Réponses de l’hôte aux infections microbiennes

Dr. Amélie Guihot

Laboratoire d’immunologie cellulaire et tissulaireService des maladies infectieuses et tropicales

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

IFSI – Semestre 11er octobre 2010 – 9 heures

Les pathogènes ou micro-organismes ou germes sont les agents des maladies infectieuses

PATHOGENES= MICROBES

= MICRO-ORGANISMES

BACTERIESMYCOBACTERIES

VIRUS(INTRACELLULAIRE) PARASITES

INFECTIONS FUNGIQUES= MYCOSES

= CHAMPIGNONS

INTRACELLUL.

EXTRACELL.

PROTO-ZOAIRES

HELM-INTHES

Fièvre QMycoplasmesChlamydiae

…

StreptocoquesStaphylocoques

E coli…

TaeniaOxyurose

Bilharziose…

ToxoplasmosePaludisme

Amibes…

INF°CHRO-NIQUES

INF°AIGUES

GrippeHépatite ARougeole

…

Hépatite BHépatite C

VIH…

SYSTE-MIQUES

SUPER-FICIELLES

DermatophytiesCandidose digestive

Onychomycose…

CandidosesAspergillose

Cryptococcose…

Les infections microbiennes ont plusieurs voies d’entrée dans l’organisme

PATHOGENES= MICROBES

= MICRO-ORGANISMES

BACTERIES VIRUS PARASITES CHAMPIGNONS

CONTACTSEXUELPLAIE PIQURE

D’INSECTE

StreptocoqueStaphylocoque

Tétanos…

GrippeTuberculose

Pneumocystose…

INHALATIONINGESTION

SalmonellesShigellesListeria

…

PaludismeChikungunya

Dengue…

VIHHépatite B

HPV…

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures- peau- muqueuses

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les

pathogènes

Premières barrières à l’infection : la peau et les muqueuses

Germes commensaux = saprophytes

La peau première barrière de défense contre les infections

• Film hydrolipidique :

• pH acide entre 4 et 5,5

• sueur, sébum, lipides

• peptides antimicrobiens : défensines, dermcidines

• Flore commensale = saprophyte :

• 1012 bactéries/m2

• staphylocoques, priopionibacterium, corynébactéries

• Epithélium : stratifié kératinisé, jonction serrées

anguishedrepose.wordpress.com

• Minces couches de tissus qui tapissent les cavités ouvertes vers le milieu extérieur– Narines, paupières– Appareil respiratoire– Zones uro-génitales (utérus,

vagin, clitoris, gland, prépuce interne)

– Tube digestif (de la bouche à l'anus)

• Colonisées par la flore commensale

• Ensemble = 400 m2

Les muqueuses premières barrières de défense contre les infections

Brenchley, 2004. Journal

of Experimental

Medicine 200(6):752

bronches

Vagin, urètre

L’épithélium respiratoire est spécialisé dans la défense contre les particules étrangères

Source: http://www.cipretfribourg.ch/

La cellule épithéliale ciliée

Les cils vibratiles :

• sont mobiles

• dirigent le mouvement de certaines particules ou fluides (mucus)

• dans l’épithélium respiratoire, transportent des poussières inhalées vers la gorge où elles seront avalées

• Mucus intestinal

• Flore commensale :

• 1014 bactéries

• Poids total 1,5 kg

• Nombreuses espèces :

Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Bifidobacterium…

• Acidité gastrique

• Motricité intestinale

D’après Hooper, Nat Rev Microb 2009

La muqueuse intestinale est une barrière efficace contre les pathogènes et la flore digestive

Les premières barrières à l’infection sont la peau et les muqueuses

BARRIERESNATURELLES

MECANIQUES

CHIMIQUES

MICROBIOLOGIQUES

- Jonctions serrées des épithéliums

- Flux liquide ou aérique longitudinal suivant l’épithélium

- Cellules épithéliales ciliées : mouvement du mucus

- Acides gras (peau) : déstabilisent paroi B.- Enzymes : lysozymes (peau, salive), pepsine- Acidité gastrique, changt pH, acidité vaginale- Peptides antibactériens : pores / paroi B.

- La flore saprophyte concurrence les pathogènes pour la consommation des nutriments et l’attachement à l’épithélium et peut produire des substances microbicides

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune

III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes

Qu’est ce que l’immunité ?

● Mécanisme de défense qui cherche à éliminer :● des agents infectieux : virus, bactéries, parasites,

champignons● des molécules ou particules du non-soi ou «étrangères» :

médicaments, corps étrangers, greffes…● des cellules cancéreuses

● Le système immunitaire tolère le soi et vise à éliminer le non-soi

● Le système immunitaire est constitué de cellules et de molécules

L’affaiblissement du système immunitaire prédispose aux infections

PATHOGENES= MICROBES

= MICRO-ORGANISMES

BACTERIES VIRUS PARASITES CHAMPIGNONS

TuberculoseMycob. Atypiques

Infections récurrentes…

PneumocystoseMicrosporidiesCrytosporidies

…

IMMUNODEPRESSIONMédicaments immunosuppresseurs, Déficit immunitaire inné (génétique) ou acquis (SIDA)

CMVEBV

HHV-8…

CandidosesAspergillose

Cryptococcose…

= agents infectieux opportunistes

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune

III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes

Les globules blancs sont les cellules de l’immunité

Leucocyte = globule blanc

La moelle osseuse est l’organe de production des cellules sanguines

● Tissu hématopoiétique présent dans les os longs et le squelette axial

● Toutes les cellules sanguines sont dérivées des cellules souches de la moelle

© 2009 Nucleus Medical Media, Inc.

Adipocytes

Globules rouges

Blastes

Vaisseau centralOs

Le thymus est l’organe de production des lymphocytes T

● Organe lymphoïde primaire ● Colonisé par les progéniteurs T

Anatomie● Bilobé- Cortex : thymocytes immatures- Medulla : cellules matures

Cellulesouche

hématopoïétique

Cellulesouche

myéloïde

Cellulesouche

lymphoïde

ProgéniteurGranulocytesmonocytes

PolynucléairesPN/PE/PB

Monocyte(macrophage)

Dendritiques

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Lymphocyte NK

Les cellules de l’immunité sont les leucocytes et ont un précurseur cellulaire commun

PN: polynucléaire neutrophile

PE : polynucléaire éosinophile

PB : polynucléaire basophile

Polynucléaires Neutrophiles

● Morphologie :● cytoplasme gris clair● noyau multilobé (2 à 5 lobes)● granulations marron● déformable (diapédèse)

● Propriétés :● phagocytose (digestion intracellulaire

de particules captées dans le milieu extérieur par les globules blancs)

et bactéricidie● production de médiateurs

inflammatoires

12 à 14 µm

Polynucléaires Eosinophiles

● Morphologie : ● granulations rouge-orange● noyau bilobé

● Propriétés :● sécrétion de protéines cationiques

- défense antiparasitaire : destruction des parasites recouverts d’IgE

- lyse des cell. cancéreuses (cytotoxicité)- bronchoconstriction, activation des PN…

12 à 14 µm

Macrophage

● Morphologie● Variable selon l'organe et l'état d'activation

● Réside dans les tissus● « Histiocyte » dans les tissus conjonctifs ● « Cellule de Kupffer » dans le foie ● « Cellule microgliale » dans le tissu nerveux ● « Ostéoclaste » dans le tissu osseux

● Propriétés : ● Phagocytose● Présentation de l'antigène● Production de cytokines pro-

inflammatoires

Lymphocytes

● Morphologie● haut rapport nucléo-cytoplasmique● chromatine mottée● cytoplasme petit● quelques granulations azurophiles

● Propriétés : ● variable selon le type de lymphocyte : T, B ou NK :

● T : ● T4 ou CD4 : sécrétion de cytokines● T8 ou CD8 ou CTL : cellules tueuses

● B : production d'anticorps● NK : cellules tueuses

7 à 12 µm

Le lymphocyte T CD4 sécrète des cytokines qui dirigent la réponse immunitaire

CD4

champignons

parasites

bactériesvirus

cancers

NK

CD8LB

PN

Mono/Mph

Anticorps

Cytokines

T pour thymus

Le lymphocyte T CD8 devient une cellule T cytotoxique (CTL)

Cellule cible 1

CTL

Cytotoxicité =Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose

Cellule cible 2 Cellule cible 3

Mort cellulaire par apoptose

CTL

T pour thymus

granules cytotoxiques

Le lymphocyte NK est une cellule tueuse (ou cytotoxique)

Cytotoxicité =Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose Mort cellulaire par apoptose

Cellule NK

Récepteur NK Cellule cible

Molécule de stress

cellulaire

granules cytotoxiques

Le lymphocyte B devient une cellule qui produit des anticorps

BCR

LyB

AntigènePlasmocyte = lymphocyte B produisant des anticorps

B pour Bourse de Fabricius

(homme : moelle osseuse)

BCR : B cell receptor (Ig de surface)

PolynucléairesPN/PE/PB

Monocyte(macrophage)

Dendritiques

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Lymphocyte NK

PN : Phagocytose

PE/PB/Mastocyte : Parasites/ Allergie

PhagocytosePrésentation de l’antigène

Présentation de l’antigène

Production d’anticorpsCD4 : Production de cytokines

CD8 : CytotoxicitéCytotoxicité

Chaque leucocyte possède une ou plusieurs fonction(s) cellulaire(s)

Immunité innée / immunité adaptative :principes

● Immunité innée (ou immunité naturelle) :Commun à plusieurs agents « agresseurs » :- peau, muqueuses, acidité gastrique, larmes… - cellules phagocytaires et cytotoxiques- pas de mémoire immunitaire

● Immunité adaptative (ou spécifique) :Spécifique de l’agent « agresseur » :- action dirigée de certains lymphocytes- production d'anticorps- mémoire immunitaire

Immunité innée (ou immunité naturelle) : cellules et recepteurs

MphPathogène 1

PRR

PAMP

Inflammation

PAMP : pathogen-associated molecular pattern

PRR : pattern recognition receptor

NK : Natural killer

Cytotoxicité = propriété d'altérer voire de détruire les cellules

Pathogène 2

NKRécepteur

NK

Cellule cible 1Virus 1

Cellule cible 2Virus 2

Molécule de stress

cellulaire

Cytotoxicité

Immunité adaptative (ou spécifique) : cellules et recepteur

Récepteur spécifique d’antigène

CMH

CPA

TCR

LyTantigène

BCR

LyBantigène

CPA : cellule présentatrice d’antigène

CMH = HLA : molécule du complexe majeur d’histocompatibilité

BCR : B cell receptor (Ig de surface)

TCR : T cell receptor

1 antigène ↔ 1 lymphocyteNotion de clone

ActivationProduction d’anticorps

ActivationProlifération

PolynucléairesPN/PE/PB

Monocyte(macrophage)

Dendritiques

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Lymphocyte NK

Immunité innée

Immunité innée

Immunité adaptative

Immunité innée / immunité spécifique : cellules

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune

III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes

Antigène / Anticorps

● Antigène Macromolécule capable d'engendrer une réponse immunitaire

● Anticorps Protéine soluble utilisée par le système immunitaire pour détecter et neutraliser les antigènesLes anticorps sont sécrétés par les lymphocytes BAppartient à la famille des immunoglobulines

Les antigènes sont des molécules capables d’induire une réponse immune adaptative

CMH

CPATCR

LyT

Antigène

Ig de surface

LyB

Antigène

Pathogène

CPA : cellule présentatrice d’antigène

CMH = HLA : molécule du complexe majeur d’histocompatibilité

Ig: Immunoglobuline

TCR : T cell receptor

Les anticorps sont des molécules solubles reconnaissant l’antigène

Ig de surface

LyB

Antigène

Pathogène

Il existe 5 classes d’Immunoglobulines

(Ig) :IgGIgAIgMIgDIgE

Les anticorps possèdent plusieurs fonctions contre les pathogènes

1- Neutralisation

Phagocyte

2- Opsonisation

Rc Fc

4- Activation du

complément 3- ADCC

Cellule NK

Cellule cible

Complément

5- Antigène

IgE

Mastocyte

ADCC : antibody-dependant cellular cytotoxicity

Rc Fc : récepteur du fragment Fc des immunoglobulines

IgE : immunoglobuline E

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune

III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes

Les cytokines/chimiokines sont des molécules solubles de communication entre les cellules

IL-4IL-5

IL-12IL-4

IFNγ

Ex: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, TNF, IFNg, TGFb, IL-10, G-CSF…

La cascade du complément aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire

- Lyse directe desMicrobes (CAM)- Opsonisation (C5a, C3b)- Inflammation : . perméabilité vasculaire (C5a). dégranulation des mastocytes (C3a, C5a). contraction des muscles lisses (C5a, C3a)- Elimination de complexes immuns

Complexes immuns

Surfaces microbiennesCellules infectées par un virus

Complexe d’attaque

membranaire

C1q

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueCellules de l’immunitéAntigène/AnticorpsCytokines/chimiokinesComplémentOrganisation de la réponse immune

III. Les réponses immunes varient selon les pathogènes

L’inflammation est un moyen de contenir l’infection au stade initial

Fièvre

Activation des cellules de l’immunité Hyperleucocytose

VasodilatationAfflux cellules / Molécules de l’immunité

Macrophage

La réponse immune se déroule de façon identique pour tous les pathogènes

1- Pénétrationdans l’organisme

2- PhagocytoseInflammation

Recrutement des leucocytes

5- Migration des

lymphocytes effecteurs au

site de l’infection

4- Multiplication des lymphocytes spécifiques dans le ganglion

3- Présentation de l’antigène dans les ganglions

6- Etablissement de la mémoire immunitaire

CMHCPA

TCR

LyTantigène

CD4Th2TCR

R. Danger

IL-4

IL-5IL-6

IL-10

BB

B

Plasmo.B

B

BBB

CD40L CD40

Plasmo.

Plasmo.

CPA

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les

pathogènesRéponse immune aux pathogènes intracellulaires

Ex : virus, tuberculoseRéponse immune aux pathogènes extracellulairesRéponse immune aux parasites

Réponse antivirale : interférons de type I, cytotoxicité NK et CTL

DC/MF

IL-12TNF-α

LTh1

IFN-γ

IFN-I CTLCellules infectées

NK

B

virions anticorps

Cytotoxicit é

Cytotoxicit é

IFN-γ

DC/Mph

IL-12TNF-α

CD4(Th1)

IFN-γ

IFN-I CTLCellules infectées

NK

B

virions anticorps

Cytotoxicité

Cytotoxicit é

IFN-γIFN-I = Interférons de type I : activité anti-virale

Cytotoxicité =Propriété d'altérer voire de détruire les cellules qui rentrent en apoptose

DC= cellule dendritique

CD4 Th1 : CD4 qui produit de l’IFNγ

Réponse antivirale : rôle central de la cellule dendritique

Macrophage Activé=> Coopération CD4

Lyse des mycobactéries

Rq : Déficits génétiques IL-12, Rc IFNγ => BCGite

Macrophage Non Activé

(ex. C. Kupfer)

Réponse aux mycobactéries tuberculeuses : coopération macrophage-lymphocyte CD4

Granulome : macrophages/ cellules T/ fusion en cellules géantes

Ni les macrophages ni les cellules T n’arrivent à éradiquer le BKil reste « contrôlé » dans des lésions granulomateuses

M tuberculosis

Cellules géantes

Cellules T

Balance entre le pathogène et les réponses immunes de l’hôteSi celles-ci faiblissent : réactivation du BK, développement des lésions

Macrophages

Latence milieu pauvre O2 et nutriments

Réponse aux mycobactéries tuberculeuses : organisation en granulomes

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les

pathogènesRéponse immune aux pathogènes intracellulaires Réponse immune aux pathogènes extracellulaires

Ex : bactéries pyogènes : immunité innée, choc septiqueRéponse immune aux parasites

Réponse antibactérienne : inflammation marquée

• Phagocytose :

Digestion intracellulaire de particules captées dans le milieu extérieur

• Inflammation :

• Clinique = rougeur, chaleur, œdème, douleur

• Immunologie = activation du macrophage et production de cytokines pro-inflammatoires

• Pyogène : qui fabrique du pus = neutrophiles, débris, cellules mortes

Réponse antibactérienne : réponse adaptative au site de l’infection

MacrophageActivation de la coagulation, du complément

Activation des neutrophiles, radicaux oxygénés, protéases

Activation plaquettaire

Libération par les LyT d’IL2, IFNγ, GM-CSF…

TNFα, IL-1, IL-6…

Lésions des cellules endothéliales

Bacille à Gram négatif

Choc septique : lésions des cellules endothéliales composant la paroi interne des vaisseaux

Lésion des cellules endothéliales

CHOC SEPTIQUE

Plan

I. Premières barrières à l’infection : défenses extérieures

II. Introduction à l’immunité innée et spécifiqueIII. Les réponses immunes varient selon les

pathogènesRéponse immune aux pathogènes intracellulaires Réponse immune aux pathogènes extracellulairesRéponse immune aux parasites

Ex: helminthes : IgE, éosinophiles

La réponse immune aux helminthes : IgE, éosinophiles, mastocytes

parasite

IgE

Mastocyte ou Eosinophile

Dégranulation :- Eosinophile : facteurs toxiques pour le parasite

- Mastocytes : histamine, facteurs attirant les éosinophiles

Muscle lisse

I. non spécifique

I. spécifique

DC

La réponse immune aux helminthes : réponse locale dans la muqueuse intestinale

Résumé : 3 voies principales de réponse immune adaptative : CTL, Th1/macrophage, Th2/Ac

virus bact. intracell. toxines

Conclusion : les bras armés de la réponse immune varient selon les pathogènes

PATHOGENES= MICROBES

= MICRO-ORGANISMES

BACTERIESMYCOBACTERIES VIRUS PARASITES

INFECTIONS FUNGIQUES= MYCOSES

= CHAMPIGNONS

INTRACELLUL.

EXTRACELL.

PROTO-ZOAIRES

HELM-INTHES

.COOPERATIONCD4/MACROPHAGE

.REPONSE IgG.COMPLEMENT.PHAGOCYTES

.BARRIERESNATURELLES.REPONSE IgE

.EOSINOPHILES

.REPONSECELLULAIRE T

INF°CHRO-NIQUES

INF°AIGUES

.INTERFERONS I.REPONSE

CELLULAIRE T CD8AIGUE

.INTERFERONS I.REPONSE

CELLULAIRE T CD8CHRONIQUE

SYSTE-MIQUES

SUPER-FICIELLES

.BARRIERESNATURELLES

.PHAGOCYTES.REPONSE

CELLULAIRE T