Métabolisme des Lipoproteines

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1 1 ière année Pharmacie 2014-2015 Biochimie métabolique Pr Sanae Bouhsain Objectifs Compléter les connaissances relatives au métabolisme des lipides, dans lequel nous avons insisté sur: leur dégradation pour extraire de l’énergie leur synthèse en vue de leur stockage comme réserve d’énergie. Etudier les différents types d’assemblages des triglycérides et du cholestérol sous forme de particules lipoprotéiques en vue de leur transport et distribution aux différents tissus périphériques ou utilisateurs. Décrire les interconversions et les échanges de produits entre les lipoprotéines. Insister sur les pathologies associées au dérèglement de leur métabolisme, pouvant résulter d’une suralimentation lipidique ou de déficiences enzymatiques héritées. Plan Introduction I- Structure et classification des lipoprotéines II- Principaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines III- Voie entérohépatique: Prise en charge des lipides exogènes par l’intestin et transport vers le foie: IV- Voie endogène d’apport: Transport des lipides du foie vers les tissus périphériques: V- Voie « reverse » du cholestérol: Voie de retour des tissus périphériques vers le foie: VI- Anomalies du métabolisme des lipoprotéines Conclusion Introduction Les lipides : cholestérol non estérifié esters de cholestérol triglycérides, phospholipides Transport à travers les milieux biologiques aqueux (plasma, lymphe et liquide interstitiel) : Doivent être intégrés au sein de macromolécules complexes, les lipoprotéines:

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Pr Bouhsain Sanae

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1ière année Pharmacie 2014-2015

Biochimie métabolique

Pr Sanae Bouhsain

Objectifs

Compléter les connaissances relatives au métabolisme des lipides, dans lequel nous avons insisté sur: leur dégradation pour extraire de l’énergie leur synthèse en vue de leur stockage comme réserve d’énergie.

Etudier les différents types d’assemblages des triglycérides et du cholestérol

sous forme de particules lipoprotéiques en vue de leur transport et distribution aux différents tissus périphériques ou utilisateurs.

Décrire les interconversions et les échanges de produits entre les lipoprotéines.

Insister sur les pathologies associées au dérèglement de leur métabolisme, pouvant résulter d’une suralimentation lipidique ou de déficiences enzymatiques héritées.

Plan Introduction

I- Structure et classification des lipoprotéines

II- Principaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines III- Voie entérohépatique: Prise en charge des lipides exogènes par l’intestin et

transport vers le foie:

IV- Voie endogène d’apport: Transport des lipides du foie vers les tissus périphériques:

V- Voie « reverse » du cholestérol: Voie de retour des tissus périphériques vers le foie:

VI- Anomalies du métabolisme des lipoprotéines

Conclusion

Introduction Les lipides :

cholestérol non estérifié

esters de cholestérol

triglycérides,

phospholipides

Transport à travers les milieux biologiques aqueux (plasma, lymphe et liquide interstitiel) : Doivent être intégrés au sein de macromolécules complexes, les lipoprotéines:

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I- Structure et classification des lipoprotéines

Lipoprotéines : état dynamique permanent alliant Synthèse

Dégradation

Et retrait du plasma

Objectifs: Maintenir les lipides solubles dans le plasma,

Assurer libération efficace des lipides aux tissus utilisateurs

Les particules lipoprotéiques échangent en permanence entre elles leur contenu en: triglycérides,

cholestérols

ou apoprotéines.

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Structure des lipoprotéines

Lipoprotéines : édifices macromoléculaires

Noyau hydrophobe avec lipides apolaires : cholestérol estérifié et triglycérides Réservoir lipidique

Couche périphérique amphiphile : apoprotéines,

phospholipides et cholestérol non estérifié

Apoprotéines confèrent à chaque lipoprotéine: Identité propriétés fonctionnelles devenir métabolique

Classification des lipoprotéines En fonction de la densité

Technique de référence: ultracentrifugation

Chylomicrons

VLDL (very low density lipoproteins)

LDL (low density lipoproteins)

IDL ( Intermediary density lipoproteins)

HDL (High density lipoproteins)

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dépôt β pré- β α

chylomicrons LDL VLDL HDL

(-) (+)

Schéma d’un lipidogramme sur gel d’agarose

Classification des lipoprotéines En fonction de la charge électrique

Caractéristiques physiques et composition des différentes lipoprotéines

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II- Principaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines

Les apoprotéines

Les récepteurs à la surface des cellules

Les enzymes et protéines de transport

Les principales apoprotéines

Apoprotéines

Lieu de synthèse

Fonctions

Association aux

lipoprotéines

A-I Foie, intestin Activateur LCAT, efflux cholestérol HDL, chylomicrons

A-II Foie, intestin

Transport HDL, chylomicrons

A-IV Intestin Efflux de cholestérol HDL, chylomicrons

B-100 Foie Sécrétion des VLDL, ligand du

récepteur LDL

VLDL, IDL, LDL

B-48 Intestin Sécrétion des chylomicrons Chylomicrons

CI Foie Activateur de la LCAT HDL, VLDL, chylomicrons

CII Foie Activateur de la LPL HDL, VLDL, chylomicrons

CIII Foie Inhibiteur LPL HDL, VLDL, chylomicrons

D Foie Transport du cholestérol HDL, chylomicrons

E Foie, intestin,

macrophages.

Ligand du récepteur LDL et du

récepteur des chylomicrons résiduels

IDL, chylomicrons, VLDL,

HDL

(a) Foie Transport, réparation des brèches

vasculaires?

Lp(a)

Rôles des Apoprotéines (Apo)

Structural

Apo B constitue l’armature fixe des Lp de grande taille

Activation ou d’inhibition des

enzymes du métabolisme des lipoprotéines: Apo AI : activation de LCAT

(Lécithine Cholestérol Acyltransférase)

Apo C-II: activation de LPL (Lipoprotéine Lipase )

Apo C-III: inhibition de LPL

Reconnaissance des lipoprotéines par les récepteurs cellulaires (récepteurs E, B/E et A-I)

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Les récepteurs des Lp

1/ Récepteur des LDL (LDLR) ou récepteur B/E

Expression ubiquitaire (foie +++)

Lie

Apo B associée aux LDL (haute affinité pour B100)

Apo E associée aux IDL et remnants de chylomicrons

Permet l’internalisation d’une lipoparticule

2/ Récepteur des remnants de chylomicrons et VLDL ou LRP (LDL-receptor Related Protein) ou récepteur E

Expression ubiquitaire (foie +++)

3/ Récepteurs des LDL modifiées ou récepteurs éboueurs (Scavenger Receptor)

Expression a la surface des macrophages

Lient différents ligands: forte affinité pour LDL modifiées

Enzymes et protéines de transport

3 enzymes essentielles:

Lipoprotéine Lipase LPL (paroi vasculaire)

Lipase Hépatique LH

Lecithine-cholesterol acyltransferase LCAT (surface des HDL)

2 protéines de transfert:

Cholesterol Ester Transfer Protein CETP

Phospho Lipid Transfer Protein PLTP

Métabolisme des lipoprotéines

Trois types de tissus : Intestin : absorption des lipides alimentaires Foie : organe central de gestion du métabolisme Tissus périphériques : captent les lipides (cholestérol, AGL)

Trois voies essentielles : voie entéro-hépatique: transport lipides exogènes de

l’intestin vers le foie (ou voie exogène) voie d’apport ou transport centrifuge des lipides du foie

vers les tissus périphériques ( ou voie endogène) voie de retour ou transport centripète du cholestérol des

tissus périphériques vers le foie, permettant son excrétion biliaire (ou voie reverse)

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III- Voie exogène ou entérohépatique Prise en charge des lipides exogènes par l’intestin et transport vers le foie

Absorption intestinale des lipides alimentaires

Absorption intestinale des AG : Intervention de

protéines cellulaires (NPC1L1, FABP…)

Assemblage des chylomicrons: réticulum endoplasmique

Intervention de l’ApoB48 et MTP (microsomal

triglyceride transfer protein)

Esterification du cholestérol: action ACAT

(acylcoenzyme A cholestérol acyltransférase)

Maturation des chylomicrons: appareil de golgi

Libération dans la lymphe puis circulation sanguine

Absorption intestinale des acides gras

AG libres : véhiculés par albumine

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Distribution des lipides d’origine alimentaire Métabolisme plasmique des chylomicrons

Maturation des chylomicrons natifs (ApoB48, Apo AI, AII et AIV): S’enrichissent en ApoE et ApoC II (provenant des HDL)

Transport vers les tissus périphériques : tissu adipeux, muscles

striés, muscle cardiaque, etc.

Couple ApoB-48 et ApoE : indispensable pour la reconnaissance des chylomicrons par les récepteurs cellulaires Hydrolyse des triglycérides par la lipoprotéine lipase (LPL) présente à

la surface des capillaires, activée par l’apoC-II : Libération d’acide gras, glycérol

Les chylomicrons débarrassés de leurs triglycérides: Se rétrécissent et deviennent plus denses Les résidus obtenus sont appelés « remnants » de chylomicrons

Devenir des remnants des chylomicrons

Certains remnants sont retirés de la circulation par le foie:

grâce aux récepteurs qui reconnaissent le couple ApoB-48 et ApoE (LRP: LDL receptor-related protein)

rentrent par endocytose et sont hydrolysés par les lysosomes pour libérer les acides aminés des apoprotéines, le cholestérol libre des esters de cholestérol

Autres remnants échangent avec les HDL:

Des lipides: grâce à la CETP (cholesterol Ester Transfer Protein): s’enrichissent en esters de cholestérol

Et Apo: restituent ApoC et donnent ApoA

Les chylomicrons sont normalement absents de la circulation sanguine après 12 heures de jeûne lipidique

Que retenir de la voie exogène?

Lipides issus de l’alimentation: transport par Chylomicrons

Composition des chylomicrons:

essentiellement TG avec ApoB48, ApoE, ApoCII, Apo AI

Distribution des lipides aux

tissus périphériques par action LPL

Retour au foie sous forme de

remnants de chylomicrons

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IV-Voie endogène ou d’apport Transport des lipides du foie vers les tissus périphériques

Métabolisme des VLDL synthèse: cellules hépatiques

Mécanismes moléculaires similaires à la synthèse des chylomicrons dans l’intestin Assemblage dans réticulum endoplasmique de:

Triglycérides (endogènes),

Différentes formes de cholestérol (endogène),

ApoA-I, ApoC, Apo E et ApoB-100 (non ApoB-48)

Intégration dans les vésicules de l’appareil de golgi

Fonction des VLDL: apporter les triglycérides endogènes aux tissus périphériques

Remodelage intravasculaire des VLDL Cascade VLDL, IDL et LDL

Après sécrétion dans le compartiment vasculaire: même devenir que les chylomicrons d’origine intestinale VLDL se lient à LPL (surface endothélium vasculaire) Hydrolyse des triglycérides et libération des acides gras captés par les tissus

Inter-échange entre les VLDL et les HDL:

Les ApoC et ApoE retournent aux HDL Les VLDL s’enrichissent en esters de cholestérols provenant des HDL

L’agent de transfert est la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP)

VLDL se transforment en IDL puis en LDL

LDL = étape terminale de la vie des VLDL

Riches en cholestérol estérifié ne contiennent de point de vue protéique que l’ApoB-100

Catabolisme des LDL

LDL: reconnus par leur ApoB au niveau des récepteurs cellulaires (ApoB/E) Au niveau tissus périphériques: récepteur

LDL, récepteur VLDL, LRP (LDL receptor related protein),…

Au niveau hépatique: récepteur LDL, LRP

Initiation d’une voie d’endocytose et de catabolisme Récepteurs protéiques sont recyclés ou

hydrolysés en acides aminés Esters de cholestérol sont dégradés en

cholestérol libre et en acides gras. Tous ces produits seront réutilisés par la

cellule Cholestérol: action régulatrice

Si temps de résidence prolongé dans le plasma:

Intervention récepteurs éboueurs Accumulation lipides dans paroi vasculaire (voir

mécanisme athérosclérose)

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Que retenir de de la voie endogène?

VLDL synthétisés dans le foie

Le remodelage des VLDL par les lipases conduit à: une déplétion en triglycérides

formation de lipoprotéines enrichies en cholestérol: IDL et LDL

LDL: captés par des récepteurs cellulaires de type LDLR selon un mécanisme d’endocytose

La clairance plasmatique des LDL implique l’intéraction entre ApoB 100 et LDLR

L’expression du LDLR est rétrorégulée en fonction du pool du cholestérol intracellulaire

V- Transport « reverse » du cholestérol Voie de retour des tissus périphériques vers le foie

Principal acteur: HDL Maintien homéostasie : retour

du cholestérol en excès dans les tissus périphériques vers le foie

Particules HDL les plus rudimentaires : ApoA-I, Phospholipides

Origine HDL native: mal établie Sécrétion après formation par

certaines cellules Génération en tant que

produit résiduel issu du métabolisme intravasculaire des lipoprotéines

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Métabolisme plasmique des HDL

Transfert et efflux du cholestérol non estérifié de la membrane plasmique des cellules périphériques vers les accepteurs HDL naissantes : intervention d’un transporteur membranaire ABC-A1

Intervention d’une enzyme plasmatique, la LCAT

co facteur ApoA-I des HDL naissantes

Estérification du cholestérol (CE)

Migration du CE vers le cœur hydrophobe des HDL

Formation des HDL matures

Métabolisme plasmique des HDL (2) Le cholestérol des HDL ramené au foie:

Soit directement: interaction HDL avec des récepteurs spécifiques SR-B1 (scavanger receptor class BI), recyclage en HDL naissantes

Soit indirectement Transfert par la CETP (cholesterol ester transfer Protein) des

esters de cholestérol des HDL vers les lipoprotéines à ApoB (VLDL)

VLDL captés par le foie via LDLR

Hydrolyse des esters du cholestérol, cholestérol libre peut

être: recyclé dans d’autres lipoprotéines utilisé pour la formation des hormones éliminé sous forme de sels biliaires.

Que retenir de de la voie reverse?

Efflux de cholestérol libre des cellules périphériques vers les HDL sous l’effet des transporteurs ABC-A1

Maturation des HDL: le cholestérol libre estérifié sous l’action de LCAT pour former le cœur hydrophobe des HDL

Cholestérol des HDL ramené au

foie Soit directement: récepteur

SR-BI Soit indirectement: transfert

sur VLDL, action de la CETP

VI - Anomalies du métabolisme des lipoprotéines

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Hyperlipoprotéinémies : Définition

Augmentation de la concentration plasmatique d’une ou de plusieurs fractions lipoprotéines

Affections hétérogènes très fréquentes: 4 à 10% de la population générale

Elles sont le plus souvent d'origine génétique mais les facteurs d'environnement, surtout nutritionnels, influent sur leur apparition.

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Classification

Fredrickson Aspect

sérum

CT TG Classification

De Gennes

IIa (fréquent) clair +++ N Hyperchol.essentielle

-F. mineure

-F. majeure

IIb (fréquent)

III (rare)

opalescent

opalescent

++

++

+

++

Hyperlipidémies mixtes

-F. mineure

-F. majeure

I (très rare)

IV (fréquent)

V (rare)

Lactescent

Opalescent

Lactescent

N ou +

N ou +

N ou +

+++

++

+++

Hypertriglycéridémies Majeures

F. Exogènes

F. endogènes

F. Mixtes

Hyperlipoprotéinémies primaires

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Types selon

Fredrickson

CT TG

Pathologies métaboliques

Diabète sucré IV ou IIb N ou + +

IRC IV ou IIb N ou + +

Syndrome néphrotique IIa ou IIb ++ N ou +

Hypothyroïdie IIa ou IIb ++ N ou +

HLP iatrogènes

Contraceptifs IIb ou IV N ou + +

Corticoïdes IV ou IIb N ou + +

Diurétiques thiazidiques IIb + +

Rétinoïdes IV N +

Hyperlipoprotéinémies secondaires

Conclusion

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