du soleil.

Les capsules orales doivent être gardées à la température ambiante, entre 15 à 25ºC,

et doivent être protégées de la lumière directe du soleil.

Gardez hors de la portée des enfants. One-Alpha contient suffisamment de médica-

ment pour mettre sérieusement en danger la santé d’un enfant.

Ne pas utiliser One-Alpha après la date de péremption inscrite sur l’étiquette.

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PHARMACOLOGIE

Chez des rats normaux et des rats rénoprivés à qui on a administré 6.25 - 62500 pmol

1∝-OHD3 et chez des poulets traités avec 0.3 - 0.6 nmol 1∝-OHD3, la stimulation du

transport intestinal du calcium et la mobilisation osseuse se situait entre la demi et la

valeur égale à celle de 1,25-(OH)2D3. Dans les deux espèces, la conversion de 1 ∝-

OHD3 en 1,25- (OH)2 D3 a été démontrée par l’isolation du 1,25-(OH)2D3 radioactif

après l’administration de 1∝ -OHD3 marqué par une substance radioactive. Des études

ultérieures sur la transformation ont démontré l’hydroxylation-25 dans les homogénats

hépatiques du rat et du poulet et également dans la muqueuse intestinale du poulet.

Alors que l’hydroxylation 25-hépatique de la Vitamine D3 est réglée par un mécanisme

de rétroaction, la transformation correspondante de 1∝-OHD3, en 1,25-(OH)2D3 semble

être quantitative.

L’hydroxylation 25-de 1∝-OHD3 dans le foie se produit très rapidement. On a adminis-

tré à des rats ayant une déficience en Vitamine D des doses du composé marqué par

des substances radioactives (une dose unique de 0.125 mcg de 1∝ - OH (6-3H)D3 par

voie orale ou intraveineuse). On a observé le transport intestinal du calcium chez les

animaux traités par voie orale après 4 heures et le maximum fut atteint après 12

heures. Chez les animaux traités par voie intraveineuse, on a noté un transport intesti-

nal non significatif de calcium après 4 heures et la réponse maximale fut atteinte après

6 heures.

À la suite de l’utilisation de ces deux voies d’administration, un niveau élevé de trans-

port a été conservé jusqu’à 96 heures. Les concentrations tissulaires intestinales de

1,25-(OH)2 (6-3H)D3 apparurent rapidement en deçà de 2 heures après l’administration

orale ou intraveineuse de 1∝-OH(6-3H)D3. Ces concentrations ont été à leur maximum

après 4 heures à 310 et 250 pg/g à la suite de la dose orale et intraveineuse respecti-

vement.

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Bien que les concentrations intestinales de 1∝-25(OH)2D3 soient semblables suite à

une dose unique par voie orale ou intraveineuse de 1∝-OHD3, les concentrations san-

guines et osseuses sont beaucoup plus basses chez les animaux traités oralement que

chez les animaux traités par voie parentérale.

Les concentrations sanguines et l’absorption intestinale de 1∝-OHD3 et de 1,25-

(OH)2D3 ont également été déterminées chez les poulets suite à l’administration orale

ou intraveineuse de 0.125 mcg de 1∝-OH(6-3H)D3. Aussi tôt que 1 heure après

l’injection i.v. on a observé des concentrations intestinales de 1,25-(OH)2 (6 -3H)D3.

Celles-ci ont atteint leur maximum après 6 heures. Chez les animaux traités oralement,

on ne mesura aucune quantité de 1,25-(OH)2(6-3H)D3 après 1 heure. Par contre, une

concentration maximale de 1,5 ng/g fut atteinte après 4 heures. Cette concentration

était 1.5 fois plus élevée que celle observée après la dose intraveineuse. Cependant la

dose i.v. procura des concentrations sanguines et osseuses plus élevées que la dose

orale.

Ces études démontrent que la conversion de 1∝-OHD3 en 1,25-(OH)2D3 se produit as-

sez rapidement pour expliquer la réponse biologique à 1∝-OHD3. Quoique l’on ne

puisse exclure le fait que 1∝-OHD3 puisse exercer un effet direct sur l’intestin lorsqu’il

est présent à une concentration relativement élevée immédiatement après une admi-

nistration orale, il semble raisonnable de conclure qu’il agit principalement après sa

transformation en 1,25-(OH)2D3.

Mis à part ces effets, 1∝-OHD semble dépourvu d’action pharmacologique.

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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Métabolisme de la vitamine D et ses conséquences thérapeutiques On est généralement d’accord que la Vitamine D elle-même est biologiquement inactive

et exerce ses effets physiologiques seulement après avoir subi deux transformations

métaboliques. Avant qu’aucune action physiologique se manifeste, la Vitamine D doit

d’abord être hydroxylée au site 25 du foie en métabolite intermédiaire 25-OHD3. Deu-

xièmement, 25-OHD3 subit une hydroxylation 1∝ dans le rein pour devenir le métabolite

biologique actif, 1,25 -dihydroxyvitamine D3 [1,25-(OH)2D3] .

Cette transformation essentielle finale dans le rein devient défectueuse ou se trouve

bloquée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou atteints de désordres du

métabolisme du phosphore et du calcium. Il s’ensuit que ces patients répondent mal

même à de fortes doses de Vitamine D.

Chez l’humain, ONE-ALPHA (alfacalcidol) est transformé directement et rapidement en

1,25-(OH)2 D3 dans le foie, court-circuitant totalement la transformation rénale critique.

Le dérèglement de la transformation hépatique de 1∝-OHD3 en 1,25-(OH)2D3 est rare,

même en présence d’anomalies hépatiques.

Effets pharmacodynamiques de 1∝-OHD3

Chez les patients affligés d’insuffisance rénale, 1-5 mcg/jour de 1∝-OHD3 a augmenté

l’absorption intestinale du calcium et du phosphore proportionnellement à la dose ad-

ministrée. Cet effet a été observé en deçà de 3 jours après le début de l’administration

du médicament et réciproquement il a été renversé 3 jours après arrêt de

l’administration.

Chez les patients souffrant de rachitisme nutritionnel, on a observé des augmentations

de l’absorption du calcium en deçà de 6 heures après l’administration de 1 mcg de 1∝-

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OHD3 oralement et cette absorption a atteint un sommet habituellement après 24

heures. 1∝-OHD3 produisit également des augmentations du phosphore inorganique

plasmatique par suite de l’augmentation de l’absorption intestinale et de la réabsorption

tubulaire rénale. Ce dernier effet est le résultat de la suppression de la HPT par 1∝-

OHD3. L’effet du médicament sur le calcium était environ le double de son effet sur

l’absorption du phosphore.

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont présenté des concentrations

de calcium sérique augmentées en deçà de 5 jours après avoir reçu une dose de 0.5 -

1.0 mcg/jour de 1∝-OHD3. Les niveaux sériques de calcium ont également augmentés

suivant un traitement intraveineux intermittent de 1∝-OHD3 de 4 semaines (2 à 3 fois

par semaine) à une dose de 2,7 à 8,5 mcg/semaine. À mesure que le calcium sérique

augmentait, les concentrations de HPT et de la phosphatase alcaline diminuaient vers

des valeurs normales.

On a habituellement observé l’hypercalcémie en utilisant des dosages excédant 4

mcg/jour. L’apparition d’hypercalcémie est prévue par la facilité avec laquelle le cal-

cium est utilisé pour la minéralisation osseuse et sur l’excrétion rénale. Ainsi,

l’insuffisance rénale chronique est une condition qui disposerait les patients à

l’hypercalcémie; réciproquement, les changements amenés par 1∝-OHD3 sur le produit

Ca X P et sur la sécrétion de HPT peuvent également altérer la fonction rénale, mais

chez la plupart des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique, 1∝-OHD3 n’a pas

produit d’effet adverse sur la fonction rénale.

Une élévation de la créatinine plasmatique (ou une baisse du taux de filtration gloméru-

laire) a été rapporté chez des enfants atteints d’insuffisance rénale qui sont traités

avec ONE-ALPHA. Cependant il n’est pas encore évident si cette réponse était due à

l’action du médicament ou à une augmentation de la production de créatinine durant la

croissance.

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Les effets bénéfiques de ONE-ALPHA sur le développement de la maladie osseuse ré-

nale chez les patients en attente de dialyse ont été démontrés grâce à une importante

étude randomisée contrôlée avec placebo. L’administration de longue durée de ONE-

ALPHA (dose maximale de 1 mcg/jour durant presque 2 ans) a amélioré l’histologie os-

seuse et a interrompu la progression des altérations de l’activité de la phosphatase al-

caline sérique et des concentrations d’hormone parathyroïdienne, comparativement au

placebo. L’administration à long terme de alfacalcidol a prouvé qu’il était bien toléré et

ne produisait aucun effet adverse sur la fonction rénale des patients chez qui la dose

avait été titrée dans le but de prévenir l’hypercalcémie persistente. Bien que l’élévation

du calcium sérique ait été observée, l’hypercalcémie marqué (> 3.00 mmol/L) fut rare

(4.5% des patients) et répondit rapidement à des diminutions de la dose de médica-

ment.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Les études menées sur les souris et les rats révèlent que 1∝-OHD3 possède une toxici-

té aiguë relativement faible comparativement aux doses thérapeutiques. Le tableau ci-

dessous illustre les valeurs DL50 obtenues chez chacune des espèces: la divergence

dans les valeurs DL50 rapportées par deux centres sont probablement attribuables aux

différences dans les procédures suivies dans les deux laboratoires.

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Valeurs DL obtenues avec 1∝-hydroxyvitamine D3

ESPÈCES VOIE D’ADMINISTRATION

DL50 (mcg/kg)

Souris orale 490 Souris (mâles) orale 476 Souris (femelles) orale 440 Souris I.V. 290 Souris (mâles) I.V. 71 Souris (femelles) I.V. 56 Rats Orale 510 Rats (mâles) Orale 340 Rats (femelles) Orale 720

Les souris décédèrent 3 à 7 jours après dosage par les 2 voies d'administration due à

une calcification générale.

Les rats traités oralement avec le médicament présentèrent une détérioration générale

progressive et étaient très émaciés à leur décès. L’autopsie a révélé une calcification

générale très prononcée dans les reins.

Toxicité orale sub-aiguë Une étude menée chez les rats a démontré que des dosages répétés allant jusqu’à

2.5 mcg/kg/ jour durant 30 jours ne causèrent aucun effet indésirable. Des dosages

supérieurs eurent pour résultat une hypercalcémie et une calcification métastatique.

Dans une autre étude, des rats reçurent 0.4, 2.0 et 10 mcg/kg/jour du médicament du-

rant 7-8 semaines. À partir de la 3ième semaine et ultérieurement, les animaux pré-

sentèrent des signes de détérioration généralisée, de l’apathie et une perte pondérale.

L’examen post-mortem révéla une coloration plus claire et une calcinose des reins chez

les membres du groupe ayant reçu le plus haut dosage. Dans les autres groupes, il

apparut une calcinose légère et reliée à la dose dans les reins plus prononcée chez les

femelles que chez les mâles.

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Des chiens furent traités par voie orale durant 3 à 8 semaines avec 1∝-OHD3 à des

doses de 0.1, 0.4 et 3.2 mcg/kg/jour. Après 3 et 7 semaines respectivement, les chiens

recevant les doses de 3.2 mcg et les chiens recevant les doses de 0.4 mcg présentè-

rent des signes considérables de détérioration avec perte d’appétit et perte pondérale,

apathie et température sous la normale. L’examen post-mortem révéla une déshydra-

tation musculaire légère et une réduction de l’emmagasinage lipidique. Les femelles

traitées avec 0.4 mcg/kg/jour présentaient de petits foyers disséminés de dépôts de

calcium et des groupes de tubules dilatés dans le cortex et la médullaire; les animaux

mâles, par contre, ne présentèrent que des traces de dépôts calciques. Chez les 4

chiens traités au dosage le plus élevé, des groupes en foyer de tubules dilatés à épi-

thélium aplati et une fibrose interstitielle dans le cortex et la médullaire du rein furent

observés. Des dépôts calciques disséminés étaient présents dans le fundus de

l’estomac (muqueuse et sous-muqueuse) et dans les bronches, les alvéoles et les vais-

seaux correspondants. Dans le groupe de chiens (2 mâles et 2 femelles) traités avec

0.1 mcg/kg, l’histopathologie a révélé un cas de dépôts calciques dans la médullaire

rénale. Aucun autre effet indésirable n'a été observé dans le groupe traité avec de

faibles doses.

Toxicité intraveineuse sub-aiguë Lors d’une étude de 6 semaines chez des rats ayant reçu 0,1, 0,3 et 0,9 mcg/kg de 1α

-OHD3, l’hémoglobinurie fut la seule relation dose-effet observée. Chez les animaux du

groupe recevant la dose la plus élevée, on a observé un arrêt de la croissance, une légère

perte de poids, un comportement languissant, une diminution modérée de la consomma-

tion alimentaire, une hypothermie et une décoloration des muqueuses. Une formation de

bourgeons charnus pigmentés sur la cornée était évidente et les autopsies ont permis de

déceler une diminution de poids de l’hypophyse, des ovaires et de l’utérus. Des cylindres

étaient également présents dans les tubules rénaux et une augmentation du nombre de

microcalculs rénaux chez les femelles a été remarquée. Chez le groupe témoin recevant

des injections de véhicule, une légère urémie et de faibles augmentations de

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l’hémoglobinurie ont été observées.

Une sensibilité aux injections de véhicule a également été observée lors d’une étude de

tolérance de 14 jours effectuée chez des beagles. Les chiens recevant de fortes doses

du véhicule (0,4 mL/kg) subissaient, immédiatement après l’injection, une légère hémo-

lyse, qui se résorbait en dedans de 4 heures. Lors d’une étude de 6 semaines chez des

chiens recevant des doses de 0,01, 0,03, 0,09, et 0,18 mcg/kg/jour de 1α-OHD3, des

effets ont été observés seulement chez le groupe recevant la dose la plus élevée. En

plus d’augmentations du nombre des monocytes, les autopsies ont permis de déceler

une calcification vasculaire et une minéralisation dystrophique dans l’aorte et l’estomac.

Les reins présentaient une texture plus ferme, la zone du cortex rénal était d’une cou-

leur plus pâle, les tubules étaient dilatés et contenaient une infiltration cellulaire inflam-

matoire chronique.

Toxicité chronique Des rats furent traités par voie orale à des doses de 0.2, 0.8 et 3.2 mcg/kg/jour avec

1∝-OHD3 durant 6 mois. On nota des augmentations de concentration de calcium sé-

rique dans tous les groupes à partir de la 9e semaine jusqu’à la fin; les concentrations

de phosphates s’élevèrent à la 26e semaine et il y eut une diminution des protéines to-

tales dans les deux groupes au dosage le plus élevé à la fin de l’étude. L’autopsie a

révélé une calcification des tissus mous dans les reins, l’estomac et l’aorte dans les

groupes recevant les dosages intermédiaires et élevés. On a observé une augmenta-

tion de la fréquence de calcinose du rein dans le groupe recevant un dosage faible.

Lors d’une étude d’une durée de 6 mois chez les chiens, des doses orales initiales de

1∝-OHD3 furent 0.05, 0.1 et 0.2 mcg/kg/jour, mais à cause des effets adverses sur le

poids corporel et la consommation alimentaire, le dosage de 0.2 mcg/kg/jour a été in-

terrompu après 72 jours. Chez certains de ces animaux le dosage a été maintenu à

0.025 mcg/kg/jour, ce qui a permis aux animaux de se rétablir. À part les effets produits

par la dose de 0.2 mcg, il n’apparut aucun signe clinique ou d’effet indésirable sur le

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poids corporel ou la consommation alimentaire. La seule anomalie macroscopique ob-

servée a été une augmentation du volume de la rate chez les chiens traités.

Deux chiens sacrifiés après un dosage de 0.2 mcg/kg et 2 autres chiens dosés à

0.1 mcg/kg ont présenté des régions de tubules basophiles dilatés dans les reins. Un

chien recevant 0.2 mcg/kg présentait de nombreux foyers calcifiés dans le chorion du

fundus et une rigidité musculaire excessive due à la calcification du tissu mou. Une

calcification du tissu mou a été également observée chez un chien traité avec

0.1 mcg/kg/jour.

Études de tératogénie Des études furent menées chez les rats et les lapins utilisant des doses quotidiennes

de 0.1, 0.3, et 0.9 mcg/kg de 1∝-OHD3. Les animaux parents traités avec le médica-

ment ont démontré un gain pondéral inférieur à celui des animaux non-traités. On en-

registra chez les lapins recevant des doses intermédiaires et élevées une réduction des

portées et des foetus de poids réduits, mais on n’observa aucune augmentation signifi-

cative de la fréquence des malformations foetales.

L’effet de 1∝-OHD3 sur la fonction reproductive chez les rats fut investigué en utilisant

les mêmes dosages. Au niveau posologique le plus élevé, la fréquence de grossesse,

la grandeur de la portée et le poids des nouveaux-nés furent significativement inférieurs

aux animaux de contrôle. Chez les animaux parents de même que chez les rejetons de

première génération, aucun autre paramètre n'a été affecté et on n’observa aucun effet

retard du médicament sur la progéniture.

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26. Data on file (Données en archives.) LEO Pharma Inc., Canada.

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