Nouveaux anti-thrombotiques staff du service d’Anesthésie-Réanimation 1 er Février 2011 Envel...

Nouveaux anti-thrombotiques staff du service d’Anesthésie-Réanimation

1er Février 2011

Envel JaouënDAR CHI Poissy - Saint Germain en Laye

Nouveaux anti-thrombotiques

• 1916 HNF découverte McLean Howell• 1939 HNF début utilisation en prophylaxie en orthopédie• 1948 Warfarine mise au point• 1954 Warfarine commercialisation• 1976 HBPM début de mise au point (75 Kakkar VV Lancet)• 2002 Fondaparinux• 2003-2006 Ximelagatran Exanta• 2009 AMM européen pour Dabigatran et Rivaroxaban


• Les AVK sont aujourd’hui responsables chaque année en France de 17000 hospitalisations et de près de 4000 morts (chiffres confirmés par l’AFSSAPS)

patients sélectionnés et motivés sont dans 40% du temps hors zone thérapeutique Étude SACRE 2002 portant sur 1279 PTH, Réviparine 4200 U aXa vs AVK

(acénocoumarol dose ajustée INR 2-3) suivi 6 semaines supériorité de l’HBPM meilleure préventions 2,3% ETE symptomatiques / 3,3% groupe AVK meilleure tolérance 1,4% hémorragies majeures / 5,5% groupe AVK• Les HBPM utilisées depuis plus de 20 ans efficaces en préventif comme en curatif n’en demeurent pas moins injectables, non synthétiques, difficilement antagonisables, d’élimination rénale, et non dénuées d’effets secondaires dont la TIH( <1/1OOO contre >1/% pour l’HNF) justifiant la surveillance plaquettaire


L’alternative paraît nécessaire L’anticoagulant idéal serait

• Prévisible• Stable• Sans monitorage• Sans interaction médicamenteuse ou alimentaire

et aurait une bonne tolérance hémorragique, hépatique et cardiaque


• les anesthésistes se situent à un croisement dangereux• Initiateurs de traitements prophylactiques en association avec

les chirurgiens en post-opératoire , de traitement thérapeutiques, moduleurs de traitements au long en cours en pré-opératoire, ou jongleurs en chirurgie d’urgence notamment avec les patients suivis en cardiologie parfois polytraités

• C’est dire l’intérêt qu’ils portent aux nouvelles molécules surtout si elles ont un développement cardiologique.

Evaluation du risque TE après prophylaxie en 2010

• Etude FOTO (2007) à 3 mois de PTH ou PTG 1,8% ETE PTH 1,3% , PTG 2,8% , 0,2% EP non fatales taux de saignement 1,4%• Etude ESCORTE (2005) à 3 mois de fracture du col 1,34% ETE 2,2% EP non fatales et 0,04% EP fatales• Etude hôpitaux belges : la qualité de la thromboprophylaxie est un facteur

de risque de MTEV et de mortalité• Registre GLORY (2007) réalité d’une MTEV prolongée 5ortho)• Etude PROTHEGE (2010)intérêt d’un thromboprophylaxie prolongée en

prévention des ETE.

• Difficulté de l’évaluation de nouvelles molécules vu le niveau du risque

• Intérêt de la prévention en fonction de référentiels existants, pourvu que le type de chirurgie soit identifiable (bon exemple, l’orthopédie)

Niveaux de risque patient, chirurgical et global.L’exemple de la chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations SFAR-HAS 2005

Risque chirurgicalRisque lié au patient Grade

Faible Arthroscopie du genou – Pas de prophylaxie A

Lésion ligamentaire traumatologique (ext distale membre inf sans fracture)

Trauma genou sans fracture

+ HBPM doses élevées D

Modéré Fracture extrémité distale du membre inférieur (tibia péroné, cheville et pied)

HBPM doses élevées, surtout si risque patient

B

Fracture diaphyse fémorale

HBPM doses élevées D

Élevé PTH HBPM doses élevées A

PTG Fondaparinux

Fracture du col du fémur Fondaparinux A

HBPM doses élevées C

Polytraumatisme grave sans risque hémorragique

HBPM doses élevées A

Polytraumatisme grave avec risque hémorragique

CPI B

BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

La chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations de l’ACCP 2008

Risque chirurgical Grade

Faible Arthroscopie du genou Pas de prophylaxie si pas de facteur de risque additionnel

2B

Sinon HBPM 1B

Trauma extrémité distale du membre inférieur (tibia péroné, cheville et pied)

Pas de prophylaxie 2A

Elevé PTH HBPM doses élevées 1A

PTG Fondaparinux

AVK

Fracture du col du fémur Fondaparinux 1A

HBPM doses élevées 1B

HNF 1B

AVK 1B


HBPM doses élevées 1A

± CPI 1B


CPI ou BAT seuls 1B

BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HNF : héparine non fractionnée sous-cutanée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

Initiation

Propagation

Fibrinogène Fibrine

Thrombine

Prothrombine

X IX

Xa IXa

II

IIa

VIIaFT

DirectsDabigatran

Lépirudine/RefludanDésirudine/Revasc

IndirectsFondaparinux

idrabiotaparinux HBPMs et HNF

AT III

DirectRivaroxaban

Formation thrombus

Facteur Inactif

Facteur Actif

Transformation

Catalyse

Approches possibles de la cascadede la coagulation

AT III = Antithrombine III

Nouveaux anti-thrombotiquesPentasaccharides

• Fondaparinux Arixtra molécule puissante obtenue par synthèse chimique, fixation réversible sur facteur

Xa, interrompt la cascade de la coagulation et la génération de thrombine n’a pas atteint ses objectifs car très/trop puissante , mais a montré son efficacité

en thérapeutique avec les études Matisse (TVP et EP) et à doses faible (2,5 mg) efficacité dans le syndrome coronaire aigu (OASIS). Malgré les excellentes études de recherche de dose (2,5 mg en préventif) un nouveau dosage à 1,5 mg est mis sur le marché . Pas d’antidote, le F VII (Novoseven) est proposé, datas limités.

• Idraparinux ½ vie de 120h contre 17h pour le fondaparinux, une injection/semaine études Van Gogh en thérapeutique (efficacité comparable sur les TVP, mais plus

de récidives d’EP, plus d’hémorragies majeures sur les traitements au long cours excès d’hémorragies sur l’essai Amadeus(ACFA) .Datas démontrant un steady state à 35 semaines et une demi vie de 66 jours. Effets anticoagulants 6 mois après arrêt du traitement L’ajout de biotine à la molécule permettrait de la neutraliser avec son antidote l’Avidine mais au prix d’un allongement de la ½ vie …

arrêt du programme de recherche en décembre 2009

RELATION DOSE-EFFET DU FONDAPARINUX APRES PTHétude Penthatlon (1996-1997)

Nouveaux anticoagulants oraux

Dabigatran etexilatePradaxa®Antithrombine directe

Rivaroxaban Xarelto®Anti X direct

Table 1. Recognised food and drug interactions with the new oral anticoagulants and the population at risk

Food interactions Metabolism Drug interactions Population at risk Special populations

•AIDS, acquired immune deficiency syndrome; AUC, area under the drug plasma concentration–time curve; Cmax, maximum plasma concentration; CYP3A4, cytochrome P450 3A4; HIV, human immune deficiency virus; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PK, pharmacokinetic; P-gp, P-glycoprotein; PT, prothrombin time; TB, tuberculosis; tmax, time to maximum concentration.

Dabigatran

PK effect tmax delayed Cmax and AUC unchanged Reduced inter-individual variability

85% Renal elimination 6% Faecal elimination Metabolised by esterase-catalysed hydrolysis in plasma or liver and P-gp transporter mechanisms

CYP3A4 and P-gp inhibitors: Clarithromycin P-gp inhibitors: Quinidine, amiodarone, verapamil CYP3A4 and P-gp inducers: Rifampicin, St. John’s Wort, pantoprazole NSAIDs: Aspirin, naproxen, diclofenac Antiplatelet agents: Clopidogrel

Cardiac arrhythmias Minor depression Bacterial infections (including pharyngitis, tonsillitis, MRSA, TB, meningococcus) Malaria Cluster headaches Gastro-oesophageal reflux disease Cardiovascular disease Pain, fever, and inflammation, including arthritis

Elderly people Liver disease Renal impairment

Rivaroxaban

PK effect tmax delayed Cmax and AUC increased Reduced inter-individual variability Pharmacodynamic effect Increased maximum PT prolongation Time to maximum PT delayed

33% Renal elimination of unchanged drug 33% Renal elimination of drug metabolites 33% Faecal elimination Metabolised by CYP3A4, CYP2J2 and CYP450-independent mechanisms, and P-gp transporter mechanisms in kidneys/intestine

CYP3A4 and P-gp inhibitors: Ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, clarithromycin CYP3A4 and P-gp inducers: Rifampicin, St. John’s Wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone NSAIDs: Aspirin, naproxen Antiplatelet agent: Clopidogrel

HIV and AIDS Minor depression Fungal infections Bacterial infections (including pharyngitis, tonsillitis, MRSA, TB, meningococcus) Respiratory tract infections Epilepsy and bipolar disorder Cardiovascular disease Pain, fever, and inflammation, including arthritis

Elderly people Renal impairment Liver disease

Apixaban Not reported

> 46% Faecal elimination 25–28% Renal elimination Metabolised by CYP3A4 mechanisms in liver, and multiple other pathways in kidney/intestine

Antiplatelet agent: Clopidogrel

Cardiovascular disease Not reported

Drug and diatary interactions of the new and emerging oral anticoagulants J.M.Walenga, C.Adiguzel I.J. of clinical practice 2010;64:835-838

biodisponibilité 1/2vie dosage surveillance Antidote

CI ÉtudesVs enoxaparine

RivaroxabanXareltoAnti Xa

70%

Cmax 0,5-2hMais C plasm 6h en post-op

CYP3A4/3A5CYP2J2

5 à 9h13hSujet âgé

Élimination2/3 rénale1/3 selles

Unique

Quotidien

10 mg

H6-H10

PTH 5sPTG 2s

0 0 Hyperensibilitésubsance activeIns.hépatiqueIns.rénale<15 ml/mnGrossesseendocardite

Prudence:Kétoconazoleritonavir

4 études Record

Supériorité(Record 3 PTG)49% ETE phleboETE symptomatique <1%

Études poolées:30%Risque hémorragique

DabigatranEtexilatePradaxa

Anti II

Prodrogue>>dabigatran

6 à 8%

Cmax 2-4hMais 70%Variabilité en post-op

Pglycoproteine

14 à 17h

Elimination80% reinForme inchangée

2 dosages110 X 275 X 2

H4 1 cp

Puis 2 cp/j

PTH 35jPTG 10j

0 0 HypersensibilitéSubstance activeIns.rénale sévèreins..hépatiqueQuinidineSaignement

Prudence75 ansIns.rénale <30 ml/mn

Non inférioritéRe model PTGRe novate PTHhémorragiesTolérance rénale et Hépatique comparables

Re mobilizeDoses US 30 mg X 2Thromboses distalesRAS TVP

Dabigatran etexilate

Rivaroxaban

Développement des nouvelles molécules


DabigatranRe-Cover 2539 patientsNon infériorité Vs Warfarine sur les traitements des TVPCritères requisDiminution du risque hémorragique Traitement débuté après une semaine de traitement parentéral

Pas de toxicité hépatique retrouvée dans les deux études de développement ni dans les études princepsseule une incidence plus élevée de dyspepsie est significative

Dabigatran etexilate


Rivaroxaban

Rocket AF (AHA 2010)Prévention des AVC et embolies sytémiques /FARivaroxaban 20 mg Vs warfarine à dose ajustée14000 patientsNon infériorité: critères requisMoins d’HIC et d’hémorragies fatales

Commentaires : supériorité par rapport au groupe 150 mg de Rely(plus d’IDM dans Rely…..)


M.M.Samama GITA 2010

+25 IDM dans chaque groupe / 6000 patientsNumber Needed to Harm 250Number Needed to Treat 188 (pour éliminer un AVC hémorragique)


RivaroxabanEinstein et Einstein extensionÉtude de non infériorité sur 3,6 ou 12 mois, 3449 patientsTraitement TVP aigue symptomatiqueRivaroxaban 15 mg x 2 seul Vs enoxaparine + relai AVKCritères de non infériorité acquisHémorragies équivalentes (8,1 %)

Extension de 12 mois effectuée en parallèle 1196 patients Rivaroxaban Vs placeboSupériorité contre placebo dans la récidive de TVP0,7 % d’hémorragies majeures non mortelles

Développement des nouvelles moléculesRivaroxaban étude Magellan en cours

Molécule en cours de développement

ApixabanAnti XBiodisponibilité 52% , ½ vie 12h, mêmes interactions que Rivaroxaban

Étude Advance 1Athroplastie de hanche , critères de non infériorité non retrouvés(trop peu d’ETE pour être significatif )Efficacité équivalente avec dose US (30 x 2) de EnoxaparineAdvance 2 efficacité supérieure contre dose européenne

À suivre….

Nouveaux anti-thrombotiques au CHIPS

• Décision du COMEDIMS CHIPSG 22 Octobre 2009• Adoption de » justesse »du principe d’une mise à disposition des deux nouveaux

anticoagulants Xarelto et Pradaxa avec une AMM limitée à deux interventions d’orthopédie programmée .

• Ceci en raison de l’absence d’amélioration prévisible des résultats par rapport à la grande efficacité des traitements existants (HBPM, Fondaparinux)

• Intérêt de la voie orale mais risque de non observance, d’utilisation hors AMM (data sur hémorragie après laminectomie)

• Pas d’antagoniste spécifique• AMM données à des molécules puissantes sans possibilité d’évaluation de l’activité (pas de

tests spécifiques)• Développement probable important du fait des étude cardiologiques du dabigatran (Rely)

évalué à vingt fois la prescription en orthopédie

• Utilisation encadrée : Mise à disposition à la pharmacie du CHIPSG , qui devrait être accompagnée d’une

protocolisation écrite et d’une information spécifiques des anesthésistes et des orthopédistes


Absence de tests spécifiques

• Risques hémorragiques du dabigatran évalués à 2% (dose de 110 mg/j X2) et 1,3% (dose de 150 mg/j ) après PTH

• Risque hémorragique globale du Rivaroxaban évalué à < 1%

• Les tests traditionnels TP,TCA, activité anti Xa peuvent attester de la présence de l’anticoagulant, mais aucun n’est validé comme une mesure quantitative de son activité

• Les développement de tests spécifiques sont en cours et sont nécessaires

Managing bleeding in anticoagulates patients with a focus on novel therapeutic agents M.A.Crowther, T.E.WarkentinJournal of Thrombosis and haemaostasis 2009; 7 (suppl.1):107-10


Management des hémorragies dues aux nouveaux anticoagulants

• Pas d’essai thérapeutique envisageable en double insu, randomisé• Même les case reports manquent• Avis d’experts faibles basés sur la théorie ou l’anecdote

• Arrêt agent causal, transfert USC, intervenir sur le foyer hémorragique: chirurgien, endoscopiste, radiologue

• En dehors d’une coagulopathie de dilution il n’y a pas d’évidence en faveur des transfusions de dérivés sanguins, l’allongement du TP et du TCA sont dus à une inhibition de la coagulation et non à un déficit en facteurs. La Pca réduit le saignement sous Dabigatran dans des études animales

• Le facteur VII recombinant est proposé comme réponse aux hémorragies dues à différents anticoagulants (génération de thrombine sans facteur tissulaire)le F VIIa antagonise l’anticoagulation du Dabigatran chez

le volontaire sain, pas de data sur les hémorragies, effets thrombotiques à considérer.

• Pas d’essai du DDAVP ni des antifibinolytiques• Dialyse et hémofiltration ont été utilisée dans les surdosages en anticoagulants notamment les hirudines.• Pas d’essai de bonne qualité, le Dabigatran est dialysable


…on ne maitrise pas le produit, on connait mal sa durée d’action , les interactions thérapeutiques, son métabolisme, son index thérapeutique, on n’a le plus souvent pas encore été confronté à des effets secondaires, on ne sait pas comment le surveiller, et on s’aventure donc dans l’inconnu…

C.M. Samama, N. Rosencher Ann. Fr Anesth Reanim (2009) doi:10.1016/j .annfar.2009.08.005

Le Marché

Nouveaux anticoagulants

Nouveaux anti-coagulants Janvier 2011

Cochin (Nadia Rosencher)

•Recul 18 mois •Pas de complication hémorragique•Mais utilisation systématique d’un protocole péri-opératoire Exacyl per-op puis 1g toutes les 4h•Passage presque complet aux AC per-os•Rôle de plus en plus important du Xarelto• Pradaxa réservé au patients plus fragiles, quasi abandon du dosage 220 mg•Sauf diabétiques et coronariens non stentés (Arixtra 2,5 mg)•Sauf association avec Plavix ou relai prévu AVK (Lovenox)•Sauf NVPO (Lovenox 40)

•Et à partir de J1, en post-op à J0 Lovenox pour tous, le soir de l’ intervention, l’AC 24 h plus tard .

Rivaroxaban dans les anesthésies rachidiennes et les blocs profondsSpahn et coll. Groupe experts « rivaroxaban et anesthésiologie » www.sgar-ssar.ch

Nouveaux anti-thrombotiques conclusions actuelles…

• Molécules innovantes• Phase d’observation nécessaire (développement cardio, effets

hémorragiques éventuels)• Utilisation encadrée (CHIPSG)• Indication différente des deux molécules (Cochin)

• Études comparatives entre les deux produits• Mise au point de tests spécifiques (en cours)• Absence d’antidotes• Absence de thérapeutiques avérées des complications hémorragiques

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