Complications neurologiques des MicroangiopathiesThrombotiques

ALOPH ValerieDESC Ranimation Bordeaux

11 -12 juin 2008

A Propos d’ un cas :Thomas

Né le 25/6/97Pas d’ atcd familiaux Asthme non traitéNé à 36 SA ,enfant unique L’ histoire :

Le 31/3/8 : asthénie, vomissements,pétéchies ictèreSd confusionnel avec ralentissement idéomoteur ,dysarthrieBilan d’ entrée : Hb = 7g ,plaq = 10000 , schizocytes =15% ,insuffisance rénale aigue (créat = 140 ,urée=30 )

Prise en charge initiale :

Plasmaphérèse en urgence le 1/4 sur vvcaprès transfusion plaquettaireEvolution :

Dégradation neurologique le 2/4 2h après le 2°EP :glasgow à 7

Intubation /ventilation

IRM crane :normale EEG :souffrance cérébrale diffuse

Extubé à 48h

Thomas ,11ans

Bilan :le 31/3dosage activité ADAMTS 13 < 5%Présence d’un inhibiteur = IgG antiadamts 13 = 27 ui

Traitement :EP quotidiennes avec PFC + corticoides à 1mg / kgA j18 : persistance stigmates d’ hémolyse : injection de Rituximab (375mg/m2 ) 1/sempendant 4 semaines

Epilogue

Sevrage progressif des EP à partir du 27/4 puis Stop le 23/5 Récupère progressivement sur le plan neurologique Bilan :

Le 20/5: Adamts 13 = 40 % , Anticorps faiblement positif hémogramme normale et haptoglobine

= 2.18

Rappels (1)

Caractérisées par l’association anémie hémolytique mécanique +thrombopénie périphérique +défaillances viscérales Histologie : microthrombi au niveau des capillaires des organes (rein ,cerveau )2 types principaux :PTT – SHUPronostic vital en jeu

Rappels (2)

Peut s’observer aussi dans :Cancers Chimiothérapies Greffes de cellules hématopoiétiquesInfections (VIH )HTA maligne HELLP syndrome

Physiopathologie :

Enzyme clé =ADAMTS 13 (a disintegrinand metalloprotease with thrombospondintype 1 motifs ): Tsai et coll Blood1996;87:4235-44

Déficit congénital en ADAMTS 13 (mutation du gène )Présence d’ un inhibiteur plasmatique (de type IgG , anticd36 )Peut entrer dans le cadre d’ une maladie autoimmune

Physiopathologie

Clinique

Femme ++(3F/2H )4 cas /millions d’ habitants /an Début brutal ou avec prodromesFièvre (59 à 98%) ,manifestations neurologiques , insuffisance rénale (1/3) , bicytopénieAutres atteintes : pancréatiques ,cardiaques ,pulmonaires

Complications neurologiques :

84 -92 % cas Apparition brutale et fugace Plusieurs territoires atteints Confusion ,obnubilation , céphalées coma ,déficit moteur ou sensitif Epilepsie

Coppo.P EMC Hematologie (2005)14-34

Biopsie cérébrale post mortem :

Biologie

Anémie hémolytique avec schizocytesThrombopénie périphérique Dosage LDH , haptoglobine,réticulocytesUrée ,créatinine ,ionogramme ,coombsglobulaireDosage de l’ activité de l’ADAMTS 13 Recherche d’ un anticorps plasmatique

Grade C Guidelines :British Journal OfHaematology 120:556 -573 (2003 )

Thrombotic thrombocytopenic purpura :prospective neurologic ,neuroimaging andneurophysiologic evaluation

Etude prospective monocentrique de 1996-2006Evaluationneurologique avec examen clinique ,TDM ou IRM ,EEG à l’admission :

Si normal,1/sem 3semsi patho :1/sem 4 sem

Traités par EP + Corticoides+Antiagrégant plaquettaire

22 patients de 18-72 ans6 exclus pour manque de données 12/16 au départ avec lésions neuro1 Patient: lésions focales secondairement généralisées à J 16

Meloni et co :Haematogica 2001 ;86:1194-1199

Thrombotic thrombocytopenic purpura :prospective neurologic ,neuroimaging andneurophysiologic evaluation

Résultats :TDM : 12/13 sans anomalies /1/13 : saignement focal EEG : 9/13 sans anomalies malgré la clinique

– 4/13 : paroxysmes focaux (1) et généralisés (3) ave imagerie normale

– NCSE: « non – convulsive status epilepticus »

AU TOTAL : peu d’ impact pour le diagnostic

Meloni et co :Haematogica 2001 ;86:1194-1199

Indices pronostiques

Indice de Rose(Rose et coll NEJM 2003 ) Basé sur :lésions neurologiques

score 0 ; score1 si confusion ,léthargie

score 2 atteinte focale ,convulsions ,coma ,état stuporeux Lésions rénales :

1- 132 -221 umol/L ,proteinurie >2g/l +/- hématurie 2-créatinine >221 et /ou dialyse

Thrombopénie :0 si >100000 1 :20-100000 2-<20000

Hémoglobine : 0: si >12g 1:9-12g 2 :< 9g

Wyllie et coll BJH (2005) 132,204 -209

Facteurs aggravants

Transfusion plaquettaire :responsable d’ une aggravation neurologique 6 études à citer avec des case-report :15/35 patients avec MAT transfusés 8 décès Délai : 30min -12 H

Taft et coll Blood 1979 Byrnes et coll Sem Thromb Hemost 1981 Gottschall et coll Sem Thromb Hemost 1981Harkness et coll JAMA 1981 Lind et coll Ann intern med 1987 Gordon et coll Sem Thromb Hemost

Role du conditionnement des plaquettes responsables de leur activation

Facteurs aggravants

Transfusion plaquettaire :à limiter au maximum sauf si risque hémorragique ou encadrer par des EP Risque possible d’ aggravation clinique avec la correction brutale des plaquettes

Traitements

Echanges plasmatiques à débuter le plus tot possible :Mortalité 10 – 30 %

Rock et coll :Comparaison of plasma exchangewith plasma infusion in the treatment of TTP NEJM 1991 ;325:393-7102 patients 1-1.5 volume plasmatique contre 30 ML/kg JSurvie à 6 mois :78 % groupe EP contre 63 % groupe perfusion de PFC

Traitements :

Plasmaphéreses :60 ml/kg J1 puis 40 ml/kg Quotidiennes avec PFC,minimum 7 jSevrage progressif Si échec ,60 ml/kg et/ou 2/jSI impossible ,perfusion de PFC à 30 ml/kg Complications :TRALI ,hyperphosphorémie ,alcalose métabolique sur citrate

Corticoides :bolus 1g puis 1mg/kg à sevrer quand normalisation clinque et biologiqueSi formes réfractaires : vincristine ,ciclosporine, ,splénectomie ,rituximabAntiagrégants plaquettaires quand plaquettes > 50G/L

Outcome of severe adult thromboticmicroangiopathies in ICU

Etude francaisemulticentrique rétrospective1998-2001 ;112 patients admis au départIncidence =0,35%Criteres d’admission en réanimation sur atteinte rénale et neurologique Exclusions :cas non séveres et mat secondaires

63 inclus SAPSII: 45+/-26Glasgow :12+/- 3,6Age :48+/-17Créatinine :302+/-249Infections : 34Signes neuro :

19 COMA9 déficits focaux 6 aphasie2 diplopie 2 PF11 confusion

Pene et coll ICM 2005;31:71-8

Outcome of severe adult thromboticmicroangiopathies in ICU

37 intubés 30 hémodialysés 20 sous amines

Mortalité :22/63 déces11DC sur défaillance multiviscérale

EP =survie (HR =0.232) Facteurs de mortalité :

Analyse univariée:SAPSII : HR=1.048Glasgow HR=0.878Taux de bilirubine Amines : HR=2,644

Analyse multivariée:atteinte neuro est un facteur indépendant de mortalité (HR=0.845)

Pene et coll ICM 2005;31:71-8

Conclusion

Pathologie rare Traitement bien établi à débuter le plus totpossible car rémission possibleL’atteinte neurologique augmente la morbimortalitéPlace à de nouvelles thérapeutiques non encore validées (ARC 1779 : inhibiteur du vwf testé en cardiologie ,facteur VIII modifié )