Mme véronique michaud_médecine_prédictive_20_avril_2012

La médecine prédictive et

personnalisée

Véronique Michaud, B.Pharm., Ph.D. Centre de recherche,

Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM)

Faculté de pharmacie, Université de Montréal

20 Avril 2012

15e Congrès de l’Association médicale du Québec :

Modernisez votre pratique médicale

Les différents visages de la médecine personnalisée

Réponse aux médicaments

Métabolisme des médicaments

Pharmacogénétique

23andme

Médecine personnalisée : Définition

• En pratique clinique, on entend par médecine personnalisée l’utilisation de nouvelles méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleure prise en charge de la maladie dont souffre un patient, ou encore d’une prédisposition à cette maladie.

• Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et les patients à choisir parmi les diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les meilleurs résultats selon les profils génétique et environnemental du patient1.

1. Personalized Medicine Coalition, November 2008


• Leroy Hood – « Je la définie comme la médecine P4™

fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative, ce

qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la

participation ».

• Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine

personnalisée se définit comme : « tout modèle de pratique

médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives,

diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et

l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440

http://p4mi.org/

http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=111_cong_bills&docid=f:h5440ih.txt.pdf

http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getdoc.cgi?dbname=111_cong_bills&docid=f:h5440ih.txt.pdf


• Wikipedia– La médecine personnalisée est un modèle médical

proposant une approche de soins sur commande avec toutes

les décisions et les pratiques étant adaptées au patient et

individualisées par l'utilisation d’informations comme la

génétique et autres (ex; sexe, âge, poids, histoire familiale,

facteurs environnementaux, comorbidités, polypharmacie,

nourriture…)

http://p4mi.org/

Médecine personnalisée : Vision

• Le traitement de plusieurs maladies, de même que des stratégies de prévention et de dépistage, seront modulés par l’utilisation de biomarqueurs efficaces.

• Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes dans le sang, dans les liquides corporels et les tissus organiques (génétique et environnementale).

Soins de santé personnalisés

Impacts potentiels de la Médecine

Personalisée

• Le diagnostic

• La sélection des patients

• La mise au point de médicaments

Génomique et risque de maladies

Acidose lactique, tyrosinémie

Récepteurs et réponse au traitement

Herceptin

Génomique et risque de maladies;

Cancer colorectal

KRAS mutations and resistance to cetuximab

in metastatic colon carcinoma


Pharmacogénétique: tamoxifen

Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6

Temps pour la réapparition de la maladie (années)

89-30-52: PHASE III TRIAL OF ADJUVANT THERAPY

WITH TAM ALONE OR COMBINED WITH FLU

Le génotype CYP2D6 PM réduit la survie chez des femmes

avec un cancer du sein ER+

0 1 2 3 4 5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

N=212

EMS

PMS

Paroxétine et phénotype CYP2D6

Concentrations plasmatiques de l’endoxifen

4-OH Tamoxifen Endoxifen

Avant Après Avant Après

4-O

H T

am

ox

ife

n (n

M)

En

dox

ife

n (n

M)

P=0.004

Flockhart et al. JNCI December 2003

Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6

NCH3

HO

O

OH

NCH3

CH3O

O

OH

NH

CH3O

O

OH

morphine norcodéine codéine 6-glucuronée

CYP2D6 CYP3A4

codéine


Pharmacogénétique: codéine

Guidelines regarding the use of pharmacogenomic tests in dosing for codeine have been

published in Clinical Pharmacology and Therapeutics by the Clinical Pharmacogenetics

Implementation Consortium (CPIC) ClinPharmacolTher2012.

PharmGKB

CanFamPhysicians 2007

Effet secondaire des médicaments

Pharmacogénétique: codéine


Pharmacogénétique: efavirenz

S-méthylation par la TPMT; voie d’inactivation

majeure dans les cellules hématopoïétiques

TPMT genotyping; to prevent azathioprine and 6-

mercaptopurine hematotoxicity

Variabilité interindividuelle dans la réponse au

clopidogrel

25% of patients are nonresponders to clopidogrel.

Comberscure et al. estimate that the nonresponsiveness was

associated with 3-fold increase in the risk of recurrent

adverse cardiovascular events. (JThrombHaemost 2010)

Carboxylic acid

(inactive)

Esterases

Active metabolite

CYP3A4

CYP2C19 CYP1A2

CYP2B6

CYP2B6

CYP3A5

CYP2C19

Clopidogrel

2-oxo-clopidogrel


Pharmacogénétique: clopidogrel

Association entre les gènes CYP450 et la réponse

antiplaquettaire du clopidogrel

Mega et al. NEngJMed 2009

Clopidogrel-treated

carriers of CYP2C19*2

allele had;

1) lower levels of the

active metabolite of

clopidogrel

2) diminished platelet

inhibition

3) higher rate of MACE

compared to

noncarriers.

Mega et al. NEngJMed 2009



Génotypes CYP2C19 associés avec l’incidence de

thrombose de stent

Sibbing et al. Eur Heart J 2009

HR 3,81;

CYP2C19*2

allele carriers

vs

CYP2C19*1*1

In March 2010, the FDA added a boxed warning for

clopidogrel

Interactions médicamenteuses

Institute of Medicine report

• Selon le rapport 2007 de l’Institute of Medicine intitulé

Preventing Medication Errors; Quality Chasm Series,

environ 1,5 millions d’effets secondaires pourraient

être prévenus chaque année aux États-Unis.

• Un groupe de chercheurs de l’Arizona a démontré que

seulement 28% de 64 pharmacies ont été capables

d’identifier correctement des interactions

médicamenteuses sévères.1

• Les systèmes informatiques actuels sont inefficaces.

1. Saverno et al., J Am Med Inform Assoc 2010.

Source: Centers for Disease Control

Leading causes of deaths in the USA for 2006

Pharmacogénétique; Warfarine

Polymorphismes génétiques dans ces gènes ont un effet

significatif sur les doses de warfarine.

Pharmacocinétique Pharmacodynamique

CYP2C9 Protéine cible

VKORC1

Corrélation entre les génotypes CYP2C9 et la

dose de warfarine chez les patients.

Do

se o

f W

arf

ari

n

CYP2C9 Genotypes

*Adapted from Scordo

S-warfarin R-warfarin

GGCX

VKORC1

C H 3

R

O

O

R

O

O H

C H 2

O H

GGCX

VKORC1

C H 3

R

O

O

R

O

O H

C H 2

O H

Inactive factors Activated blood

of coagulation factor proteins

Glutamic acid γ-Glutamylcarboxylase acid

Vitamin K (H2) Vitamin K epoxide

Mécanisme d’action de la warfarine

Pharmacogénétique: Warfarine

STUDIES COVARIABLES

R2 %

AGE

GENDER/WEIGHT/H

EIGHT/BSA

CYP2C9

VKORC1

Rx

Sconce et al.

Blood 2005 Height

(3673)

No 54

Wadelius et al.

Pharmacogenom J 2005 Weight Limited 56

D’Andrea et al.

Blood 2005 Sex

(1173,9041) Rx 35

Voora et al.

Thromb Haemost 2005 BSA, Sex - Limited 42

Herman et al.a

Pharmacogenom J 2005 Weight - Limited 37

Herman et al.b

Thromb Heamost 2006 BSA

(9041,6484)

No 60

Takahashi et al.

PharmacogGenom 2006 Weight Limited 57

Schalekamp et al.

CPT 2006 -

(6484)

No 39

Aquilante et al.*

CPT 2006 -

(3673)

Limited 51

Carlquist et al.

JthrombThrombolysis 2006 Sex, Weight

(1173)

? 45

Miao et al.

EurJClinPharmacol 2007 Weight

(3673)

No 63

Kimura et al.

Thrombosis Res 2007 Sex, Weight

(1173,9041)

? 33

Michaud et al. CPT 2008

L’INR au jour 4 comme mesure du phénotype

Michaud et al. CPT 2008

Corrélation entre la dose prédite et observée

Age

BSA

CYP2C9*1*M

CYP2C9*M*M

VKORC1 9041 (GA)

VKORC1 9041 (AA)

VKORC1 3673 (G)

INR


Pharmacogénétique: abacavir

Pharmacogénétique: abacavir

Prévalance HLA-B *5107

Soins de Santé Personnalisés

• Gestion du risque :

– Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles

mesures?

– Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces nouvelles

mesures?

– Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place?

– Quels sont les risques associés à les mettre en place?

• Retour sur l’investissement :

– Quel est le coût ?

– Quelle est la valeur d’une vie sauvée?

– Est-ce que la fréquence est importante?

– Si oui, quelle est la fréquence cible?

– Besoin d’un ROI positif?


• Abacavir-induced hypersensitivity (HLA-B*5701) :1 in 20 patients

• Familial hypercholesterolemia (LDL receptor) : 1 in 250 patients

• ACE inhibitors-induced angioedema : 1 in 1 000 patients

• Cerivastatin-induced rhabdomyolisis : 1 in 20 000 patients

• Pioglitazone/rosiglitazone-induced hepatotoxicity :1 in 50 000 pts

• Cisapride-induced torsades de pointes : 1 in 120 000 patients


• Sont déjà présents; font partie du quotidien.

• Attentes sont grandes; moyens sont limités

• Valeur individuelle indubitable

• Valeur sur l’efficience du système est indubitable

• Économie de coûts de système globaux?

• Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?

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