Médicaments anticancéreux et sujet âgé oncog...≈ 60% de nouveaux cas de cancers et 70% des...

Médicaments anticancéreux et sujet âgé

Keyvan Rezaï Département de radio-Pharmacologie Institut Curie-Hôpital René Huguenin Saint-Cloud

≈ 60% de nouveaux cas de cancers et 70% des décès liés au cancer surviennent > 65ans, Une augmentation de 67% de l’incidence du cancer chez les sujets âgé > 65 ans, La décision d’un traitement anticancéreux chez le sujet âgé doit être prise en réelle concertation pluridisciplinaire,

Une meilleure connaissance de la pharmacologie des médicaments anticancéreux

Une meilleure prise de décision thérapeutique

Pharmacologie

Pharmacocinétique Étudie ce que l’organisme fait au médicament Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination (ADME)

Pharmacodynamie Étudie l’effet du médicament fait sur l’organisme Effet thérapeutique et effets secondaires

INTRODUCTION

Paramètres PK

- Clairance - ASC (AUC) - T1/2 - Volume de distribution

- Exposition au médicament - Reflète le mieux efficacité et toxicité du médicament

Le cycle cellulaire (entre 10 et 30 h)

G1 = synthèse des protéines

S = synthèse de l'ADN

G2 = contrôle que la réplication de l'ADN

M = mitose

• Chimiothérapies conventionnelles

• Thérapies ciblées

Médicaments anticancéreux

Médicaments anticancéreux classiques

Interactions directes avec l'ADN Réactions chimiques (agents alkylants) Modifications de structure (agents intercalants) Coupures (agents scindants) Interactions indirectes avec l'ADN En amont Inhibition de la synthèse Antimétabolites Inhibition enzymatique (topoisomérases)

En aval Formation du fuseau Protéines enzymatiques

Agent alkylant avec pont inter-brin

Agent alkylant avec pont inter-brin

ion aziridium

A

guanine N-7

A

N

N

N A

Alkylant

guanine N-7

1. Alkylation en N7 2. Formation de l’ion aziridium

Alkylation en N7 de la dG sur le brin d’ADN complémentaire

Mécanismes d’action des agents alkylants

Mécanismes d’action des agents intercalants

Mécanismes d’action des agents scindants

Interactions indirectes avec l'ADN en amont

Les antimétabolites

par inhibition de la synthèse de l’ADN

Définition :

Les antimétabolites sont des molécules anticancéreuses dont la formule chimique :

• présente une analogie plus ou moins étroite avec la structure des substances endogènes nécessaires aux synthèses des acides nucléiques et des protéines

• est suffisamment différente pour agir comme un inhibiteur compétitif.

La synthèse de l’ADN et de l’ARN est interrompue

Trois familles: Antifoliques (MTX), Antipyrimidines (5FU),

Analogues puriques (Mercaptopurine)

Les Antimétabolites

Le méthotrexate (MTX)

Le plus ancien des antimétabolites

1947: Sidney Farber

Mécanisme d’action du méthotrexate

Mécanisme d’action des antagonistes du méthotrexate

Pharmacocinétique

Faible liaison aux protéines

Accumulation: Ascite, liquide pleural

Relargage retardé dans le plasma

Elimination biphasique Demi-vie terminale : 8 –15h Métabolisme Intestinal : DAMPA Hépatique : 7-OH-MTX

Excrétion Rénale sous forme inchangée (90% dans les urines en 24h)

Alimta = Antifolate multicible

(Lansiaux et al, 1999)

Alimta - transport membranaire

(Goldman et Zhao, 2002)

RFC

Low pH route

Folate receptors

MRPs

PEMETREXED

Out Cell Membrane In

PEMETREXED + Glu

FPGS PEMETREXED-Glun

THF cofactors

FRα and FRβ

RFC = Reduced Folate Carrier

Alimta – polyglutamates et activité

Ki (nM)

Compound

Thymidylate

Synthase

rmGARFT

rhDHFR

AICARFT

10-CHO-THF Synthetase

Pemetrexed

109

9.300

7.0

3.580

364.000

Pemetrexed-glu3

1.6

380

7.1

480

25.000

Pemetrexed-glu5

1.3

65

7.2

260

1.600

(Goldman et Zhao, 2002)

Ki (nM)

Compound

Thymidylate Synthase

rmGARFT

rhDHFR

AICARFT

10-CHO-THF Synthetase

Pemetrexed

109

9.300

7.0

3.580

364.000

Pemetrexed-glu3

1.6

380

7.1

480

25.000

Pemetrexed-glu5

1.3

65

7.2

260

1.600

Pharmacocinétique

Linéaire

Liaison aux protéines plasmatiques est importante (81%)

Distribution tissulaire limitée Volume de distribution:1,6l

Métabolisme minime

Elimination urinaire demi-vie:3,5h Clairance plasmatique:91,8 ml/mn

M. Malet-Martino et al 2002

Le 5 Fluorouracile (5FU) S

ynth

étis

é en

19

57

par

C

har

les

Hei

del

ber

ger

l'U

niv

ersi

té d

u

Wis

con

sin

(US

A)

FU

FUH2

FUPA

FBAL

DPD

Voies métaboliques du 5-FU

Pharmacocinétique Demi-vie d’élimination très brève : 10 min

Clairance plasmatique très élevée : 1 L/min

Métabolisme très rapide Hépatique Urée, CO2, fluoro-alpha-alanine

Elimination Rénale faible (15%) Pulmonaire majoritaire (CO2)

UFT®

UFT® est un mélange de ftorafur + uracil en proportion molaire de 1:4

UFT® - Voies d’activation

FUrd

Uracile TGF

dTTP dTMP dUMP

FdUDP

FUMP FUDP FUTP F-RNA

F-β-Alanine, etc

FdUrd

FdUMP

Cytochrome P-450 (2A6)

TP

Spontanée

5-FU

UFT

ADN

ARN

DPD

Complexe ternaire TS

5,10-CH2FH4

UFT® - Double modulation

- Supplémentation en AF • Action renforcée sur TS

- Inhibition de la DPD • Bénéfice pharmacocinétique

• Diminution de la variabilité pharmacodynamique

Activation de la capécitabine

Interactions indirectes avec l'ADN en amont

Les Topoisomérases

par inhibition enzymatique

5’

Top1

5’

+

Topo I

Clivage

Religation

Topo I

Inhibiteurs de topoisomérases

Stabilisation des complexes de clivage

5’

Top1 Topo I Conversion en

lésions cytotoxiques

+

Conversion des complexes de clivage ADN-topoisomérases en lésions cytotoxiques: le modèle de collision avec une

fourche de réplication

5’ +

Topo II

Topo II

5’

Top1 Topo II

Topo II

3’

5’

5’

Topo II

Topo II

+

Les inhibiteurs des topoisomérases

Interactions indirectes avec l'ADN en aval

Taxanes / Vincalcaloïdes

Formation du fuseau

Mécanismes d’action des agents antimitotiques

En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules

X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche

Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation.

X inhibition par les taxanes

Médicaments anticancéreux

Classe des médicaments ciblés

Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913

CELL MEMBRANE

IMATINIB

DASATINIB

AEE788

ZD6474

BMS-582664

SUNITINIB

SORAFENIB

AMG 706

CEDIRANIB

AG-013736

VATALANIB

GW786034

BAY579352

XL820

XL999

CHIR-258

GEFITINIB

ERLOTINIB

LAPATINIB

HKI-272

EKB-569

CI-1033

KIT

EGFR

PDGFR

VEGFR

CETUXIMAB

PANITUMUMAB

BEVACIZUMAB

VEGF-Trap

TYROSINE KINASE

RECEPTORS

RAS/MAPK PATHWAY

PI3k/AKT/mTOR PATHWAY

RAPAMYCIN

TEMSIROLIMUS

EVEROLIMUS

AP23573

RAS RAF MAPK

PIP2PIP2

PP PP

PP

p110p110p85p85

PP

PI3KPI3K PTEN PI3k

mTOR AKT PP

PP PP

PP

PIP3PIP3

• Hormonothérapie, • Inhibiteurs de signaux de transduction, • Modulateurs de l’expression génique, • Inducteurs d’apoptose, • Inhibiteurs d’angiogénèse, • Immunothérapies, • Acs monoclonaux couplés aux cytotoxiques, • Vaccins, et thérapie génique

Classe des thérapies cibleés

Les anticorps

VL : variable léger, VH : variable lourd, CL : constant léger, CH : constant lourd, CDR : déterminant complémentaire


Mécanismes d’action des anticorps


Les petites molécules (~ib) (administration po) lapatinib

Comparaison des mécanismes d’action des anticorps et des petites molécules

Acs Monoclonaux Petites molécules

Masse moléculaire 150 000 Da 300 à 1000 Da

Voie d'administration IV PO

Spécificité vis-à-vis de la cible Absolue Variable

Cible potentielle Toute protéine Enzyme (kinase)

Site d'activité Extracellulaire Intracellulaire

Risque de réactions d'hypersensibilité Non négligeable Rare

Modulation de l'immunité anti tumorale Oui Non

Résistance par sélection de mutations spécifiques Rare Fréquente


Figure 1: Structure of trastuzumab emtansine (T-DM1). Reproduced with permission from Discovery Medicine, A. Beck et al., Discov. Med. 10 (53), 329–339 (2010). (FIGURE 1 IS COURTESY OF DISCOVERY MEDICINE AS CITED WITH CREDIT IN FIGURE 1.)

T-DM1 association Acs et chimiothérapie classique

Structure of T-DM1 and mechanisms of action.

Patricia M. LoRusso et al. Clin Cancer Res 2011;17:6437-6447

©2011 by American Association for Cancer Research

Médicaments anticancéreux et sujet âgé

• Les médicaments anticancéreux ont une marge thérapeutique très étroite.

Modifications physiologiques liées à l’âge

Diminution de : - Acidité gastrique - Sécrétions gastro-intestinales - Absorption intestinale - Masse hépatique, métabolisme et flux sanguin - Protéines (albumine) - Volume d’eau du corps - Filtration glomérulaire avec augmentation de la réabsorption tubulaire - Fibres cardiaques avec baisse de la fonction de réserve - Élasticité pulmonaire - Neurones cérébraux, flux sanguin cérébral et conduction nerveuse périphérique - Fonction immunitaire

• Distribution Une diminution de - Volume total en eau - Masse maigre - Sérum albumine Entraine Modifications de - Fixation protéique - Fixation tissulaire - Transport trans-

membranaire - Cycle entéro-hépatique Modification du volume de distribution

• Métabolisme Une diminution (?) de - Fonction hépatique - Flux sanguin de la masse

hépatique - Fonction CYP Chimie, lieu, vitesse, saturabilité du système Entraine - Compétition - Inhibition - Activation - DDI

• Elimination Une modification de - Filtration glomérulaire - Sécrétion tubulaire - Réabsorption tubulaire - Physiologie

gastrointestinale

Entraine Modification de - Clairance rénale - Excrétion fécale

• Absorption Une diminution de - Débit sanguin

splanchnique, - Motilité du tractus GI, - Sécrétion d’enzymes

digestives, - Atrophie muqueuse Entraine - Modifications de

l’absorption des molécules telles que: la capécitabine, le sorafénib, le sunitinib…

Modifications physiologiques liées à l’âge et la PK

Allongement de temps de ½ vie d’élimination des

liposolubles (stockés puis relargués)

Risque de surdosage des hydrosolubles (réduction du Vd) Augmentation de l’ASC (risque de toxicité )

Conséquences PK liées aux Modifications physiologiques

Activité et élimination des principaux agents anticancéreux I

Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement cancéreux molécule mère métabolites de dose Antimétabolites Méthotrexate Oui Oui Rénale Oui 5-Fluorouracile Non Oui Hépatique Oui Aracytine Non Oui Hépatique Non Fludarabine Non Oui Rénale Oui Agents Alkylants Oxazaphosphorines Non Oui Rénale Oui Chlorambucil Oui Non Rénale ? Melphalan Oui Non Rénale Oui Thiotépa Oui Oui Rénale ? Nitrosourées Oui Oui Rénale ? Dérivés du platine Cisplatine Oui Oui Rénale Oui Carboplatine Oui Non Rénale Oui Oxaliplatine Oui Non Rénale Oui Antibiotiques Anthracyclines Doxorubicine et Oui Oui Biliaire Oui Daunorubicine Idarubicine Oui Oui Rénale ? Anthracènediones Mithoxanthrone Oui Non Biliaire Oui Mitomycine C Oui Non Rénale Non

Activité et élimination des principaux agents anticancéreux II

Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement cancéreux molécule mère métabolites de dose Dérivés naturels Epipodophyllotoxines Etoposide Oui Non Biliaire et Rénale Oui Téniposide Non Non Biliaire et Rénale Non Vinca Alcaloïdes Vincristine Non Oui Biliaire Oui Vinblastine Non Oui Biliaire Oui Vindésine Non Oui Biliaire Oui Vinorelbine Non Oui Biliaire Oui Taxanes Paclitaxel Oui Non Biliaire Non Docetaxel Oui Non Biliaire Non Hydroxyurée Oui Non Rénale ?

Principales causes de polychimiothérapie chez le sujet âgé

Essentiel Santé : Les personnes âgées consomment beaucoup de médicaments. Peut-on parler de surmédication ? Professeur Claude Jeandel : Le terme de polymédication est préférable à celui de surmédication car un grand nombre de patients de plus de 65 ans présentent très souvent de nombreuses maladies. Une enquête réalisée en Lorraine a révélé que les femmes de plus de 65 ans recevaient un peu plus de médicaments que les hommes de la même tranche d'âge. Cette étude, qui a porté sur 1500 ordonnances, a démontré que 49,2 % des ordonnances prescrites pour des femmes et 44,6 % de celles prescrites pour des hommes comportaient cinq médicaments ou plus (7 % des ordonnances contenaient même plus de 10 médicaments !). L'omnipraticien rédige la majorité des prescriptions (9 cas sur 10). On peut considérer qu'il y a polymé-dication au-delà de quatre médicaments différents par jour. En effet, les risques d'interactions médicamenteuses et de mauvaise observance augmentent notablement à partir de cinq médicaments pris simultanément.

Conséquences de cette «Poly/Surmédication »

Les facteurs incriminés dans la survenue des accidents iatrogènes chez les personnes âgées sont multiples : polypathologie, polymédication, baisse de la fonction rénale pour l'élimination des médicaments, altérations des fonctions sensorielles et cognitives, rareté des essais thérapeutiques en gériatrie, mode d'administration inadéquat... A cela s'ajoutent les propres comportements des personnes âgées vis-à-vis des médicaments et notamment l'automédication, l'inobservance des traitements prescrits et leur mésusage. C'est d'ailleurs sur ces derniers facteurs que l'Union régionale des caisses d'assurance maladie (Urcam) de Franche-Comté a choisi d'agir pour limiter la survenue d'accidents iatrogènes souvent invalidants dans la population âgée.

Source

Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux I

Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet Azathioprine Allopurinol Azathioprine M Azathioprine T Carmustine Cimétidine Carmustine M Myélosuppression Chlorambucil Phenylbutazone Déplacement de Chlorambucil T la liaison protéique Cisplatine Probénécide Clairance Cisplatine T Cisplatine Thiosulfate de sodium Formation de Rénal F complexes Cyclophosphamide Allopurinol Cyclophosphamide Myélosuppression ou clairance des métabolites Cyclophosphamide Chloramphénicol Cyclophos- Cyclophos- phamide M phamide A Cyclophosphamide Phénobarbital Cyclophos- Pas de change- phamide M ment Cyclophosphamide Phénytoïne Phénytoïne M Phénytoïne T Cytarabine Tétrahydrouridine Cytarabine concen- Myélotoxicité trations

Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux II

Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet Doxorubicine Phénobarbital Doxorubicine M Doxorubicine A 5-Fluorouracil Cimétidine 5-FU ASC 5-FU T Hexaméthyl- Cimétidine Hexaméthyl- Hexaméthyl- mélamine mélamine M mélamine T Hexaméthyl- Phénobarbital Hexaméthyl- Hexaméthyl- Mélamine mélamine M mélamine A Melphalan Ciclosporine Inconnu Rénal T Mercaptopurine Allopurinol Mercaptopurine M Mercaptopurine T Mitomycine C Tamoxifène Inconnu Anémie hémolytique Procarbazine Sympathomimétiques Procarbazine est une Augmentation de la IMAO toxicité de ces mo- Antihistamines lécules Phénothiazines Procarbazine Antidépresseurs Libération des ami- Crise hypertensive tricycliques nes sympathomi- métiques

• Les inhibiteurs calciques sont des substrats des CYP3A4 donc risque d’interaction notamment avec les thérapies ciblées.

• Forte inhibition du cytochrome P450 3A par les IP (ritonavir) → Toxicité +++ si CYP3A= seul voie d’élimination du cytotoxique (docetaxel ou alcaloïdes de la pervenche).

• Induction enzymatique du métabolisme des cytotoxiques par les INNTI (dont l’étravirine) et les IP/r → traitement anti-tumoral sous-optimal.

• Les anticorps monoclonaux (i.e. cetuximab or rituximab, bevacizumab) ne sont pas sujets aux interactions pharmacocinétiques avec d’autres drogues car ne sont pas métabolisé par le foie ou le CYP.

• Les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase sont pour la plus part métabolisés par l’enzyme CYP3A4 (Imatinib ‼)

• Lapatinib est métabolisé principalement par les CyP 3A4 et 3A5. • Le kétoconazole (inh- des CyP 3A4) augmente les concentrations de lapatinib jusqu’à 7 fois. • La carbamazépine (inducteur des CyP 3A4) diminue les concentrations de lapatinib jusqu’à 72%. • Association de lapatinib et vinorelbine. •Effet significatif du lapatinib sur la clairance de la navelbine (24,9 L/h vs 39,4 Lh). •Pas d’effet de la navelbine sur les paramètres PK du lapatinib.

Conséquences de la polymédication

Interactions médicamenteuses pourraient altérer la PK

1. Majoration de la toxicité 2. Réduction de l’efficacité

Effect of grapefruit juice on sunitinib pharmacokinetics. a Depletion of CYP3A4 activity by grapefruit juice consumption. b Increase in relative bioavailability of sunitinib by grapefruit juice consumption. c Individual predicted (lines) and measured ...

Cancer Chemother Pharmacol. Mar 2011; 67(3): 695–703.

Étude des médicaments anticancéreux administrés par voie orale

Questions «classiques»

• L’efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables?

• La tolérance de ces agents est-elle meilleure? • Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? • Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en

pratique quotidienne?

ORALE Liquide

I.V.

GIT

Tube digestif

Veine Tissus

Métabolisme

Foie

Absorption

Non absorbé

Désintégration Solubilisation

Résidu non solubilisé

Comprimés ou gélules

Particules

VARIABILITÉ Nourriture, Génétique, Médicaments associés,

Autres facteurs

Métabolisme

(Biodisponibilité)

Fraction disponible Distribution

Administration per os versus iv

Caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments administrés

par voie orale

1. Biodisponibilité absolue

2. Linéarité pharmacocinétique

3. Reproductibilité de l’exposition

4. Variabilité inter-individuelle

5. Voie métabolique

6. Relation PK/PD

7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….

8. Modifications physiologiques liées au vieillissement






6. Relation PK/PD


Biodisponibilité absolue

• La biodisponibilité absolue est la fraction de médicament qui pris par voie orale est réellement absorbée et se retrouve dans la circulation générale. On calcule le facteur F, facteur de biodisponibilité absolue

F = [ASCpo / ASCiv] x [Div / Dpo]






6. Relation PK/PD


Linéarité pharmacocinétique

AUCA

Dose A

AUCB=2 x AUCA

AUCB2 x AUCA

Dose B = (Dose A) x 2

Dose

AUCs






6. Relation PK/PD


Reproductibilité de l’exposition

• Un patient qui reçoit plusieurs cures aura-t’il toujours la même réponse pharmacocinétique c’est à dire toujours la même fraction de médicament absorbée?

The half-life of lapatinib measured after single doses increases with increasing dose. However, daily dosing of lapatinib results in achievement of steady state within 6 to7 days, indicating an effective half-life of 24 hours.

Last Updated on eMC 11-Mar-2015 View changes | GlaxoSmithKline UK






6. Relation PK/PD


Variabilité inter-individuelle

• Tous les patients qui reçoivent la même dose de médicament ont-ils la même fraction qui entre dans la circulation générale?






6. Relation PK/PD


Voie métabolique, profil métabolique

0

1

10

100

1000

10000

24 48 72 96 120 144 168

Temps (h)

Conc

entr

atio

ns (

ng.m

l-1)

0

1

10

100

1000

10000

24 48 72 96 120 144 168

Temps (h)

Conc

entr

atio

ns (

ng.m

l-1)

3H-Navelbine® iv

(25 mg/m²)

3H-Navelbine® per os

(60 mg/m²)

Concentrations moyennes

4-O-Deacetyl-Vinorelbine

Radioactivité totale Vinorelbine inchangée

Hydroxy-Vinorelbine 1 Desmethyl-Vinorelbine Epoxy-Vinorelbine

20-OH -Vinorelbine

Hydroxy-Vinorelbine 2






6. Relation PK/PD


Relation PK/PD

• Relation entre un paramètre pharmacocinétique (PK) et un effet pharmacodynamique (PD)

• Relation PK/PD Suivi thérapeutique






6. Relation PK/PD


Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…

• Quels sont les effets «extérieurs» sur l’absorption des formes orales

B. Reigner et al CCR 1998

B. Damle et al CCR 2001

Influence de la nourriture et le lapatinib

Documents GSK, 2004






6. Relation PK/PD


8. Modifications physiologiques liées au vieillissement

• pH gastrique • Ralentissement de la vidange gastrique • Mobilité intestinale Conséquences: 1. Biodisponibilté peu modifiée (la plupart des cas) 2. Vitesse d’absorption ralentie

Réponses aux questions «classiques»

L’efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables? Elle doit l’être en fonction du facteur de biodisponibilité La tolérance de ces agents est-elle meilleure? Elle peut l’être, voire dans l’idéal améliorée, pour répondre au critère de confort pour le patient Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? Tout dépend de l’acceptabilité du patient et de la compliance au traitement attendue Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en pratique quotidienne? Oui mais, pas de traitement trop complexe, bonne communication du corps médial avec les patients, support social adéquat….

ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE Apports

• données sur les principaux paramètres pharmacocinétiques - biodisponibilité - volume de distribution - clairance d’élimination - t ½ vie d’élimination • identification de modifications susceptibles de conduire à une adaptation posologique (dose, rythme d’administration).

Taxotère sujets âgés

In this study normal albuminemia was necessary to be included. The majority of circulating docetaxel (94%) is protein bound, so in hypoalbuminemic elderly patients, the free fraction might increase leading to higher toxicity.

Protocole Lympho-PK

Résultats intermédiares: • Clairance de la doxorubicine proche de 27 L/h dans une population de

patients > 75 ans, • Cl de la doxo ≈ 30 L/h

MERCI DE VOTRE ATTENTION

Médicaments anticancéreux �et sujet âgéDiapositive numéro 2Diapositive numéro 3INTRODUCTIONLe cycle cellulaire (entre 10 et 30 h)Diapositive numéro 6Médicaments anticancéreux classiquesDiapositive numéro 8Diapositive numéro 9Diapositive numéro 10Diapositive numéro 11Diapositive numéro 12Diapositive numéro 13Diapositive numéro 14Diapositive numéro 15Diapositive numéro 16Diapositive numéro 17Diapositive numéro 18Diapositive numéro 19Diapositive numéro 20Diapositive numéro 21Diapositive numéro 22Diapositive numéro 23UFT®�Diapositive numéro 25Diapositive numéro 26Diapositive numéro 27Diapositive numéro 28Diapositive numéro 29Diapositive numéro 30Diapositive numéro 31Diapositive numéro 32Médicaments anticancéreuxDiapositive numéro 34Diapositive numéro 35Classe des thérapies cibleésDiapositive numéro 37Diapositive numéro 38Les petites molécules (~ib)�(administration po) lapatinib�Diapositive numéro 40Diapositive numéro 41Diapositive numéro 42Médicaments anticancéreux et sujet âgéModifications physiologiques liées à l’âgeModifications physiologiques liées à l’âge et la PKDiapositive numéro 46Activité et élimination des principaux agents anticancéreux IActivité et élimination des principaux agents anticancéreux IIPrincipales causes de polychimiothérapie chez le sujet âgéDiapositive numéro 50Principales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux IPrincipales interactions entre médicaments anticancéreux et non anticancéreux IIDiapositive numéro 53Diapositive numéro 54Conséquences de la polymédicationDiapositive numéro 56Diapositive numéro 57Diapositive numéro 58Diapositive numéro 59Diapositive numéro 60Diapositive numéro 61Diapositive numéro 62Diapositive numéro 63Diapositive numéro 64Diapositive numéro 65Diapositive numéro 66Diapositive numéro 67Diapositive numéro 68Diapositive numéro 69Diapositive numéro 70Diapositive numéro 71Diapositive numéro 72Diapositive numéro 73Diapositive numéro 74Diapositive numéro 75Diapositive numéro 76Diapositive numéro 77Diapositive numéro 78Diapositive numéro 79Diapositive numéro 80Diapositive numéro 81Diapositive numéro 82Diapositive numéro 83Diapositive numéro 84ETUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGE�ApportsTaxotère sujets âgésProtocole Lympho-PKDiapositive numéro 88

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