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Incompatibilités des médicaments
Mini symposium de Médecine intensive 18 mars 2010
médicaments injectables : que faut-il savoir ?
Dr Ermindo Di PaoloService de pharmacie
Plan
• Incompatibilités physico-chimiques entre médicaments injectables : généralités, exemples
• Fréquence et conséquences cliniques• Fréquence et conséquences cliniques• Prévention : sources d’information, tests in
vitro, emploi de filtres en ligne• Résumé
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Incompatibilités : Définition
Types d’interactions médicamenteuses :1) Pharmaceutiques : in vitro, avant
l’administration aux patients2) Pharmacocinétiques : in vivo, pendant 2) Pharmacocinétiques : in vivo, pendant
l’absorption, la distribution; le métabolisme et l’élimination des médicaments
3) Pharmacodynamiques : in vivo, en relation avec le mécanisme d’action et les effets des médicaments (y c. les effets indésirables)
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Incompatibilités : Définition
• StabilitéCapacité d’une préparation à conserver au moins 90% de la concentration initiale en principe(s) actif(s)principe(s) actif(s)
• IncompatibilitéInterférence physico-chimique in vitro entre deux médicaments (ou plus)
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Incompatibilités : Mélanges ou Y
Tubuluresecondaire
Perfusionen Y
Perfusionprincipale A
C
A
Tubuluresecondaire
Perfusionen Y
Perfusionprincipale A
C
Tubuluresecondaire
Perfusionen Y
Perfusionprincipale A
C
A
A, B Mélanges
Tubulureprincipale
Connectionau patient
Adjonction directedans la tubulure
B
C
D
Tubulureprincipale
Connectionau patient
Adjonction directedans la tubulure
B
C
D
Tubulureprincipale
Connectionau patient
Adjonction directedans la tubulure
B
C
D
C, D En Y
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Incompatibilités : Soins intensifs
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Pousses-seringues et rampes multiples !
Incompatibilités : Détails
Médicament 1 Médicament 2Excipients Excipients
Soluté 1 Soluté 2
Matériel : contenants, dispositifsEnvironnement : température, lumièreFacteurs : temps de contact, concentration
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Incompatibilités : Facteurs
Temps de contact Concentrations
Même perfusion +++ +Même perfusion +++ +
Même seringue +/+++ +++
Perfusion en Y + +/+++
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Incompatibilités : Types
• Incompatibilités chimiquesOxydo-réductionHydrolyseRacémisation (énantiomère � mél. racémique)
• Incompatibilités physiques• Incompatibilités physiquesPrécipitationAdsorptionChangement de colorationDégagement gazeuxRupture d’émulsion
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Incompatibilités : Exemples
OxydationAvec changement de coloration
Ex.: Adrénaline
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Incompatibilités : Exemples
HydrolyseEx.: benzylpénicilline, aspirine
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Incompatibilités : Exemples
PrécipitationEx.: furosémide sodique
(pH de la solution : env. 9)
Risques deprécipitation
si pH < 7
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Incompatibilités : Exemples
PrécipitationTenir compte des excipients (p. ex. solubilisants)
et du pH
• Amiodarone (Cordarone®) Polysorbate, alcool benzyl.• Clonazépam (Rivotril®) Propylèneglycol, ac. acét.• Ésoméprazole (Nexium®) NaOH, EDTA• Phénytoïne (Phenhydan®) Glycofurol-75, EDTA
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Incompatibilités : ExemplesAdsorption
Ex.: insuline sur le PVC
Zahid N et al. Diabet Res Clin Pract 2008;80:e11-13
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Moins d’adsorption sur le PE
Incompatibilités : Exemples
Dégagement gazeuxEx.: bicarbonate en milieu acide
HCO3- + H+ => H2O + CO2
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Incompatibilités : Exemples
Rupture d’émulsion
Stucki C. Pharmacie des HUG (pharmacie.hug-ge.ch)
Propofol + Gentamicine(avec rouge Soudan III)Après 24 h
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Incompatibilités : Fréquence
Etude pilote SI Pédiatrie CHUV3,4% d’incompatibilités (19 patients)
n = 2 : 31,3%n = 3 : 45,3%n > 4 : 23,4% n > 4 : 23,4%
Gikic M et al. Pharm World Sci 2000;22:88-91
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Incompatibilités : Fréquence
Etude Médecine Intensive Adulte CHUV4,7% d’incompatibilités (533 patients)
n = 2 : 40,9%n > 3 : 59,1%
Humbert-Delaloye V et al. Poster ESCP, Genève, 2009
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0
10
20
30
40
50
60
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80
90
compatible incompatible not interpretable
%
n > 3 : 59,1%
Incompatibilités : Conséquences
• Obstruction des cathéters• Perte d’efficacité (échec thérapeutique)• Formation de dérivés toxiques• Risque d’embolies parfois
potentiellement mortelles• Dépôt de cristaux dans certains
organes
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Incompatibilités : Conséquences
Précipité Calcium – Phosphate
2 décès2 cas de détresse respiratoire
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Incompatibilités : Conséquences
Précipité Ceftriaxone – CalciumFDA 2008 – 2009 sur www.fda.orgIntravenous Ceftriaxone (Marketed as Rocephin and Gen erics) and Calcium Drug-Drug Interaction: Potential Risk for C ardiovascular Adverse Events in NeonatesAbstract: FDA received seven case reports of serious cardiopulmonary Abstract: FDA received seven case reports of serious cardiopulmonary adverse events in neonates associated with precipitation of a ceftriaxone-calcium salt in the lung and/or kidneys. Six neonates died. The children were aged 2 months and younger (range: 1 to 50 days), and treated with ceftriaxonefor a variety of infections. The manufacturer and FDA issued a warning to healthcare professionals and revised the product labeling for the potential risk of concurrent administration of ceftriaxone and calcium. Ceftriaxone should not be used in neonates (<28 days of age) if they are receiving or expecting to receive calcium-containing intravenous products. In patients > 28 days of age, ceftriaxone and calcium-containing products may be administered sequentially, provided the infusion lines are thoroughly flushed between infusions with a compatible fluid. Ceftriaxone must not be administered simultaneously with intravenous calcium-containing solutions in any age group.
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Incompatibilités : Prévention • Limiter les traitements aux médicaments
essentiels• Passer à la voie per os dès que possible, ou à
d’autres voies (rectale en pédiatrie)• Séquencer les administrations (rinçage du • Séquencer les administrations (rinçage du
cathéter entre chacune)• Utiliser toutes les voies d’accès disponibles
(périphérique, centrale)• Utiliser des cathéters à plusieurs lumières• Utiliser un filtre en ligne en cas de risque de
précipitation
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Incompatibilités : Prévention
Ouvrages – Bases de donnéesTrissel King
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Incompatibilités : Prévention
Evaluation of seven i.v. drug compatibility referen cesby using requests from a drug information center
Smith WD, Karpinski JP, Timpe EM, Hatton RCAm H Health-Syst Pharm 2009;66:1369-75
The highest-performing references included in the evaluation used the compatibility information provided in Trissel’s 2 database as their source of
information.
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Incompatibilités : Prévention
TableauxEmployés depuis 15 ans au CHUV
Limites : information simplifiée (C, I), spécialités des USA
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Incompatibilités : Prévention
pH
Pharmacie des HUG (pharmacie.hug-ge.ch)
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Incompatibilités : Prévention
Méthode des pH (Schaffhouse)
Vogel Kahmann I et al. Anaesthesist 2003;52:409-12
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Incompatibilités : Prévention
Standardisation de l’administration
Standardization of infusion solutions to reducethe risk of incompatibility
Nemec K, Kopelent-Frank H, Greif R
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Nemec K, Kopelent-Frank H, Greif RAm J Health-Syst Pharm. 2008; 65:1648-54
A project intended to avoid
incompatibility among i.v. drugs infused in
the intensive care setting included steps to
standardize solutions and determine which
could be given together.
Incompatibilités : Prévention
Tests in vitro
Humbert-Delaloye V et al. Poster ESCP, Genève, 2009
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Incompatibilités : Prévention
Tests in vitro
Bouchoud-Bertholet L et al. Poster GSASA, Lucerne, 2008 (pharmacie.hug-ge.ch)
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Phosphate inorganique Phosphate organique
Incompatibilités : Prévention
Emploi des filtres en ligneAux SI Pédiatrie du CHUV depuis 10 ans
Pall NEO96: filtre à 0,2 µm pour perfusion
www.pall.com
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Pall NEO96: filtre à 0,2 µm pour perfusion de solutions aqueuses, jusqu’à 110 ml/h (NaCl 0,9%) ou 1500 mm Hg
TNA1E: filtre à 1,2 µm pour perfusion d’émulsions lipidiques et nutritions parentérales jusqu’à 300 ml/hou 1140 mm Hg
Incompatibilités : Prévention
Emploi des filtres en ligneProblèmes rencontrés aux SI Pédiatrie du CHUV
CaCl2 – KH2PO4 – Antra (oméprazole)
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Glucosalin avec Addamel (oligo-él.) et NaHCO3 8.4%
Bulles d’air dans une TPN binaire
Incompatibilités : Prévention
Emploi des filtres en lignePrécipité de phosphate de calcium (TPN binaire)
300
350
400
Pre
ssio
n [m
mH
g]
Gygli JA. Travail Maîtrise Univ. Pharm. 2009
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0 120 240 360 480 600 7200
50
100
150
200
250
Exp BP1
Exp BP2
Exp BP3
Temps [min]
Pre
ssio
n [m
mH
g]
Incompatibilités : Résumé
• Les problèmes de compatibilités sont rencontrés fréquemment en milieu hospitalier, en particulier dans les unités de Soins intensifs
• Ils peuvent être prévenus de différentes manières : Limitation aux médicaments essentiels
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Limitation aux médicaments essentielsPassage iv - po Séquence des administrations (rinçage)Emploi de tableaux de compatibilitésTests in vitroEmploi de filtres en ligne (bénéfice-risque)
• Perspectives : systèmes de détection intelligents • Il ne faut pas hésiter à contacter la Pharmacie
Bibliographie• Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 15th ed. Bethesda :
American Society of Health-System Pharmacists, 2009 .• Trissel LA, Leissing NC.Trissel’s Tables of Physical Compatibility.
1st ed. Lake Forest : MultiMatrix, Inc.; 1996. • King Guide to parenteral admixtures. Napa : King Guide
Publications, Inc.; mises à jour sur Internet.Publications, Inc.; mises à jour sur Internet.• Newton DW. Drug incompatibility chemistry. Am J Health-Syst
Pharm. 2009; 66:348-57.• Ball PA. Intravenous in-line filters: filtering the evidence. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2003; 6:319–325.• Humbert-Delaloye V. Travail de thèse en pharmacie d’hôpital.
UNIGE. 2010.• pharmacie.hug-ge.ch (différentes conférences).
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