Microangiopathies thrombotiques et adamts 13
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E MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES ET ADAMTS 13 Agnes Veyradier a,* L e purpura thrombotique thrombocytopenique (PTT) est une microangiopathie thrombotique (MAT) caracterisee par la forma- tion spontanee dans la microcirculation sanguine de thrombi pla- quettaires responsables d'une anemie hemolytique mecanique, d'une thrombopenie de consommation et de signes d'ischemie multiviscerale. II s'agit d'une maladie rare (prevalence estimee & 3 pour 1 million) mais gravissime en I'absence de traitement precoce et specifique (base sur I'administration de plasma). Les sujets atteints sont preferentiellement des femmes et I'&ge moyen de la premiere poussee de la maladie est de 35-40 ans. Dans pres de deux tiers des cas, differentes conditions cliniques (infections, maladies auto-immunes, cancers, medica- ments, grossesse...) sont satellites des poussees de PTT et poten- tiellement impliquees dans le declenchement de la maladie. En dehors de ces circonstances, les poussees sont dites idiopathiques [6]. La physiopathologie du P'FI s'explique par I'accumulation plasmatique de grands multimeres de facteur Wiltebrand (VWF), une glycoproteine plasmatique, jouant un rble cle dans I'hemostase primaire en ayant un tres fort pouvoir adhesif pour les plaquettes dans les conditions hemo- dynamiques associees & des taux de cisaillement eleves du flux san- guin (microcirculation arteriolo-capillaire) [5]. Cette accumulation de FW induit la formation spontanee de thrombi plaquettaires dans les microvaisseaux. La description d'un deficit severe de I'activite de la pro- tease specifique de clivage du VWF, ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) expliquant & lui seul cet exces de multimeres a permis d'elucider la physiopathologie de ce syndrome chez pres de 90 p. cent des malades [1 ]. ADAMTS13 a ete purifiee & partir du plasma humain en 1998 [2, 8] et son gene a ete clone en 2001 [4]. La structure d'ADAMTS13 fait apparaftre plu- sieurs domaines structuraux : un domaine metalloprotease qui contient le site catalytique, un domaine desintegrine, un domaine thrombos- pondine de type 1 (TSP-1), un domaine riche en cysteines, un domaine spacer, 7 autres domaines TSP-1 et 2 domaines CUB. La fonction de ces differents domaines structuraux reste peu elucidee : le(s) site(s) de liaison au VWF en particulier, ne sont pas identifies [6]. Dans de tres rares cas, le PTT est hereditaire et lie & des mutations du gene d'ADAMTS13 (syndrome d'Upshaw-Schulman). Ces muta- tions sont transmises sur un mode autosomique recessif, les patients etant soient homozygotes soit heterozygotes composites [4]. Plus frequemment, le PTT est acquis par le biais d'auto-anticorps (Ac) anti-ADAMTS13 et constitue & ce titre une maladie auto-immune. Ces Ac agissent par inhibition directe du site catalytique d'ADAMTS13 dans 70 p. cent des cas (detection d'une activite inhibitrice circulante anti- ADAMTS13 in vitro, [8]) et/ou par un mecanisme non elucide (Ac non inhibiteurs in vitro, [7]). Ces Ac reconnaissent differents epitopes sur a Service d'hematologie biologique H6pital Antoine-B6clere 15?, rue de la Porte-de-Trivaux 92141 Clamart cedex * Correspondance [email protected] © 2006 - Elsevier Masson SAS - Tous droits r~serv6s. ADAMTS13 [3]. Ceci plaide en faveur de I'association de plusieurs mecanismes qui restent, & I'heure actuelle, hypothetiques mais qui pourraient avoir une valeur pronostique et donc potentiellement gui- der le choix therapeutique chez les patients atteints de PTT acquis. Le traitement du Pl-r est base sur I'administration en urgence de grands volumes de plasma par I'intermediaire d'echanges plasmatiques, qui permettent un apport exogene d'ADAMTS13 active. La duree du traitement d'un episode de P-FI- est souvent de plusieurs semaines, ce qui necessite plusieurs dizaines de litres de plasma. Uevolution immediate du PTT sous traitement peut se faire sous la forme d'episodes d'exacerbation (flare-up) potentiellement graves dont I'issue est parfois fatale. Le taux de decSs dans cette pathologie est encore de 15 & 20 p. cent. II n'existe actuellement aucun element clinique ou biologique permettant de predire le pronostic d'un PTT au diagnostic. Ainsi, une meilleure connaissance de la physiopathologie des auto-Ac anti-ADAMTS13 (basee sur leur caracterisation biochimique couplee & I'etude de I'antigene d'ADAMTS13) dans le PTT acquis de I'adulte devrait permettre de determiner la pertinence de leur valeur pronostique tant en terme de facteur predictif de I'evolution & court et long terme d'une poussee de la maladie qu'en indicateur de choix therapeutique (association de la plasmatherapie aux traitements immunosuppresseurs). La valeur pronostique eventuelle des mutations d'ADAMTS13 dans le PTT hereditaire sera plus complexe & etablir en raison du caractere orphelin de la maladie et de I'influence tres probable d'autres systemes genetiques dans la modulation de I'expression clinique. R6f rences [5] Moake J.L, Rudy C.K., Troll J.H., We nstein M.J.,Colannino N.M. Azocar N.M., Seder R.H, Hong S.L., Deykin D., Unusually large plasma factor VIII : yon Willebrand factor multimera in chronic relapsing thrombotic thrombo- cytopenic purpura, N. Engl. J. Meat.307 (1982) 1432-1435. [6] Sadler J.E., Moake J.L.,MiyataT., George J.N., Recent advances in throm- boric thrornbocytopenic purpura,Hematology(HematoEduc Program)(2004) 407-423. [7] Scheiflinger F., KnSbl P., Trattner B., Plaimauer B,, Mohr G., Dockal M., Dorner E, Rieger M., Nenneutralizing IgM and IgG antibodies to von Willebrand factor cleavingprotease ( A D A ~ 13) in i~atients with thrombotic thrombocytopenic purpura, Blood 101 (2003) 3241-3243. [8] Tsai H.M., Chun-Y.,Lian E., Antibodies to yon Willebrand factor cleaving proteasein acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 339 (1998) 1585-1594. i Supplement au N ° 389, RevueFrancophone des Laboratoires, fevrier2007 1 5
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MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES ET ADAMTS 1 3
Agnes Veyradier a,*
L e purpura thrombotique thrombocytopenique (PTT) est une microangiopathie thrombotique (MAT) caracterisee par la forma-
tion spontanee dans la microcirculation sanguine de thrombi pla- quettaires responsables d'une anemie hemolytique mecanique, d'une thrombopenie de consommation et de signes d'ischemie multiviscerale.
II s'agit d'une maladie rare (prevalence estimee & 3 pour 1 million) mais gravissime en I'absence de traitement precoce et specifique (base sur I'administration de plasma). Les sujets atteints sont preferentiellement des femmes et I'&ge moyen de la premiere poussee de la maladie est de 35-40 ans. Dans pres de deux tiers des cas, differentes conditions cliniques (infections, maladies auto-immunes, cancers, medica- ments, grossesse...) sont satellites des poussees de PTT et poten- tiellement impliquees dans le declenchement de la maladie. En dehors de ces circonstances, les poussees sont dites idiopathiques [6].
La physiopathologie du P'FI s'explique par I'accumulation plasmatique de grands multimeres de facteur Wiltebrand (VWF), une glycoproteine plasmatique, jouant un rble cle dans I'hemostase primaire en ayant un tres fort pouvoir adhesif pour les plaquettes dans les conditions hemo- dynamiques associees & des taux de cisaillement eleves du flux san- guin (microcirculation arteriolo-capillaire) [5]. Cette accumulation de FW induit la formation spontanee de thrombi plaquettaires dans les microvaisseaux. La description d'un deficit severe de I'activite de la pro- tease specifique de clivage du VWF, ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) expliquant & lui seul cet exces de multimeres a permis d'elucider la physiopathologie de ce syndrome chez pres de 90 p. cent des malades [1 ]. ADAMTS13 a ete purifiee & partir du plasma humain en 1998 [2, 8] et son gene a ete clone en 2001 [4]. La structure d'ADAMTS13 fait apparaftre plu- sieurs domaines structuraux : un domaine metalloprotease qui contient le site catalytique, un domaine desintegrine, un domaine thrombos- pondine de type 1 (TSP-1), un domaine riche en cysteines, un domaine spacer, 7 autres domaines TSP-1 et 2 domaines CUB. La fonction de ces differents domaines structuraux reste peu elucidee : le(s) site(s) de liaison au VWF en particulier, ne sont pas identifies [6].
Dans de tres rares cas, le PTT est hereditaire et lie & des mutations du gene d'ADAMTS13 (syndrome d'Upshaw-Schulman). Ces muta- tions sont transmises sur un mode autosomique recessif, les patients etant soient homozygotes soit heterozygotes composites [4].
Plus frequemment, le PTT est acquis par le biais d'auto-anticorps (Ac) anti-ADAMTS13 et constitue & ce titre une maladie auto-immune. Ces Ac agissent par inhibition directe du site catalytique d'ADAMTS13 dans 70 p. cent des cas (detection d'une activite inhibitrice circulante anti- ADAMTS13 in vitro, [8]) et/ou par un mecanisme non elucide (Ac non inhibiteurs in vitro, [7]). Ces Ac reconnaissent differents epitopes sur
a Service d'hematologie biologique H6pital Antoine-B6clere 15?, rue de la Porte-de-Trivaux 92141 Clamart cedex
* Correspondance [email protected]
© 2006 - Elsevier Masson SAS - Tous droits r~serv6s.
ADAMTS13 [3]. Ceci plaide en faveur de I'association de plusieurs mecanismes qui restent, & I'heure actuelle, hypothetiques mais qui pourraient avoir une valeur pronostique et donc potentiellement gui- der le choix therapeutique chez les patients atteints de PTT acquis.
Le traitement du Pl-r est base sur I'administration en urgence de grands volumes de plasma par I'intermediaire d'echanges plasmatiques, qui permettent un apport exogene d'ADAMTS13 active. La duree du traitement d'un episode de P-FI- est souvent de plusieurs semaines, ce qui necessite plusieurs dizaines de litres de plasma. Uevolution immediate du PTT sous traitement peut se faire sous la forme d'episodes d'exacerbation (flare-up) potentiellement graves dont I'issue est parfois fatale. Le taux de decSs dans cette pathologie est encore de 15 & 20 p. cent. II n'existe actuellement aucun element clinique ou biologique permettant de predire le pronostic d'un PTT au diagnostic.
Ainsi, une meilleure connaissance de la physiopathologie des auto-Ac anti-ADAMTS13 (basee sur leur caracterisation biochimique couplee & I'etude de I'antigene d'ADAMTS13) dans le PTT acquis de I'adulte devrait permettre de determiner la pertinence de leur valeur pronostique tant en terme de facteur predictif de I'evolution & court et long terme d'une poussee de la maladie qu'en indicateur de choix therapeutique (association de la plasmatherapie aux traitements immunosuppresseurs). La valeur pronostique eventuelle des mutations d'ADAMTS13 dans le PTT hereditaire sera plus complexe & etablir en raison du caractere orphelin de la maladie et de I'influence tres probable d'autres systemes genetiques dans la modulation de I'expression clinique.
R6f rences
[5] Moake J.L, Rudy C.K., Troll J.H., We nstein M.J., Colannino N.M. Azocar N.M., Seder R.H, Hong S.L., Deykin D., Unusually large plasma factor VIII : yon Willebrand factor multimera in chronic relapsing thrombotic thrombo- cytopenic purpura, N. Engl. J. Meat. 307 (1982) 1432-1435. [6] Sadler J.E., Moake J.L., Miyata T., George J.N., Recent advances in throm- boric thrornbocytopenic purpura, Hematology (Hemato Educ Program) (2004) 407-423. [7] Scheiflinger F., KnSbl P., Trattner B., Plaimauer B,, Mohr G., Dockal M., Dorner E, Rieger M., Nenneutralizing IgM and IgG antibodies to von Willebrand factor cleaving protease ( A D A ~ 13) in i~atients with thrombotic thrombocytopenic purpura, Blood 101 (2003) 3241-3243. [8] Tsai H.M., Chun-Y., Lian E., Antibodies to yon Willebrand factor cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N. Engl. J. Med. 339 (1998) 1585-1594.
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Supplement au N ° 389, Revue Francophone des Laboratoires, fevrier 2007 1 5
