Module 2

Pathophysiologie dela maladie veino-occlusive

Objectifs pédagogiques

• Connaître la cause de la MVO

• Connaître la séquence des étapes de la pathophysiologie de la MVO

• Reconnaître le critère d’évaluation pathophysiologique de la MVO

MVO, maladie veino-occlusive

Complications précoces de la GCSH:syndromes vasculaires endothéliaux

• Il est proposé que durant la GCSH, les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins sont activées par :– Le protocole de conditionnement– Les cytokines produites par les tissus lésés– Les produits microbiens transloqués à travers les barrières des

muqueuses– Le processus de prise de greffe

• L’activation intense et soutenue des cellules endothéliales entraîne une lésion cellulaire

• Il a été postulé que l’alloréactivité joue un rôle dans cette lésion et activation– Ce qui explique la plus grande incidence de ces complications après la

greffe allogénique

Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Complications précoces de la GCSH:syndromes vasculaires endothéliaux

CLS, syndrome de fuite capillaire; CNI, inhibiteurs de la calcineurine ; DAH, hémorragie alvéolaire diffuse ; ES, syndrome de la prise de greffe ; GCSF, facteur stimulant la formation et le développement de colonies de granuocytes; GCSH ; greffe de cellules souches hématopoïétiques ; IPS, syndrome de pneumonie idiopathique ; LPS, lipopolysaccharide; TAM, micro-angiopathie associée à la greffe ; MVO, maladie veino-occlusiveCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Syndrome de défaillance multiviscérale

Le phénotype endothélial représente clairement un handicap pour l’hôte(obstruction du flux capillaire, agrégats liés à la fibrine,

adhésion des plaquettes et des leucocytes, apoptose endothéliale)

Défaillance viscérale

Dysfonctionnement endothélial

(pathologique)

Activation endothéliale

(physiologique)

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Étatpro-coagulant

Réponse inflammatoire

Augmentation de la perméabilité Vasoconstriction

MVO

DAHESIPS TAM TAM

CLSES

TAM

Conditionnement G-CSF CNI LPS/infections Prise de greffe Alloréactivité

Maladie veino-occlusive

• La MVO, également appelée syndrome d’obstruction sinusoïdale, est une complication potentiellement mortelle de la GCSH

• Les protocoles de conditionnement administrés avant une GCSH entraînent la production de métabolites toxiques par les hépatocytes du foie

• Ces métabolites déclenchent l’activation, la lésion et l’inflammation des cellules endothéliales qui tapissent les sinusoïdes– Les sinusoïdes sont de petits vaisseaux sanguins

ressemblant à des capillaires qui se trouvent dans le foie

• Cela mène à terme à la MVO caractérisée par– Augmentation de la thrombose et diminution de

la fibrinolyse– Lésion et rétrécissement sinusoïdal– Inflammation

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Coupe histologique du foie observée au microscope. Les vaisseaux sanguins sont montrés en rouge, les noyaux cellulaires en bleu, le cytoplasme en rose

La toxicité cellulaire induite par la chimiothérapie endommage la paroi des sinusoïdes hépatiques

Les métabolites toxiques induits par le protocole de conditionnement de la GCSH endommagent et activent les cellules endothéliales sinusoïdales

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Érythrocytes Métabolites toxiques

Cellules endothéliales sinusoïdales

Plaquettes

L’activation des cellules endothéliales sinusoïdales peut déclencher de nombreuses réactions qui entraînent une inflammation et le rétrécissement des sinusoïdes

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

L’accumulation des cellules et des débris dans l’espace de Disse, l’espace périsinusoïdal situé entre l’endothélium et les hépatocytes, entraîne un rétrécissement des sinusoïdes

Érythrocytes Cytokines Cellules endothéliales sinusoïdales

Cytokines Héparanase Molécules d'adhérence

Plaquettes

La MVO se caractérise par une augmentation de la formation de caillots et une réduction de la désintégration des caillots

PAI-1,inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1; TF, facteur tissulaireRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Le rétrécissement des sinusoïdes, les cellules endothéliales embolisées et l’augmentation de la formation de caillots mène au critère d'évaluation de la MVO, à

savoir l’obstruction des sinusoïdes

Érythrocytes Cytokines Fibrine Héparanase Molécules d'adhérence

Facteur tissulaire

PAI-1 Plaquettes

Pathophysiologie de la MVO

ICAM, molécule d’adhérence intracellulaire ; IL, interleukine ; TNF, facteur nécrosant des tumeurs ; VCAM, protéine d’adhérence cellulaire vasculaire

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Déclenchement de nombreuses voies

InflammationStructure

cytosquelettique

Rétrécissement sinusoïdal

Lésions endothéliales et des hépatocytes

MVO

• Activation et lésion dues aux dommages induits par le protocole de conditionnement. Les lésions sont à la fois dirigées et induites par les cytokines telles que :

- TNF-α, IL-1b, IL-6

• Augmentation de l’expression des molécules d’adhérence ICAM-1 et VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales

• Activation des leukocytes qui libèrent des cytokines inflammatoires supplémentaires

• Digestion de la matrice extracellulaire

• Hypotension portale• Obstruction du flux veineux

hépatique sortant

Résumé de la pathophysiologie de la MVO

• Le protocole de conditionnement administré avant une GCSH augmente l’activation des cellules endothéliales, ce qui provoque une lésion des CES et des hépatocytes

• L’accumulation de cellules dans l’espace de Disse (espace périsinusoïdal), l’augmentation de l’inflammation et la formation de caillots entraînent le rétrécissement des sinusoïdes

• Ce qui provoque la MVO, caractérisée par le blocage des sinusoïdes, l'hypotension portale, et la diminution du flux veineux hépatique sortant

CES, cellules endothéliales sinusoïdales

Questions d’auto-évaluation

1. Quel est l'organe principal touché par la MVO ?

Questions d’auto-évaluation

2. Quel sous-produit du conditionnement de la GCSH provoque une lésion des cellules endothéliales sinusoïdales et des hépatocytes ?

Questions d’auto-évaluation

3. Lequel des éléments suivants n’est pas une caractéristique de la pathophysiologie de la MVO ?

a) Augmentation de la formation de caillots

b) Diminution de la désintégration des caillots

c) Expansion des sinusoïdes

d) Inflammation

Questions d’auto-évaluation

4. Qu’est-ce qui provoque l’obstruction des sinusoïdes ?