Mécanismes d’évasion de la réponse immune lors d’infections virales

Cours d ’immunopathogénèse

des infections microbiennes

MCB-63803

Types de reconnaissances immunitaires

Reconnaissances spécifiques:– Ac, CTL, cytokines inflammatoires

Reconnaissances non-spécifiques:– Macrophages, neutrophiles, interferon-,

complément

Infection des cellules du système immunitaire par les virus et les bactéries

Virus Bactéries

Lymphocytes T et B Macrophages

Lutte continuelle entre l’hôte et le virus

Système immunitaire

Virus

Pressionsélective

Évolution

Quelques notions évolutives... Inhibition spécifique et locale de la

réponse immune (le besoin d ’être seul!) Spécificité du choix de l’hôte dépend du

type d’évasion emprunté par le virus Un virus réplique ou devient latent. Gènes viraux acquis de l’espèce hôte Garder l’hôte (le réservoir) en vie. Ce

n ’est pas bien de tuer tous les hôtes!

Différents types de virus

Virus à ADN Virus à ARN

Génome de grande taille

Génome de petite taille

Transduction fréquenteTransduction peu

fréquente

Plusieurs gènes non-structuraux

Peu de gènes non-structuraux

Le virus humain CMV

Mutations et évasion virale

VIH (transcriptase inverse peu fidèle)

Virus influenza (‘drift ’ vs ‘shift ’)

« Antigenic drift versus Antigenic shift »

Latence virale

VIH (lymphocytes T mémoires et cellules gliales)

HSV et VZV (neurones), et HCMV (lymphocytes T et macrophages)

EBV (cellules B et cellules épithéliales des glandes salivaires)

HTLV-I et HTLV-II (lymphocytes T mémoires)

Les immuno-évasines

Par définition, ce sont des protéines qui modulent la réponse immunitaire

Deux classes: -homologues cellulaires

-sans homologues

Contient souvent des domaines ressemblant aux domaines des Ig

Présentation antigénique par le CMH de classe I

Interférence du transport des complexes CMH/antigène (partie I)

Interférence du transport des complexes CMH/antigène (partie II)

Présentation antigénique parle CMH de classe I

Inhibition de présentation antigénique par certaines protéines virales (EBNA-1, 72 kDa HCMV)

Transport des peptides par TAP inhibé par ICP47 (HSV) et US6 (HCMV)

Diminution d’expression en surface du CMH I

Les protéines K3 et K5 de HHV8 provoquent une dégradation du CMH-I.

Cette dégradation utilise le sentier de dégradation des lysosomes et dépend de l’ubiquitination.

Interférence sur la présentation antigén-que par les CMH de classe I et II

Présentation antigénique parle CMH de classe II

Inhibition d’expression en surface du CMH-II (BZLF2 de EBV)

Interférence avec les mécanismes d’endocytose

Inhibition de l’expression du CMH-II par la cascade d’activation de l’IFN-

Les cellules NK: des cibles intéressantes

Les homologues du CMH-I par les poxvirus et les virus HSV– Ressemblance au CMH-I cellulaire– Séquestration de la 2-microglobuline

Inhibition d’expression spécifique d’allèle HLA

L’apoptose induite par le récepteur de TNF

Cascade apoptotique et les immunoévasines

Apoptose

Homologues viraux des récepteurs du TNF

Internalisation plus accentuée des protéines de surface TNFR et Fas

Protéines influençant directement les cascades menant à l’apoptose (inhibiteurs de caspase, de l’interaction FADD-caspase, etc…)

Apoptose (suite)

Homologues de Bcl2

Modulation du cycle cellulaire

Autres oncogènes!!!

Interférence dans l’apoptose (partie I)

Interférence dans l’apoptose (partie II)

Les cytokines

Les cytokines

Diminution de la production de certaines cytokines

Interférence avec le récepteur Expression altéree de certaines

cytokines

Contrôle de la signalisation induite par les cytokines (partie I)

Contrôle de la signalisation induite par les cytokines (partie II)

Les virus herpétiques: défense face à la réponse humorale

Expriment des homologues au récepteur Fc

Les protéines gE et gI forment une structure hétérodimérique liant les IgG

Possiblement nécessaire à un cycle réplicatif précédé d’une phase latente chez un même individu

Activation de la voie classique ou alternative des compléments

RCA (regulator of complement activation)

Le facteur H, la properdine, la C3 convertase,... sont tous ciblés par les virus

Certains virus suite au bourgeonnement peuvent se protéger en empruntant certains éléments de la cascade des compléments.

Le Virus d’Immunodéfience Humaine

Le VIH: un virus de société

Latence clinique de près de 10 ans (maintenant 15 ans)

Isolation démographique presque absente

Mode de transmission adapté à la société contemporaine

Un virus avec un mécanisme d’évasion unique

Les virus ont tendance à rester latent et persister ou se répliquer activement et infecter un nouvel hôte

Le VIH persiste tout en se répliquant très activement

Un rétrovirus: intégration du génome à même les chromosomes de la cellule infectée

L’activation des cellules T infectées induit:– Réplication du génome du VIH par

l’entremise de la réplication de l’ADN des cellules infectées

– Utilisation du promoteur du VIH des mêmes facteurs transcriptionnels induits dans la cellule T activée

La latence virale du VIH

Initialement suggérée comme étant très centrale dans la phase de latence clinique.

Enorme quantité de virus produit à tous les jours dans un individu infecté

La latence existe mais est confinée à des réservoirs bien distincts avec une longue demi-vie (cellules T CD4+ mémoires)

Le taux de mutation élevé du VIH

Transcriptase inverse très infidèle

Haut taux de recombinaison

Le système immunitaire ne parvient pas à rattraper ce haut taux mutationnel

Certains virus résistent à la thérapie combinée

Les différents « clades »

Immunosuppression hative

Les lymphocytes T des patients infectés par le VIH ne répondent plus au PHA

La gp120 soluble peut induire l’anergie (voire même l’apoptose) des lymphocytes T

Mort cellulaire induite par le VIH

Syncytium (encore très contesté) Apoptose des cellules infectées Apoptose des cellules non-infectées Lyse des cellules infectées par le

système immunitaire

Altération importante des organes lymphoïdes secondaires

Le thymus Les ganglions Les amygdales

Nef et Vpu:des protéines plus que simplement accessoires

Régulation négative d’expression en surface du CMH-I

Régulation négative et séquestration intracellulaire de la molécule CD4

Nef agit sur la fonction de certaines protéines tyrosine kinases

Rôles distincts de la protéine Nef

Une gp120 peu immunogénique

Les épitopes masqués dans la structure trimérique

Les régions variables

La glycosylation excessive de la gp120

Implication des récepteurs des chimiokines dans l’entrée virale

La réponse CTL contre le VIH

Modification de l’épitope ciblé en une région ayant une affinité réduite pour le CMH-I

Processivité de la protéine diminuée à l’épitope et autres possibilités…

Réponse contre la protéine Tat semble être importante en début d’infection

Les anticorps neutralisants

Exemples chez d’autres rétrovirus et dans le modèle SCID humains et SHIV

Étude récente par Richman et al. (2003) suggère que la sélection et l’évasion de la réponse humorale s’opèrent en début d’infection

Les différents essais cliniques actuels

La vaccination par la gp120 soluble: un échec???

Les interruptions répétées du traitement HAART

L’avenir des immunothérapies