Rev Rhum [fld Fr] 2000 ; 67 Suppl 2 : 86-90 © 2000 l~ditions scientifiques et mddicales Elsevier SAS. Tous droits r~servds

M tabolisme phosphocalcique et endocrinopathies

Catherine Cornier Service de rhumatologie A, h6pital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France

axe somatotrope / corticoste~ro'~'de / diab/~te / endocrinopathie / parathyro'ide / thyroi'de surre~nale growth hormone / corticosteroid / diabetes mellitus / endocrinopathy / parathyroid glands / thyroid gland / adrenal glands

DYSFONCTIONNEMENT PARATHYROi'DIEN

Hyperparathyro'idie primitive (HPP)

Le diagnostic est la plupart du temps facile, reposant sur l'association d'une hypercalc~mie, d'une hypo- phosphordmie et d'une dldvation de la parathormone (PTH) intacte 1,84 circulante. En effet, le dosage de la PTH intacte (PTH 1,84) permet une meilleure dis- crimination des diffdrentes causes d'hypercalc~mie que les dosages antdrieurs (Houillier et al. Rev Rhum [Suppl Pddagogique] 1999 ; 66 : 241SP-255SP). L'hypercalcdmie est variable, en rapport avec l'impor- tance de l'hypersdcr~tion de parathormone. La cal- cdmie totale est normale dans 10 ~i 20 % des sdries mais le calcium ionisd (Ca i) est pratiquement constamment augmentd [1]. Cette forme rare normo- calcdmique s'expliquerait par une rdsistance rdnale ~i la parathormone. La phosphordmie (Ph) est infdrieure ~t 0,80 mmol/L dans 50 ~i 70 % des cas, rarement supd- rieure ~i 1 mmol/L. Un chiffre de phosphore dans la norme est surtout le fait des femmes en postmdno- pause, la carence estrog~nique augmentant la phos- phordmie de 0,1 mmol/L. Dans 10 % ~i 20 % selon les sdries d'HPP, le taux de PTH 1,84 est cependant dans la norme. La prise en compte du couple Cai-PTH en particulier Cai-PTH 1,84 permet d'~voquer le dia- gnostic: une calcdmie ionisde dlevde associde ~i une PTH 1,84 normale - haute est tr~s dvocatrice du dia- gnostic. Eexcr~tion urinaire de calcium n'est dlevde que chez 30 % des patients, la parathormone entral- nant en effet une augmentation de la rdabsorption

tubulaire du calcium, ce qui explique qu'~i calcdmie fil- trde dquivalente, l'dlimination urinaire du calcium est plus importante dans les hypercalcdmies d'origine autre que parathyro'/dienne. Une hypocalciurie fera cependant discuter le diagnostic d'hypercalcdmie hypocalciurie familiale. Le taux de phosphatase alca- line est le plus souvent normal dans I'HPP ; une aug- mentation considdrable est constatde en prdsence d'une ostdite fibrokystique. Les marqueurs sp~cifiques de la formation (ostdocalcine) et de la r~sorption (d~soxypyridinoline) sont augmentds dans 75 % des cas tdmoignant d'un remodelage osseux dlev~ avec un couplage persistant entre formation et rdsorption. Les formes osseuses ont par contre la particularit~ de pre- senter un ddcouplage en faveur de la rdsorption. Le dosage de 1,25(OH)2D 3 n'a aucun int~r~t dans la ddmarche diagnostique. Par contre, ce dosage a permis de proposer des hypotheses pathog~niques pour expli- quer les diffdrentes prdsentations cliniques des hyper- parathyro'idies. Les formes lithiasiques ont des concen- trations dlev~es de 1,25(OH)2D. I1 s'agit de sujets jeunes ayant une fonction rdnale normale et un stock vitaminique D 25(OH)D tr~s satisfaisant, ce qui explique que sous la stimulation de la parathormone il y ait une production importante de 1,25(OH)2D. On observe alors une augmentation de l'absorption diges- tive du calcium avec donc une hypercalciurie et un taux plus faible de PTH par rdtrocontr61e de la syn- th~se de PTH par la 1,25(OH)2D. Les formes osseuses avec ostdite fibrokystique plus frdquentes chez le sujet ~igd ont ~i l'inverse une concentration diminude de

M~tabolisme phosphocalcique et endocrinopathies 87s

1,25(OH)2D du fait d'une carence vitaminique D et d'une fonction rdnale m6diocre. I1 en r6sulte une dimi- nution de l'absorption digestive du calcium et une s6crdtion parathyro'fdienne massive non freinde par la 1,25(OH)2D. Eatteinte osseuse s'explique alors par l'association d'une hypers6crdtion massive de PTH et par la carence vitaminique D. L'insuffisance vitaminique D est h corriger prudemment avant para- thyro'fdectomie et efficacement apr~s pour dviter les hypocalc6mies postop6ratoires en rapport avec une hypoparathyro'~'die fonctionnelle et/ou un syndrome d'aviditd osseuse (hungry bone syndrome).

Hypercalc~mie hypocalciurie familiale et hyperparathyro~dies familiales

Une hypercalcdmie associde ~l une hypocalciurie doit faire discuter de syndrome de Marx ou hypercalcdmie hypocalciurie familiale. Le diagnostic est facile quand il est present dans une famille ; par contre pour les cas sporadiques, le diagnostic diffdrentiel avec I'HPP peut &re difficile surtout en prdsence d'un taux de PTH mod~r~ment augmentC Le calcul de l'excr&ion frac- tionneUe du calcium permet d'aider ~l diff6rencier les deux tableaux : au cours du syndrome de Marx, le rap- port clairance du Ca/clairance de la crdatinine est dans la plupart des cas infdrieur ~t 0,01. Cette maladie est due ~i des mutations sur le g~ne codant pour le rdcep- teur du calcium rdcemment clond. La recherche de mutations peut &re utile dans des cas difficiles pour dviter une parathyro~'dectomie inutile, alors que dans les autres cas familiaux, les hyperparathyro'fdies ndces- sitent la parathyro~'dectomie. L'hyperparathyro'fdie est une atteinte quasi constante des ndoplasies endocri- niennes multiples (MEN). La pr6sentation biologique n'a pas de particularit~ mais la fr~quence des hyperpla- sies multiples explique l'dchec de la chirurgie lorsque le diagnostic de localisations multiples n'avait pas dtd dvoqud en prdopdratoire.

Les anomalies du r~cepteur au calcium

Des ddsordres responsables d'hypercalcdmie ou d'hypo- calcdmie difflcilement explicables par un dysfonction- nement parathyro~'dien ont ~td identifi6s comme &ant en rapport avec des mutations du g~ne du rdcepteur sensible au calcium. Certaines mutations sont inacti- vantes comme dans l'hypercalcdmie familiale et l'hyper- parathyro'fdie ndonatale tandis que des mutations activatrices sont mises en causes dans des hypopara- thyro'fdies autosomiques dominantes [2]. Le tableau de ces hypoparathyro'fdies qui peuvent dgalement &re spo-

radiques, a la particularit6 de prdsenter une PTH nor- male ou non effondrde et une hypercalciurie importante refl&ant ractivation du rdcepteur du calcium des cel- lules rdnales. Cette hypercalciurie explique un risque plus important de lithiase rdnale que dans d'autres hypoparathyroidies, non lides ~l une anomalie du r6cep- teur au calcium. L'abstention thdrapeutique est alors prdfdrable dans ces formes.

Hypoparathyro' idie

(Trait~e dans un chap#re sp~cifique, M. Essig, C Si/ve, dans ce num~ro)

DYSFONCTIONNEMENT THYRO'I'DIEN

Hyperthyro' idie

Une hypercalcdmie est prdsente dans environ 20 % des hyperthyro'fdies surtout quand on mesure la calc6mie ionisde. Une phosphor~mie dlevde est dgalement pr& sente. Ces deux perturbations s'expliquent par la sti- mulation de la rdsorption osseuse par les hormones thyro'fdiennes. La s6crdtion parathyro'fdienne est frei- nde ce qui a comme consdquence une diminution de la rdabsorption tubulaire du calcium. L'hypercalciurie s'explique donc par ce m6canisme et par l'augmenta- tion de la charge filtr6e du calcium du fait de l'hyper- calcdmie ionisde. L'absorption intestinale du calcium est diminude probablement du fair d'une action sup- pressive directe des hormones thyro'fdiennes et d'une diminution de la 1,25(OH)2D, secondaire ~i la dimi- nution de PTH. Les marqueurs de formation et de r6sorption sont augment6s au cours de l'hyperthyro'f- die, corrdlds avec les taux des hormones thyroi'diennes et se normalisent rapidement apr~s traitement de l'hy- perthyro'fdie. La mdnopause n'influence pas la r6ponse osseuse aux hormones thyro'fdiennes [3].

Hypothyroid ie

La calcdmie peut ~tre moddrdment abaissde. Eab- sorption digestive du calcium est soit diminude soit augmentde en fonction du taux de 1,25(OH)2D. La calciurie est souvent basse. Le taux d'ostdocalcine peut &re diminud.

Cancer m6dullaire de la thyroYde

L'hypercalcitonin6mie n'est habituellement pas res- ponsable d'anomalie phosphocalcique en dehors de l'association h un phdochromocytome ou h u n add- nome parathyroi'dien.

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Freination de la TSH (thyroid stimulating hormone)

Dans les cancers de la thyro~de, la freination de la TSH n'a pas, dans les dtudes longitudinales, d'effet ddldt~re ni sur le remodelage osseux, ni sur la densitd mindrale osseuse quand il n'y a pas de surdosage en hormones thyro'~diennes. Certains cas comportent de discr~tes dldvations du calcium ionisd, des phosphates alcalines et de l'excrdtion urinaire de ddsoxypyridinoline [4], justifiant une surveillance du risque fracturaire.

PATHOLOGIE HYPOPHYSAIRE

Dysfonctionnement de l'axe somatotrope

Acromigalie

On observe d'une part une hyperphosphor~mie secondaire ~t l'action de l'hormone de croissance [5] stimulant la rdabsorption tubulaire du phosphore (Bonjour et al., Rev Rhum [Suppl P~dagogique] 1999 ; 66 : 207SP-214SP). D'autre part, on constate une absorption intestinale de calcium et de phosphore augment~e par une synth~se non contr61de de 1,25(OH)2D expliquant l'hypercalciurie et parfois une hypercalcdmie moddr~e. L'ost~ocalcine et 1'excre- tion de ddsoxypyridinoline sont augmentdes, reflets d'un haut remodelage osseux. Lors de traitements par analogue de la somatostatine, on constate une diminution des taux d'hormone de croissance, growth hormone (GH), d'insuline-like growth factor I (IGF-I), de calcium, d'ostdocalcine, de PICP (propeptide C terminal du procollag~ne de type I) tdmoin d'une rdduction du remodelage osseux. De plus, le taux de PTH augmente du fait d'une diminution de l'absorption digestive de calcium [6].

Insu~tsance en GH

Dans l'insuffisance en GH, il n'y a pas de trouble du mdtabolisme phosphocalcique en dehors d'une dimi- nution des marqueurs du remodelage osseux. La cor- rection du ddficit en GH stimule la production rdnale de 1,25(OH)2D par l'intermddiaire de I'IGF-I. On observe alors une augmentation de l'absorption intes- tinale de calcium et de phosphore.

Hyperprolactind~ie

II existe un ddcouplage avec une diminution de la formation et une augmentation de la rdsorption. Cette derni~re non corrigde par les traitements agonistes de la dopamine [7] pourrait expliquer la correction incom-

plate de la perte osseuse. En prdsence d'un addnome prolactine, les taux de calcium, de phosphate, de PTH ne sont pas diffdrents de ceux des sujets contr61es mais le taux de prolactine est corrdld ndgativement avec la PTH et positivement avec la PTH-rP [8]. Ceci est ~l comparer avec la lactation qui s'accompagne de taux plus dlevds de calcdmie, de phosphordmie, de PTH-rP et de taux plus bas de PTH.

Hypopituitarisme antirieur

I1 n'y a pas de prdsentation biologique phospho- calcique schdmatique du fait d'une atteinte sdlective ou globale, ~i des degrds variables, des fonctions gona- dotropes, thyrdotropes, somatotropes.

DIAB#TE

Diab~te insulinod~pendant

En dehors de l'acidoc~tose aigu~ oh les ldsions cellu- hires expliquent un relargage de phosphore respon- sable d'une excrdtion urinaire excessive de phosphore avec une phosphordmie normale ou mod~rdment aug- ment~e, la carence en insuline explique la rdduction de la formation osseuse. Elle est due h la diminution de HGF-I, et ~ une acidose rdcurrente chronique suppri- mant le remodelage osseux. La 1,25(OH)2D diminue avec diminution de l'absorption digestive de calcium ;

ceci s'ajoute une fuite tubulaire de calcium du fait d'un contr61e glyc~mique insuffisant (une glycosurie s'accompagnant d'une hypercalciurie) exposant done une balance calcique n~gative. Les autres complica- tions du diab~te comme une malabsorption contri- buent ~galement h une balance calcique n~gative. Une carence vitaminique D profonde peut 8tre observde du fait d'une surconsommation de vitamine D.

Diab~te non insulinod~pendant

Dans le diab~te non insulinoddpendant, en l'absence de d~sdquilibre, il n'y a pas d'anomalie significative du mdtabolisme phosphocalcique. Un contr61e insuffisant est responsable d'un exc~s d'excrdtion urinaire de cal- cium et de phosphore corrdlde ~i l'excr~tion urinaire de glucose. La stimulation de la PTH n'est pas constam- ment mise en ~vidence. Le contr61e glycdmique dimi- nue l'excrdtion urinaire de calcium et de phosphore [9].

Intol6rance du glucose

La pratique de tests d'intol~rance au glucose montre qu'une ~l~vation de la glyc~mie est corr~l~e ~ une

Mdtabolisme phosphocalcique et endocrinopathies 89s

augmentation de la calc6mie totale et de la PTH, ceci en dliminant les facteurs confondants que sont l'~ge, l'ob&itd et le taux de 25(OH)D [10]. Cette consta- tation fait discuter la relation entre calcdmie et mor- talitd cardiovasculaire, ~ c6td des autres complica- tions du diab&te exposant fi un exc~s de mortalitd cardiovasculaire.

PATHOLOGIE SURRENALIENNE Hypercorticisme endog~ne

II existe une hyperparathyro~'die relative en rdponse ~i la tendance hypocalcdmique consdcutive ~i l'hypercalciu- rie et fi la diminution de l'absorption digestive de cal- cium. La PTH diminue et le phosphore augmente apr~s cure de l'hypercorticisme alors que la 1,25(OH)2D reste inchangde, permertant de suggdrer l'existence d'un ddficit relarifen 1,25(OH)2D au cours de l'hypercorticisme [11]. Un ddcouplage entre dimi- nution de la formation et maintien de la r&orption explique la perte osseuse. Certains auteurs sugg&rent que la diminution de la formation osseuse constatde dolt conduire ~ une surveillance rapprochde [12] m~me dans le cas ~ d'incidentalome surrdnalien ,~ (d6couverte fortuite d'une masse surrdnalienne) et de syndrome de Cushing prdclinique.

l'dlimination rdnale (ddpldtion voldmique responsable d'une diminution de la filtration glom&ulaire) et aug- mentation de la r6absorption tubulaire du calcium sui- vant les mouvements du sodium. Cette hypercalcdmie se corrige rapidement sous traitement st&o~dien.

Hyperplasie surrdnalienne

Une suppldmentation par glucocortico'/de est respon- sable d'une diminution du remodelage osseux sans anomalie des param&tres phosphocalciques [13].

Phdochromocytome

12ex&s de catdcholamines ne s'accompagne pas de trouble du m&abolisme phosphocalcique sauf dans le cas d'association ~i une HPP, dans le cadre d'un syn- drome de Sipple [14].

SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES (PCOS)

Aucune anomalie des param~tres phosphocalciques de base, ni aucune anomalie des marqueurs osseux du remodelage n'ont dtd mises en &idence, ce qui sugg~re une contrebalance par la sdcr&ion androgdnique de l'effet d~l&~re de l'am~norrh6e [15].

Hypercorticisme exog~ne

Le tableau biologique est comparable ~l celui de l'hy- percorticisme endog&ne. Une diminution de l'activitd ostdoblastique est authentifide par une diminution des marqueurs de formation, en particulier l'ost~ocalcine. L'hyperparathyro'/die est secondaire fi la diminution de l'absorption intestinale de calcium (en partie inddpen- dante de la vitamine D), et ~l l'augmentation de l'ex- cr&ion urinaire de calcium (par action directe des cor- tico~'des sur la cellule tubulaire r~nale) sans que les taux de PTH soient au-dessus des normes. Cette hyperpa- rathyro'idie secondaire et l'hypogonadisme induit par les cortico~'des sont responsables d'une augmentation de la rdsorption difficile ~l mettre en dvidence par les marqueurs de r&orption qui restent le plus souvent normaux, mais cependant ,, anormalement normaux ~) du fait de la ddpldtion de l'activitd ostdoblastique. Ce ddcouplage entre formation et rdsorption explique la perte osseuse rapide.

Maladie d'Addison

Pendant une crise d'insuffisance surrdnale aigu~, on peut constater une hypercalcdmie par diminution de

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